파종성 결핵을 동반한 Good 증후군 1예
A Case of Thymoma with Immunodeficiency (Good’s Syndrome) with Disseminated Tuberculosis
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Abstract
Good 증후군은 흉선종과 면역결핍이 동반되는 드문 질환이다. 체액성 및 세포성 면역결핍이 모두 발생하며 주로 반복적인 부비동염이나 폐렴으로 발현하지만 바이러스나 진균, 결핵에 감염되기도 한다. 의심하지 않으면 진단이 늦어지는 경우가 많고 성인에서 발현하는 다른 일차성 면역 결핍증에 비해 예후가 불량하다. 치료는 면역글로불린을 주기적으로 투여한다. 저자들은 흉선종 절제술 시행 15년 후 반복적인 폐렴과 결핵에 의한 뇌수막염, 폐결핵으로 사망한 Good 증후군 증례를 경험하여 국내외 문헌고찰과 함께 보고 하는 바이다.
Trans Abstract
Good’s syndrome is the rare association of immunodeficiency with thymoma, characterized by hypogammaglobulinemia, depleted B-cells, diminished T-cells and inversion of the CD4/CD8 ratio. Thymectomy does not usually improve hypogammaglobulinemia; thus, the patient remains prone to infections. Infections affect primarily the sinopulmonary and gastrointestinal system. Here we present a case of a 71-year-old woman with common manifestations of Good’s syndrome who succumbed to disseminated tuberculosis. Serum immunoglobulin levels should be measured for patients with thymoma and susceptibility to infection. (Korean J Med 2013;85:329-333)
서 론
1954년 Robert Good은 흉선종과 연관된 저감마글로불린혈증을 처음 보고하였고 이후 흉선종과 면역결핍이 동반되는 질환을 Good 증후군으로 부르게 되었다[1]. 일차성 면역결핍증으로 분류되며 신생물딸림 증후군(paraneoplastic syndrome)의 하나로 매우 드물게 발생한다. Good 증후군에서는 특히 체액성 면역결핍으로 인해 반복적인 부비동염이나 폐렴이 자주 발생하고 세포성 면역결핍도 함께 나타나 바이러스나 진균 등의 기회감염도 증가한다. Good 증후군에 대한 국외 문헌에서 결핵은 다른 기회감염증에 비해 드물게 보고되고 있다[1]. 국내에서 보고된 환자에서도 거대세포 바이러스 감염증을 동반한 결핵이 한 건 보고된 적은 있으나 조절되지 않는 결핵으로 사망한 예는 없어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 71세, 여자 환자
주 소: 이틀 전부터 발생한 의식저하 및 발열
현병력: 내원(2011년 10월 20일) 약 2주 전 침대에서 내려오다 넘어져 한방병원 입원하여 방사선 사진 등 검사를 실시하였고 이상이 없어 대증치료만 하였다. 본원 내원 2일 전부터 의식이 떨어지고 발열이 있어 요양 병원으로 전원하였다가 증상 호전 없어 본원 응급실을 방문하였다.
과거력: 1995년 4월 흉선종으로 수술을 시행받았고 같은 해 9월 중증근무력증 진단을 받았다. 이후 별다른 문제 없이 지내다가 2009년 5월 재발한 흉선종과 관련된 순수 적혈구무형성증으로 스테로이드 치료를 시작하였다. 수술은 위험도가 높아 시행하지 않았다. 2010년 1월 심한 빈혈과 급성호흡곤란증후군으로 S병원 중환자실 치료를 받고 본원으로 전원되었다. 이후 수차례 폐렴이 발생하여 본원에서 입원과 퇴원을 반복하였다.
가족력: 특이사항 없었다.
사회력: 특이사항 없었다.
신체 검사 소견: 응급실 내원 시 활력 징후는 혈압 170/72 mmHg, 맥박 124회/분, 호흡수 24회/분, 체온 36.8℃였으며 의식은 깊은 졸리운(deep drowsy) 상태였다. 양측 동공 반사는 정상이었고 국소적 신경학적 이상도 없었다. 심음은 규칙적으로 정상이었고 양 폐 하부에 수포음이 들렸다. 기타 복부와 피부, 근골격에 특이 소견은 없었다.
방사선 소견: 흉부단순촬영과 단층촬영에서 양 폐에 침윤이 있어 폐렴 소견을 보였다. 뇌자기공명영상에서는 연질뇌척수막이 전반적으로 조영 증강되어 뇌수막염이 의심되었다. 특히 뇌바닥수조(basal cistern)와 경부 척수, 다수의 뇌신경이 침범되어 결핵성 뇌수막염이 의심되었다(Fig. 1).
Contrast-enhanced T1-weighted MR images show diffuse leptomeningeal enhancement, especially in basal cistern, spinal cord (A), and multiple cranial nerves (B).
검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 27,900/mm3(호중구 97.9%, 림프구 0.9%), 혈색소 10.7 g/dL, 혈소판 350,000/mm3, 적혈구 침강속도 20 mm/h, C-반응단백질 5 mg/dL였다. 뇌척수액 검사에서 백혈구 340/mm3 (호중구 70%, 림프구 30%), 단백질 > 300 mg/dL, 혈당 62 mg/dL (혈청 167 mg/dL), adenosine deaminase 9 IU/L이었다. 뇌척수액의 그람 염색은 음성이었고 일반 세균 배양에서 자라는 균은 없었으나 결핵균에 대한 중합효소연쇄반응은 양성이었다. 흡인하여 시행한 가래 검사에서 AFB 2+로 관찰되었고 결핵균에 대한 중합효소연쇄반응이 양성이었다.
치료 및 경과: 신경과로 입원하여 세균성 및 결핵성 뇌수막염으로 항결핵제를 포함한 치료를 시작하였다. 입원 당시와 6병일째 시행한 혈액 및 요배양에서 자라는 균은 없었다. 17병일째 환자 상태가 호전이 없고 간기능 이상이 동반되어 감염내과로 전과되었다. 2010년부터 혈청 총 단백이 4.0-5.5 mg/dL로 떨어져 있었으나 알부민은 3-4 mg/dL으로 유지되고 있었다. 또한 전체 백혈구 중에서 림프구가 1-4%밖에 되지 않았다. 반복적인 폐렴의 병력과 함께 면역결핍증이 의심되어 혈청 면역글로불린 및 림프구분획검사를 실하였다. T 세포수 282/mm3, B 세포수 2/mm3, CD4/CD8 T 세포비율은 1.2 (정상범위 1.5-2), CD4 T 세포는 161/mm3로 모두 저하되어 있었고, 혈청 IgG 525 mg/dL (정상범위 680-1,620 mg/dL), IgA 64 mg/dL (정상범위 84-438 mg/dL), IgM 28 mg/dL (정상범위 57-288 mg/dL)로 감소되어 있었다. 인간면역결핍 바이러스 효소면역법 검사는 음성이었다. 흉선종과 면역결핍, 반복적인 폐렴의 병력으로 Good 증후군으로 진단하고 면역글로불린 정주를 시작하였다. 이후 수일간 의식 등이 호전 추세를 보이다가 다시 나빠져 22병일째 사망하였다. 사망하기 일주일 전 혈액에서 칸디다(Candidia albicans)가 자랐으나 fluconazole 시작 후 두 번의 추적 혈액배양에서는 더 이상 자라지 않았다.
고 찰
Good 증후군은 흉선종과 저감마글로불린혈증 이외에도 T 세포의 기능과 수에도 이상을 보인다. 따라서 체액성 및 세포성 면역 결핍이 동시에 나타나는 특징이 있다. 면역겹핍증의 증상 없이 흉선종으로 먼저 발견되기도 하고, 폐렴 사슬알균이나 인플루엔자 간균과 같은 피막화된 세균에 의한 반복적인 부비동염이나 폐렴이 흔히 발생한다. 그러나 비슷한 임상 양상으로 발현하는 X-연관성 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia)이나 공통 가변 면역결핍증(common variable immunodeficinency)과는 달리 세포성 면역결핍으로 인해 거대세포 바이러스나 헤르페스 바이러스 감염 혹은 칸디다나 폐포자충과 같은 진균에 의한 감염도 많이 보고되고 있다[1,2]. Kelesidis 등[1]의 보고에 의하면 Good 증후군 환자에서 칸디다에 의한 진균 감염은 152명 중 29명에서 발생하였으며 대부분이 구강이나 식도 등의 표재성 감염이었고 본 증례처럼 칸디다혈증이 발생한 경우는 3명이었다. 국내 보고에서 칸디다혈증으로 사망한 증례[9]의 경우 선행된 폐포자충 감염의 치료에 스테로이드를 사용하였다. 본 증례에서도 결핵성 뇌수막염 치료를 위해 스테로이드를 투여하던 중 칸디다혈증이 발생하여 칸디다혈증이 Good 증후군 자체에 의한 것이었는지는 명확하지 않다. 본 증례는 항진균제 투여 후 칸디다혈증은 조절되어 칸디다혈증이 사망에 기여한 정도는 명확히 알 수 없었다. 우리 환자의 경우 B 세포수가 매우 떨어져 있었으나 면역글로불린의 감소가 상대적으로 적었고 T 세포의 전체적인 감소가 두드러졌다. 따라서 면역글로불린의 효용성이 떨어지고 결핵은 중증도가 증가하였고 치료에 잘 반응하지 않았을 가능성이 있다.
Good 증후군은 남녀 사이에 발병 빈도의 차이는 없고 보통 40-70대 사이에 발생하며 아직까지 확립된 진단 기준이나 유전자 검사법은 없다[1,3]. 국내에서는 지금까지 7개의 문헌에서 8명의 환자가 보고되어 있다(Table 1). 대부분 반복적인 부비동염이나 폐렴의 병력이 있었다. 본 증례의 경우에도 중환자실 치료까지 필요했던 경우를 포함한 반복적인 폐렴이 있었다. 구강칸디다증이나 침습성 칸디다혈증, 거대세포 바이러스에 의한 망막염 등도 보고 되었으나 결핵은 한 건만 있었다(Table 1). 현재까지 보고된 152명의 환자를 분석한 외국 문헌에서도 Good 증후군 환자에서 발생한 결핵은 2 건밖에 되지 않았으나[1] 외국과는 다른 우리나라의 결핵 유병률이나 Good 증후군에서 세포성 면역 결핍이 동반된다는 점을 감안한다면 결핵이 발생하는 Good 증후군 환자가 더 발생할 가능성도 있다.
Characteristics of Good’s syndrome (GS) cases reported in Korea
Tarr 등[3]의 보고에 의하면 흉선종 진단 후 저감마글로불린혈증이 진단된 경우가 1/3, 저감마글로불린혈증 진단 후 흉선종이 진단된 경우가 2/3였다. 대부분 진단까지 수년이 걸렸고 2개월 이내 진단되는 경우는 10%에 불과하였다[3]. 초기 증상 발현에서 흉선종 진단까지 평균 6년이 걸린다는 보고도 있고 본 증례를 포함하여 우리나라에서도 초기증상 발현부터 Good 증후군을 인지하여 치료를 시작할 때까지 평균 3년 가까이 걸렸다(Table 1).
Good 증후군에서 면역글로불린이 떨어지는 기전은 확실히 밝혀지지 않았지만 골수 자체의 결함으로 인해 B 세포의 분화와 증식에 문제가 발생하거나 종양과 관련된 인자로 골수에서 이차적으로 문제가 발생한다는 신생물딸림증후군으로 설명하는 견해가 있다. 말초혈액에서는 CD4/CD8 세포비의 역전과 CD4 세포수의 감소가 관찰된다. 후천성면역결핍 증후군과는 달리 CD4 세포수의 감소 정도와 면역 결핍의 정도가 일치하지는 않는 것으로 알려져 있다[4]. Good 증후군은 다발성 근염, 중증 근무력증과 같은 자가 면역 질환과 진성 적혈구 무형성, 재생불량성 빈혈, 악성 빈혈, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈, 무과립구증, 골수 섬유증 등이 동반될 수 있다. 따라서 Good 증후군의 면역결핍 병인에 자가 항체 혹은 세포성 면역에서의 자가 반응이 관련되어 있을 수 있다[5].
일반적으로 흉선종은 종양의 완전한 절제 여부가 예후인자 중에 하나이고 Good 증후군 환자의 80%에서 흉선종 발견 5년 이내에 저감마글로불린혈증이 확인되는 것으로 알려져 있다. 그러나 종양을 완전히 절제해도 정상 면역으로 돌릴 수 없으며 사망에 흉선종 절제술 여부는 관련이 없었다. 따라서 주기적인 면역글로불린의 주사가 필요하며 이는 부비동염과 폐렴의 빈도를 줄여준다[3].
X-연관성 무감마글로불린혈증이나 공통 가변 면역결필증은 면역글로불린 주사를 적절히 할 경우 10년 생존율이 90%가 넘는 것에 비해 Good 증후군은 약 33%로 예후가 불량하다[6]. 이는 Good 증후군에서는 세포성 면역결핍이 동반되고 자가면역 질환, 혈액질환 등이 함께 발생할 수 있어 예후에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
Good 증후군은 흉선종 환자의 3-6%에서만 발생하는 드문 질환이지만 예후가 불량하여 빠른 진단을 위한 관심이 필요하다. 또한 흉선종 절제술 이후에도 발현할 수 있으므로 면밀한 관찰이 필요하다. 조기 진단을 위해 모든 흉성종 환자에서 혈청 면역글로불린 수치를 반드시 측정하고 정상이더라도 2년마다 반복적으로 면역글로불린과 함께 B 세포, T 세포 아형분석도 실시해야 한다는 주장도 있다[3].