Warfarin에 의한 출혈 환자에서 POC장비로 확인된 CYP2C9과 VKORC1 유전자의 변이 조합 1예
A Case of Warfarin-Induced Bleeding in a Patient with CYP2C9 and VKORC1 Gene Polymorphism, Detected by a Point-of-Care Gene Test Device
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Abstract
현재 가장 널리 사용되는 항응고제인 warfarin은 적정 수준 도달에 있어 필요한 요구량이 다양한 외부인자들에 의해 영향을 받게 되는데 그 중 CYP2C9와 VKORC1 유전자의 변이는 과도한 항응고의 위험성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 심방세동 및 류마티스성 판막질환으로 warfarin을 복용중이던 69세 여자 환자가 다발성 타박상과 혈종을 주소로 응급실로 내원하였으며 PT가 106초 이상으로 연장되어 있었던 것 외에 출혈을 유발할만한 다른 검사실 소견의 이상은 없었다. 저자들은 과도한 PT연장의 원인으로 CYP2C9와 VKORC1 유전자 변이의 가능성을 고려하여 검사를 시행하였으며 CYP2C9 *1/*3 이형접합체와 VKORC1 A/A 단일 염기 다형성 양성으로 나타났다. 다발성 타박상과 혈종은 PT 교정 후 호전되었으며 환자는 유전자 검사 결과를 토대로 적절한 용량의 warfarin을 처방받은 후 퇴원할 수 있었다. 저자들은 연구 목적이 아닌 실제 warfarin을 복용하던 중 합병증으로 피부 밑 출혈이 발생한 환자에게서 유전자 검사용 POC device를 이용하여 손쉽게 CYP2C9와 VKORC1 유전자의 출혈성 조합을 확인하였기에 이를 관련 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
A 69-year-old female Korean patient was initially prescribed warfarin for the prevention of systemic thromboembolism due to atrial fibrillation. One month later, multiple bruises and subcutaneous hematomas were evident, and laboratory testing revealed a prolonged prothrombin time (PT) of > 106s. After admission, the PT was corrected via fresh frozen plasma transfusion and intravenous vitamin K infusion. We sought to determine the cause of the PT prolongation, suspecting that genetic cause may have had an effect on the variation in the warfarin dose requirement. A point-of-care gene test device (VerigeneⓇ system; Nanosphere, Northbrook, IL) revealed CYP2C9 *1/*3 heterozygosity and a VKORC1 A/A single nucleotide polymorphism. Although it is well established that CYP2C9 or VKORC1 gene polymorphisms can influence warfarin dose requirements, they can be easily neglected, with detrimental outcomes. Through our experience with CYP2C9 and VKORC1 polymorphism causing bleeding complications during warfarin treatment, we aim to emphasize the importance of pharmacogenetic testing to avoid this potential oversight. (Korean J Med 2013;85:87-91)
서 론
1950년대에 처음 소개된 이후 warfarin은 그 사용량이 지속적으로 증가하여 현재 가장 널리 사용되는 항응고제로, 연간 처방량은 전세계인구의 약 0.5에서 1.5%에 해당한다[1]. Warfarin의 가장 흔한 부작용은 출혈이며 그 위험도는 항응고의 정도와 큰 관련이 있는데, 중요한 문제점은 적절한 항응고 수준에 도달하는 데 필요한 요구량에 있어 개개인 간의 차이가 크다는 점이다. 이에 대한 음식, 연령, 인종 및 다른 약물과의 상호작용 등에 의한 영향은 잘 알려져 있으며 근래에는 CYP2C9 및 VKORC1과 같은 warfarin 대사와 관련된 유전자들이 밝혀져 활발하게 연구되고 있다[2].
저자들은 실제 warfarin 사용 중 합병증으로 출혈이 발생한 환자에게서 최근 소개된 POC (point of care) 장비를 사용하여 CYP2C9, VKORC1 유전자의 출혈성 조합을 간편하게 확인한 증례를 경험하였기에 이를 관련 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 여자, 69세
주 소: 양측 상지 및 엉덩이의 타박상과 혈종
현병력: 환자는 2005년 9월경부터 atrial fibrillation, rheumatic mitral stenosis 및 aortic regurgitation으로 순환기내과 외래에서 digoxin, propafenone을 포함한 약제를 복용하며 동율동 상태로 경과관찰 중이었다. 2012년 2월 16일 외래에서 다시 발생한 심방세동이 확인되어 기존약제 복용을 중단시킨 후 amiodarone과 하루 2 mg의 warfarin을 처방하였으며 2012년 3월 15일 외래방문 시 prothrombin time (PT) 연장소견을 보였으나 무증상이어서 PT재검 의뢰 후 warfarin을 하루 1 mg으로 감량하여 처방하였다. 이틀 후인 2012년 3월 17일, 내원 당일 발생한 상기 주소로 본원 응급센터로 내원하였고 외상흔적은 없었다.
가족력: 특이사항 없었다.
과거력: 우울증으로 타 병원에서 항우울제를 복용 중이었다.
이학적 소견: 내원 당시 활력징후는 혈압 100/60 mmHg, 맥박수 110회/분, 호흡수 20회/분, 체온 37.1℃였다. 신체 검사에서 공막은 정상이었으나 결막은 창백하였으며 흉부청진상 호흡음은 정상이었으나 심박동은 불규칙하였고 제1 심음의 증가와 심첨부에서 II-III도의 이완기성 심잡음이 청취되었다. 복부진찰에서 간 및 비장의 종대는 없었으며 다른 복부종괴도 촉지되지 않았다. 양측 상지 및 엉덩이에 다발성 타박상이 관찰되었으며 경도의 압통을 동반한 혈종이 촉지되었다(Fig. 1).
Multiple bruises and subcutaneous hematomas on the upper arms and buttock at admission.
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 12.7 × 103/μL, 혈색소 6.6 g/dL, 혈소판 168 × 103/μL였다. BUN 55 mg/dL, Cr 2.1 mg/dL, AST 47 IU/L, ALT 22 IU/L, ALP 152 IU/L였으며 총 빌리루빈 0.9 mg/dL, 직접 빌리루빈 0.4 mg/dL, CRP는 0.27 mg/dL였다. CK, CK-MB, LDH, troponin-I는 각각 402 U/L, 10 U/L, 1,018 IU/L, 0.019 ng/dL였다. PT는 측정가능치의 상한 이상(> 120 sec), aPTT (activated partial thromboplastin time)은 79.0초로 연장되어 있었다.
방사선 소견: 흉부 X-선 검사에서 심장비대가 관찰되었으나 폐부종 소견은 없었다.
심전도: 표준 12유도 심전도상 분당 110회의 빠른 심실반응을 보이는 심방세동의 소견을 보였다.
치료 및 경과: 내원 전 마지막으로 시행한 검사상의 혈색소수치가 11.6 g/dL였으나 내원 시 6.6 g/dL까지 감소한 급성 실혈소견을 보여 농축적혈구(packed red blood cell, packed RBC)를 수혈하였으며 상지 원위부의 맥박은 미약하게 촉지되었으나 혈종부위는 압통과 함께 피부긴장도가 증가하여 있어 추가 출혈이 발생할 경우 구획증후군의 발생 가능성이 우려되었다. 구획증후군의 발생을 미연에 방지하는 것이 중요할 것으로 판단되었으며 또한 빈혈에 의한 심한 전신 무력감으로 인한 흡인의 위험이 있어 추가적인 출혈을 방지하기 위해 vitamin K 정맥 내 주입과 신선동결혈장 수혈을 통해 신속히 PT를 교정하였다. 혈변이나 흑색변은 없었으나 위장관출혈에 의한 혈색소수치 감소를 배제하기 위해 위내시경을 시행하였으며 경도의 역류성 식도염 및 위축 위염 외에 활동성 출혈의 증거는 없었고 그 외 출혈의 원인으로 판단되는 임상적 소견은 없었다. 내원 이틀 후 혈색소, PT, aPTT는 각각 10.3 g/dL, 13.4초, 21.5초로 정상화되었다.
PT 연장에 의한 피하출혈 및 그에 따른 빈혈로 판단하고 과도한 PT 연장의 원인에 대한 조사를 시작하였다. Warfarin과 다른 약물 또는 음식과의 상호작용에 중점을 두고 조사를 시행하였으며 그 결과 음식과의 특별한 연관성은 발견되지 않았으나, 환자가 2011년 3월부터 우울증과 말초신경병증으로 타병원에서 몇 가지의 항우울제를 포함한 약제인 flunitrazepam (루나팜Ⓡ) 1 mg, bromazepam (브로마제팜Ⓡ) 3 mg, trazodone hydrochloride (트리티코Ⓡ) 25 mg, pyridoxine(피리독신Ⓡ) 50 mg을 처방받아 복용 중임이 밝혀졌다. 저자들은 약물 간의 상호작용에 의한 PT 연장의 가능성 외에 warfarin 용량 요구량과 관련된 유전자 변이의 가능성을 고려하여 최근 임상에 도입된 POC 장비인 VerigeneⓇ system(Nanosphere, Northbrook, IL)을 이용하여 CYP2C9 유전자와 VKORC1 유전자의 변이에 대한 검사를 시행하였으며 환자의 유전자에서 CYP2C9 *1/*3 이형접합체(heterozygote)와 VKORC1 A/A 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism)이 존재함을 확인하였다.
이후 환자의 양측 상지 및 엉덩이의 타박상과 혈종은 호전되었고 추가적인 출혈 소견도 관찰되지 않아 Warfarin을 하루 0.5 mg으로 감량하여 다시 투여를 시작하였으며 외래에서 경과관찰하며 용량을 조절하기로 하고 퇴원하였다.
고 찰
Warfarin은 비타민 K의 길항제로 심방세동 또는 인공판막을 가진 환자의 전신색전증 예방에 주로 사용되고 있다. 적절한 항응고 수준을 유지하는 데 필요한 warfarin의 요구량은 개개인 간의 차이가 크기 때문에 비타민 K에 의존하는 응고인자와 관련된 PT 측정을 통한 약물농도의 감시가 필요하다.
적절한 PT 범위의 조절에 있어 질적인 차이는 있을 수 있겠지만 한 연구에 따르면 warfarin 치료 중에 발생한 주요 출혈의 발생률은 3.36%였다[3]. 출혈의 위험도는 항응고의 정도와 큰 관련이 있는데 이는 음식, 연령, 신장, 체중, 인종, 흡연 유무 및 복용하는 다른 약물과의 상호작용에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 증례의 경우 amiodarone, benzodiazepine과 trazodone 계열의 약물을 warfarin과 함께 복용 중이었다. 먼저 amiodarone은 warfarin의 대사와 관련된 CYP2C9를 포함하는 몇 가지의 cytochrome P450 대사경로를 억제하는 것으로 알려져 있으며 이로 인해 갑작스럽고 현저한 PT 연장이 나타날 수 있다. 비교적 적은 용량의 warfarin을 사용했음에도 불구하고 PT 연장과 출혈이 있었던 것은 amiodarone과의 약물 상호작용이 일정부분 원인으로 작용했던 것으로 판단된다. 하지만 Kerin 등[4]의 보고에 따르면 amiodarone과 warfarin의 동시 사용에 의한 PT 연장은 평균 44% (22-108%)였으며 본 증례의 경우 단지 amiodarone과의 상호작용만으로 PT가 연장되었다고 보기에는 그 정도가 심한 것으로 판단하였다. Warfarin과 같은 비타민 K 길항제이며 coumarin의 유도체인 acenocoumarol를 사용하는 환자들에게서 발생한 출혈위험도에 조사한 연구에 의하면 유전자 변이가 동반된 환자들이 amiodarone을 복용하는 경우, 유전자 변이만 있거나 유전자 변이 없이 amiodarone만 복용하는 환자군에 비해 출혈위험도가 더 높은 것으로 보고하고 있다. 또한 유전자변이가 있는 군이 유전자 변이 없이 amiodarone만 복용한 군보다 출혈위험도가 더 큰 것으로 나타나 있다. 그 외 환자가 복용하던 약물 중 benzodiazepine은 warfarin과의 약물 상호작용이 드물며 trazodone은 도리어 PT를 단축시키는 것으로 알려져 있다[5].
환자의 입원 시 Cr 수치가 2.1 mg/dL로 중등도의 신기능 부전을 보였으나 이전 검사실 소견에서 정상 Cr 수치를 보였고 입원 시 혈색소 수치가 6.6 g/dL로 낮았다는 점 및 퇴원시 환자의 상태가 호전되며 Cr 수치 역시 1.4 mg/dL로 정상화된 점 등을 고려해 봤을 때 실혈에 따른 혈관 내 용적의 감소 및 그에 따른 급성신부전으로 판단되었다. Warfarin은 간의 cytochrome P450을 통해 대부분 대사되어 신기능의 영향을 크게 받지 않는 것으로 알려져 있으나 중등도 또는 중증의 신부전이 있는 경우 cytochrome P450의 하향조절이 있을 수 있으며 이러한 점이 warfarin 요구량의 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다[6]. 하지만 한 연구에 따르면 warfarin 사용 환자에게서 신기능 저하가 PT 연장의 원인이 될 수 있지만, 유전자 변이가 PT 연장에 미치는 영향이 더 큰 것으로 보고하여 본 증례의 경우에서도 신기능저하만으로 PT가 연장되었을 가능성은 낮은 것으로 판단했다[7].
저자들은 앞서 살펴본 음식, 약물과 신기능 저하만으로는 설명되지 않는 PT 연장에 영향을 끼쳤던 다른 원인이 있을 것으로 판단하였으며 환자에게 유전자 변이가 존재할 가능성을 고려하였다. 1990년대에 유전자 검사를 통해 warfarin의 두 가지 광학이성체중 세 배-다섯 배 강한 역가를 가진(S)-이성체의 대사제거에 관여하는 CYP2C9 유전자의 변이가 warfarin 요구량에 변화를 줄 수 있다는 결과가 보고되었으며 수년 뒤 warfarin의 표적인 vitamin K epoxide reductase와 관련되어 warfarin 요구량에 변화를 줄 수 있는 또 다른 유전자인 VKORC1 유전자 변이에 관한 연구도 발표되었다[2]. 저자들은 환자에게 이 같은 유전자의 변이가 존재할 가능성을 고려하여 검사를 시행하였으며 최근에 국내에 도입된 POC 장비인 VerigeneⓇ system을 이용한 유전자 검사결과 CYP2C9*1/*3 이형접합체와 VKORC1 A/A 단일 염기 다형성 양성으로 나타났다. CYP2C9와 VKORC1 유전자 변이는 과도한 항응고의 위험도와 큰 관련성을 가지고 있으며 본 증례와 같은 VKORC1 A/A 유전자 변이의 경우 아시아인종 중 약 85-89%의 분포율을 가지고 있지만 CYP2C9 *1/*3의 경우 약 8-9%로 낮은 분포율을 보이며 한국인을 대상으로 시행한 한 연구에서 본 증례와 같은 염기 조합의 빈도는 약 13%로 보고하고 있다[8]. 각각의 유전자 변이의 조합에 따라 warfarin 요구량이 다르다는 것은 최근의 활발한 연구에 의해 잘 알려져 있다. FDA (Food and Drug Administration, 미국식품의약국)에서는 2010년 약물 라벨에 유전자 변이의 조합에 따른 warfarin 투여용량을 권고하였으며 어떠한 환자들을 대상으로 이러한 약물 유전학 검사를 시행할 것인가에 대해서는 논란이 많은 상태이나 몇몇의 전문가들은 이전에 warfarin 치료를 시행한 적이 없어 적절한 warfarin 용량이 확립되어있지 않은 환자들, INR 목표가 2-3인 환자들, 출혈의 위험성이 높은 환자들에게 검사를 고려해볼 것을 권유하고 있다[9]. 유전자 정보 없이 warfarin 용량을 조절할 시 평균초기 용량은 대개 3-4 mg이지만 이 환자의 경우 FDA 권고 warfarin 용량은 0.5-2 mg이었고 실제로 이의 최대 용량인 2 mg을 3주간 사용하였고 여기에 amiodarone의 약물 상호작용에 의해 출혈이 발생하였다. 저자들은 권유 용량, 환자의 나이 및 amiodarone을 동시 복용하는 점을 고려해 입원 후 유전자 정보를 종합해 0.5 mg 정도를 적절한 용량으로 추정해 환자의 warfarin 용량을 조절한 후 퇴원시킬 수 있었다.
심방세동의 치료에 있어 amiodarone과 warfarin은 동시 사용되는 경우가 많으며 약물 간 상호작용에 의해 본 증례와 같은 PT 연장 및 그에 따른 합병증의 발생이 문제가 되고 있다. 이런 측면에서 봤을 때 warfarin과의 약물 상호작용이 비교적 적은 것으로 알려져 있는 새로운 부정맥치료 약제인 dronedarone의 투여를 고려해 볼 수 있다. 하지만 dronedarone은 동율동 유지의 효능 면에서 의문점이 있으며 안정적인 warfarin 용량을 유지하던 환자에서 dronedarone 사용 후 현저한 PT 연장이나 출혈 합병증이 발생한 보고가 있다[10]. PT 연장 및 출혈 합병증의 발생은 dronedarone이 warfarin의 주요 대사 경로인 CYP2C9를 억제하지는 않지만 다른 경로인 CYP3A를 억제함으로 인해 발생했을 가능성이 높은 것으로 추측되며 아직은 amiodarone과 비교하여 임상에서의 경험이 부족하며 향후 추가적인 임상 보고가 필요할 것으로 판단된다.
최근 새로운 항응고제들의 출현으로 warfarin이 향후 색전 증이나 뇌졸중의 예방과 치료에 있어 그 입지가 어떻게 바뀔지는 알 수 없으나 현재까지 가장 많이 사용되고 많은 임상경험이 축적된 약물임은 의심할 바 없다. 비록 비용대비 효과와 실제 임상결과의 호전이 증명되지 않아 가이드라인에서 권고되지는 않고 있지만 POC 장비의 등장과 같은 검사방법의 발전을 통해 과거와 비교하여 간편하고 적은 비용이 들며 빠른 결과를 얻을 수 있게 되었다. 현재 warfarin의 약물유전학검사의 유용성에 대해서는 아직 결론내리기 힘들지만 만성적으로 잘 조절되는 환자에서는 도움이 되지 않으나 새로이 항응고제 사용이 필요한 경우에 가장 도움이 되는 것으로 간주되고 있다[1]. 근래 유전자 검사법이 간편하고 빠른 결과를 얻게 됨과 동시에 여러 임상연구가 진행 또는 발표를 앞두고 있는 상황이며 이후 지속적으로 유전자 검사를 시행할 것인가에 대해서는 이러한 연구들의 결과를 지켜볼 필요가 있다고 생각한다[7].
저자들은 warfarin을 복용하던 중 과도한 PT 연장으로 피부 밑 출혈이 발생한 환자에게서 CYP2C9와 VKORC1 유전자의 동시변이를 POC 장비를 통해 간편하고 빠르게 진단 후 그 결과를 바탕으로 유전자형에 따른 권고용량에 따라 적정량의 warfarin을 처방하였다. 이와 같은 유전자의 변이가 warfarin 요구량에 영향을 줄 수 있다는 사실은 잘 알려져 있으나 실제 임상에서 이런 점을 간과하는 경우가 많으며 이는 과항응고와 출혈 합병증의 원인이 될 수 있다. 이러한 증례가 국내에 보고된 바 없기에 관련 문헌고찰과 함께 보고하며 과도한 항응고를 예방하기 위한 약리유전학적 검사의 중요성을 강조하는 바이다.