서 론
췌장암은 서구에서 4번째로 가장 흔한 암이며[1], 우리나라에서 5번째 암 사망 원인이다[2]. 지난 15년 동안 췌장암의 빈도는 증가하여 해마다 3,000예에 이른다[3]. 췌장암은 인체 암 중에서 가장 예후가 불량한 암의 하나로, 대략 75%의 환자가 진단 1년 내 사망하며 5년 생존율이 4% 내외에 불과하고[4], 병원 방문 당시에 이미 병이 진행되어 수술을 시행할 수 없는 경우가 78-90%에 달한다[5]. 수술이 유일한 근치적인 치료법이며 조기 발견이 이루어진다면 생존율을 향상시킬 수 있을 것이다.
췌장암의 병인이 완전히 밝혀진 것은 아니지만 나이와 흡연이 강력한 위험인자라고 알려져 있으며 그 밖에 고열량, 콜레스테롤과 육류의 섭취도 위험인자로 알려져 있다[6]. 또한 여러 환자-대조군 연구를 통해 만성 췌장염이 췌장암의 위험인자라는 것이 알려졌고[7,8] 정상인보다 췌장암의 발생률이 16배나 높다고 보고한 연구도 있다[6]. 만성 췌장염 환자에서 췌장암이 발생할 가능성은 약 3% 내외로 알려져 있는데, 1960년부터 1989년까지 16개의 연구 결과를 취합한 연구에서 총 2,429명의 만성 췌장염 환자 중 86명(3.5%)에서 췌장암이 발생하였다[9]. 우리나라에서는 아직까지 만성 췌장염 환자에서 발생한 췌장암의 특징에 대한 연구는 없는 실정이다.
본 연구에서는 만성 췌장염 없이 발생한 췌장암과 비교하여 만성 췌장염에서 발생한 췌장암의 특징을 파악하여 만성 췌장염 환자를 추적관찰 하는 동안 췌장암의 조기 발견이 가능한지 검토하고 만성 췌장염의 추적관찰의 중요성을 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
연구대상 및 방법
1989년 1월 1일부터 2009년 4월 30일까지 서울아산병원에 췌장암으로 입원한 만 20세 이상의 성인 환자를 대상으로 하였다. 본 연구는 본원의 임상연구 심의 위원회의 심의를 통과하였으며 후향적으로 의무기록을 조사하였다.
만성 췌장염과 췌장암 진단명이 같이 있는 359명 중 다음의 두 가지 중 한 가지를 만족하는 38명을 환자군으로 포함하였다. 1) 췌장암 진단받기 최소 6개월 전에 복통이 있으면서 전산화 단층 촬영 이미지상 췌관의 확장과 함께 췌장 실질의 위축이 존재하거나 석회화가 있어 만성 췌장염으로 진단받은 과거력이 있는 경우(n = 28) 2) 이전에 만성 췌장염으로 진단받은 적은 없으나 췌장암 진단 당시에 전산화 단층 촬영 이미지상 췌장의 석회화 또는 췌석(pancreaticolith)이 있는 경우(n = 10). 대조군으로는 만성 췌장염 없이 췌장암 진단만 있는 환자 4,487명 중 무작위 추출을 통하여 50명을 선정하였다. 환자군과 대조군 모두에서 췌장암은 조직 검사에서 췌장선암(ductal adenocarcinoma)으로 진단되었거나 조직검사를 시행하지 못한 경우는 전산화 단층 촬영을 포함한 자기공명영상(magnetic resonance image, MRI), 양전자 단층 촬영술(positron emission tomography, PET) 등의 영상학적 검사에서 췌장선암을 시사하는 경우로 제한하였다.
환자군 38명에 대해 만성 췌장염의 원인, 유전자 검사 유무에 대해 조사하였으며 이전에 만성 췌장염의 과거력이 있는 28명을 대상으로 성별, 만성 췌장염 진단 당시 나이, 만성 췌장염 진단에서 췌장암 진단까지의 기간, 만성 췌장염 진단 후 본원 추적관찰 유무, 추적관찰했다면 추적관찰 간격에 대해 조사하였다. 각 군에서 생긴 췌장암의 특징을 비교, 분석하기 위하여 다음의 항목에 대해 조사하였다. 성별, 흡연 유무, 음주 유무, 당뇨병 유무, 췌장암 진단 당시의 나이, 췌장암 발생 위치, 진단 당시의 CA 19-9 값, 전산화 단층 촬영영상 소견(췌관확장을 동반한 종괴 소견, 췌관확장을 동반하지 않은 종괴 소견, 종괴 없이 췌관확장만 존재), 진단방법(수술, 영상진단, 전이병소의 조직 검사, 원발부위의 조직 검사), 발견 당시 수술 가능 여부 및 병기(절제 가능형, 국소 진행형, 전이형), 최종 치료 방법(수술, 항암화학요법, 보존적 치료, 고식적 방사선 치료), 진단 당시의 임상양상(황달, 식욕부진, 복통, 체중 감소, 혈당 조절 장애, 속쓰림, 오심/구토, 소화 불량, 배변 습관 변화).
결 과
만성 췌장염 환자 분석
만성 췌장염으로 이전에 진단받았던 군(n = 28)에서 만성 췌장염 진단 당시 나이는 51.7 ± 13.0세였으며 이들은 모두 반복적인 복통이 있어 병원 방문 후 전산화 단층 촬영 후 췌장의 석회화나 췌관확장을 동반한 췌장 실질의 위축 소견으로 진단되었다(Fig. 1). 만성 췌장염 진단 시기부터 췌장암 발생까지의 기간은 1년에서 5년이 12명(42.9%)으로 제일 많았으며 6개월에서 1년 6명(21.4%), 10년 이상 6명, 5년에서 10년 4명(14.3%) 순이었다. 만성 췌장염으로부터 췌장암 진단까지의 기간은 6개월에서 28년으로 다양하였으며 만성 췌장염 진단 이후 본원 추적관찰 한 경우는 9명이었으나 일정한 간격을 두고 정기적으로 추적관찰 하지는 않았다. 대부분의 경우 외래 추적관찰을 권유받았으나 특별한 증상 없어, 만성 췌장염 진단 이후 1-2번 외래방문 후 추적관찰되지 않았으며, 다시 증상 발생하여 병원 방문 후 1-4개월 간격으로 추적관찰 한 것은 췌장암 진단 1년 내외였다. 만성 췌장염군(n = 38)에서 췌장염의 원인은 특발성(idiopathic)이 21명(55.3%), 알코올 13명(34.2%), 폐쇄성(obstructive [10] 분할 췌장 포함), 유전성 각 2명(5.3%) 순이었다. 38명의 환자 중 5명에서 유전자 검사를 시행했으며(SPINK 1 [Serin protease inhibitor, Kazal type 1], PRSS1 [cationic trypsinogen, protease, serine1] 유전자), 이 중 3명은 정상이었고 2명에서 SPINK1 gene 양성 소견을 보여 유전성 췌장염으로 최종 진단되었다(Table 1).
만성 췌장염 유무에 따른 췌장암의 특징
일반적인 환자 특성
만성 췌장염에서 발생한 췌장암군(n = 38)과 만성 췌장염 없이 발생한 췌장암군(n = 50) 모두 남성이 70% 이상으로 많았으며 췌장암 진단 당시 나이는 만성 췌장염군이 57.42 ± 11.55세, 췌장염 없는 군이 63.94 ± 11.42세였다(p= 0.01). 흡연자는 췌장염군이 27명(71.1%), 췌장염 없는 군이 25명(50.0%)로, 만성 췌장염군에서 유의하게 높았다(p= 0.047). 음주 여부는 두 군에서 차이가 없었으며 당뇨병은 췌장염군 20명(52.6%), 췌장염 없는 군 16명(32.0%)로 두 군 간 차이가 없었다(Table 2).
췌장암의 특징
췌장암의 위치는 평가가 가능하였던 환자에서 두 군 모두 췌장 두부(head)에서 가장 호발하였으며 이후 체부(body), 미부(tail) 순이었고, 1명은 두부부터 미부까지 전체 췌장을 침범한 미만형(diffuse type)이었다.
췌장암 진단 당시 종양 표지자인 CA 19-9의 상승은 췌장염군 29명(76.3%), 췌장염 없는 군 30명(60.0%)에서 관찰되었으며, 두 군 간에 차이는 없었다. 황달이 있는 경우 CA 19-9 수치가 상승할 수 있기 때문에 황달 없이 종양 표지자만 상승된 경우도 따로 조사하였다(44.7% vs. 50.0%). 진단 당시 전산화 단층 촬영 결과는 두 군 간 차이가 있었는데(p= 0.027), 췌관확장을 동반한 종괴 소견이 만성 췌장염군 21명(55.3%), 췌장염 없는 군 35명(70.0%)으로 가장 흔한 영상 소견이었으며 췌관확장을 동반하지 않은 종괴 소견의 경우 7명(18.4%), 13명(26.0%)이었다. 뚜렷한 종괴 없이 췌관만 확장되어 있는 경우는 췌장염군이 6명(15.8%), 췌장염 없는 군이 1명(2.0%)으로 두 군 간 유의하게 차이가 있었다(p= 0.018). 기타에는 자료를 구할 수 없거나 낭성 병변이었으나 조직 검사에서 췌장선암으로 최종 진단된 경우를 포함하였다.
췌장암의 진단 방법으로 췌장염군에서는 수술을 통한 병리결과를 얻은 경우가 14명(36.8%)로 가장 많았으나, 췌장염 없는 군에서는 8명(16.0%)으로 다른 진단방법에 비해 빈도가 가장 낮았다(p= 0.025). 췌장염군 중 1예는 전이 소견이 있었으나 고식적 수술 시행하여 수술적으로 진단한 경우였다. 조직학적 확진 없이 전산화 단층 촬영(Fig. 1), 자기공명 영상, 양전자 단층 촬영술 등의 영상 소견만으로 진단한 경우는 두 군에서 각 20% 내외로 차이가 없었다. 이미지로 진단한 21명 중 12명이 암 진단 후 추적관찰하였으며 모두 암진행 소견을 보였다. 원격 전이 부위에서 조직 검사를 통하여 조직학적 진단을 한 경우는 각 5명(13.2%), 10명(20.0%)이었다. 이 15명 중에서 간 조직 검사를 통해 진단한 경우가 10명으로 가장 많았으며 그 밖에 복수나 담즙 세포 검사에서 악성 세포가 나와 진단된 경우가 있었으며 커진 림프절에서 조직 검사 시행하여 진단한 경우도 있었다. 수술을 하지 못하는 경우 원발부위에서 내시경 초음파 유도하 조직 검사(endoscopic ultrasound: EUS guided sampling) 시행하거나 경피적 세침흡인술(percutaneous needle aspiration)을 통해 조직학적 확진한 경우는 각 9명(23.7%), 21명(42.0%)로 유의한 차이가 없었다.
췌장암 진단 당시 수술 가능한 경우는 췌장염군이 15명(39.5%), 췌장염 없는 군이 13명(26.0%)로 췌장염군이 많아 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p= 0.179). 진단 당시의 병기는 American Joint Committee on Cancer (AJCC), 6판[11]에 따라 TNM staging을 근거로 절제 가능형(resectable), 국소 진행형(locally advanced), 전이형(metastatic pancreatic cancer)으로 나누었으며 발견 당시의 병기는 두 군 간 유의한 차이가 없었다. 최종 치료방법은 수술이 만성 췌장염군에서 13명(34.2%)으로 췌장염 없는 군 8명(16.0%)보다 수술하는 경우가 많았다(p= 0.025). 이는 진단 당시 연령 차이로 인한 결과로 보인다. 그러나 근치적 수술이 가능했던 경우는 췌장염군 10명(26.3%), 췌장염 없는 군 7명(14.0%)으로 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p= 0.147). 수술 불가능하여 고식적 항암화학요법을 시행한 경우는 만성 췌장염군 8명(21.1%), 췌장염 없는 군 22명(44.0%)으로 유의하게 췌장염 없는 군에서 항암 치료하는 빈도가 더 높았다(p= 0.024). 보존적 치료 또는 고식적 방사선 치료하는 빈도는 두 군 간 차이가 없었다(Table 3).
췌장암 진단 당시의 임상양상
췌장암 진단 당시의 임상양상은 복수 응답이 가능하였으며 두 군 모두에서 복통이 70% 이상으로 가장 많았다. 그 다음이 체중 감소로 각 19명(50.0%), 25명(50.0%)이었다. 황달은 췌장염군 15명(39.5%), 췌장염 없는 군 12명(24.0%), 식욕부진은 각 13명(34.2%), 15명(30.0%), 소화불량은 각 11명(28.9%), 11명(22.0%)이었다. 그 밖의 다른 증상으로는 속쓰림(heart burn), 오심/구토, 배변 습관 변화 등이 있었다. 두 군간 임상양상의 차이는 없었다. 무증상으로 건강 검진상 우연히 발견된 췌장 종괴를 주소로 이에 대한 평가 위해 내원한 경우는 췌장염군에서 1명, 췌장염 없는 군에서 3명으로 총 4명이었다. 호흡곤란을 주소로 내원하여 폐혈전색전증으로 진단되어 원인을 찾는 과정에서 췌장암이 발견된 경우가 1예 있었고, 총 88명 중 심부정맥혈전증을 동반한 경우가 1예 있었다(Table 4).
고 찰
본 연구 결과 만성 췌장염이 있는 군에서 췌장암 발견 당시 나이가 유의하게 어렸으며 흡연 빈도는 더 높았다. 또한 전산화 단층 촬영 이미지에서 종괴 없이 췌관확장만 있는 경우가 더 많았고, 두 군 간 유의한 병기 차이는 없었으나 만성 췌장염군에서 치료법으로 수술을 선택한 빈도가 더 높았으며(34.2% vs. 16.0%, p= 0.047), 고식적 항암화학요법은 만성 췌장염 없는 군에서 더 높았다(21.1% vs. 44.0%, p= 0.024). 본 연구에서 만성 췌장염군의 환자 연령이 더 어리기 때문에 병기에 유의한 차이가 없었으나 좀 더 적극적인 치료를 하는 경우가 많았다.
다양한 연구에서 만성 췌장염과 췌장암의 상관관계가 제시되었고[6,12-14], 만성 췌장염에서 췌장암 발생률은 2.3%에서 18.5%로 다양하게 보고된다[13]. Iordache 등[15]은 만성 췌장염의 중증도가 심할수록 췌장암이 더 많이 발생한다고 보고하였고 또한 이 그룹에서 췌장염의 합병증도 많음을 보고하였다. 다른 연구에서는 만성 췌장염에서 췌장암의 발생은 성별, 인종, 원인과는 무관하다고 하였다[8]. 만성 췌장염의 원인 중 하나인 유전성 췌장염은 상염색체 우성으로 유전되며 60%의 증례에서 PRSS1 변이에 의한다[8,16]. 본 연구에서는 뚜렷하게 만성 췌장염을 유발할 만한 원인이 없으면서 비교적 젊은 나이에 췌장암이 발생한 5명의 환자를 대상으로 SPINK1, PRSS1 mutation 여부를 알아보는 유전자 검사를 시행하였고 이 중 2명에서 SPINK1 gene mutation 이 발견되어 유전성 췌장염으로 진단하였다.
췌장암은 나이에 따라 발생 빈도가 증가하기 때문에 만약 환자가 고령이고 고위험군에 있다면 췌장암에 대한 선별 검사가 필요하며, Talamini 등[12]은 비전형적인 상황, 즉 50세 이상의 여성이고 음주력과 흡연력이 없으며, 당뇨 환자에서 처음으로 만성 췌장염이 진단된 경우에는 췌장암을 강력히 의심해 봐야 한다고 하였다. 상대적으로 적은 췌장암 발생을 고려하면 전 인구를 대상으로 선별 검사를 시행하는 것은 비용-효과 면에서 효율적이지 못하다[17]. 따라서 위에서 언급한 고위험군을 대상으로 적극적으로 선별 검사하는 것에 대한 노력이 필요하다.
췌장암을 조기 진단하여 생존율을 향상시키기 위한 조기 증상과 징후를 알아보는 많은 연구들이 시행되었다. Holly 등[4]은 120명의 췌장암 환자와 180명의 대조군을 비교, 분석한 결과 대부분의 췌장암 환자에서 진단 전 3년 내에 식욕부진, 복통, 황달, 체중 감소, 변비, 설사, 피곤, 수면장애, 속쓰림 등의 증상이 발생함을 발표하였다. De Icaza 등[18]은 췌장암의 독립적인 예측인자로서 흡연력, 황달, 혈당 조절 장애, CA 19-9 값을 제시하였고 wang 등[19]은 최근에 발생한 당뇨병(recent-onset diabetes)이 췌장암의 조기 표지자(early marker)라고 보고하였다. 그러나 본 연구는 단면연구로 췌장암 진단 시점의 당뇨 발현 여부를 확인하였기 때문에 이를 통한 조기 진단 가능성을 확인하지 못했다. 대부분의 연구에서 복통과 황달은 췌장암의 가장 흔한 임상증상이다. Gullo 등[20]은 이런 전형적인 증상 이외의 선행증상을 연구하였으며, 약 반수의 환자에서 식욕부진, 조기팽만감(early satiety), 무기력, 커피, 담배, 와인에 대한 메스꺼움 등이 췌장암 초기에 발생한다고 보고하였다. 본 연구에서 췌장암 진단 당시의 임상양상은 만성 췌장염 유무에 따라 차이가 없었으나 다른 연구와 마찬가지로 두 군 모두에서 복통, 체중 감소, 황달, 식욕 부진 등의 발현 빈도가 높았다. 따라서 만성 췌장염 환자를 추적관찰 하는 동안 상기 증상이 나타난다면 췌장암 가능성을 고려하여야 하겠다.
CEA와 CA 19-9는 췌장암 진단과 추적에 제한적이다[21]. 만성 췌장염에서 발생한 종양의 악성과 양성 감별에 있어 CA 19-9 값은 경계값(cut-off value)을 37 U/mL로 설정했을 때 악성과 양성 간에 통계적으로 유의한 차이(p< 0.01)가 있었으며, 300 U/mL를 경계값으로 설정 시 만성 췌장염의 악성 종양 소견을 시사했다[22]. 본 연구에서도 37 U/mL를 기준으로 하여 각 군당 29명(76.3%), 30명(60.0%)에서 상승 소견을 보였으며 값은 각 환자 간 변이가 매우 컸으나 두 군 간 평균값에 유의한 차이는 없었다. 폐쇄성 황달이 있으면 악성 여부에 관계없이 CA 19-9 값이 상승할 수 있기 때문에[23], 본 연구에서는 악성 감별에 더 의미가 있는 황달 없이 CA 19-9만 상승한 경우를 따로 조사하였고 약 반수 정도가 이에 해당되었다[24].
본 연구의 췌장암 영상 진단 분석에서 췌장암은 두부에 가장 호발하였으며, 두 군 모두 주췌관의 확장을 동반한 종괴 소견이 가장 많았으나 종괴 없이 주췌관만 확장된 경우는 췌장염군에서 15.8%, 췌장염 없는 군 2.0%로 유의하게 차이가 있었다(p= 0.018). 종괴 없이 주췌관만 확장된 만성 췌장염군에서 췌장암의 최종 진단은 주로 수술(66.7%)을 통해 이루어졌다. 그 밖에 영상검사(16.7%), 전이부위의 조직 검사(16.7%) 등을 통하여 췌장암으로 진단하였다. 따라서 만성 췌장염에서 뚜렷한 종괴 없이 췌관의 확장만 있어도 다른 임상 증상 등을 고려하여 췌장암이 의심된다면 수술 등의 적극적인 치료법을 고려해 봐야 한다.
몇몇의 연구에서 췌장암을 진단하는 데 있어 영상학적 검사와 CA 19-9 값을 함께 사용하는 것이 진단율을 높일 수 있는 방법으로 이용된다[25]. 그 외 만성 췌장염에서의 췌장암 발생을 좀 더 정확히 진단하기 위하여 linear 3D-EUS, color Doppler, contrast-enhanced EUS 등이 최근 개발되어 상용되고 있다[15]. 또한 EUS-FNA cytology와 함께 k-ras, p16과 DPC4 mutation 등과 같은 분자적 표지자를 함께 사용하는 것도 췌장암 선별에 있어 매우 민감한 방법으로 제시되고 있다[26].
본 연구의 제한점으로 첫째, 20년 동안의 환자를 대상으로 했음에도 불구하고 단일기관만 대상으로 하여 비교적 증례 수가 적다는 점이다. 둘째, 만성 췌장염 환자를 추적하는 과정에서 발생한 췌장암이 췌장염 없이 발생한 췌장암보다 조기 발견이 가능했는지 보고자 했으나 대부분의 만성 췌장염 환자가 제대로 추적관찰을 하지 않아 차이를 볼 수 없었다. 셋째, 대조군을 정하는 과정에서 무작위 추출을 하기는 했으나 4,487명 중 너무 적은 수인 50명만을 추출해 선택 편견(selection bias)의 개입 가능성이 있다. 넷째, 후향적 의무기록을 토대로 하여 오래된 증례의 경우 자세한 자료 수집에 한계가 있었다. 다섯째, 만성 췌장염은 초음파나 전산화 단층 촬영 등의 영상 소견을 토대로 정상에서 중증까지 다양한 단계로 나누는데[10], 본 연구에 포함된 만성 췌장염 환자는 영상진단에서 비교적 심한 변화를 보인 중등도 이상의 췌장염군으로 볼 수 있다. 또한 췌장암 군에도 기저 질환으로 영상진단에서 변화가 별로 없는 경미한 만성 췌장염이 있을 수 있다.
만성 췌장염이 있는 군은 췌장염이 없는 군과 비교하여 영상 검사에서 비전형적으로 뚜렷한 종괴 없이 췌관확장만 있는 경우가 있으므로 임상적으로 췌장암이 의심된다면 수술이나 내시경 초음파 유도하 조직 검사 등을 통하여 적극적인 진단을 하여야 한다. 진행된 병기의 췌장암도 적극적인 치료를 할 경우 생존기간을 연장시킬 수 있으므로 만성 췌장염 환자에서 추적관찰을 적극적으로 한다면 좀 더 조기에 발견하여 치료율을 높일 수 있을 것이다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
