서 론
헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)는 위십이지장 질환 외에도 다양한 질병과 연관이 되어있다고 알려졌다. 혈액학적 이상과 관련하여서는 원인 미상의 철 결핍성 빈혈과 특발성 혈소판감소증과 연관이 되어 있다. 2009년에 발표된 국내 헬리코박터 파이로리 감염의 진단 및 치료 진료지침에서도 이 두 가지 질환에 대해 헬리코박터 파이로리 제균을 추천하고 있으며[1] 유럽(2012), 미국(2007), 일본(2009) 아시아태평양(2009) 등 해외 진료지침에서도 특발성 혈소판감소증 혹은 원인 미상의 철 결핍성 빈혈 또는 두 가지 질환 모두에서 헬리코박터 파이로리 제균을 추천하고 있다[2-5]. 본 글에서는 헬리코박터 파이로리와 이들 혈액학적 질환과의 연관성 및 이들 질환에서의 헬리코박터 파이로리 제균 효과에 대해서 알아본다.
본 론
특발성 혈소판감소증
특발성 혈소판감소증은 자가 항체 혹은 면역복합체에 의한 혈소판의 파괴로 인하여 혈소판의 수치가 정상(150,000/uL)보다 낮아지는 면역기전에 의하여 발생하는 질환이다. 뚜렷한 원인을 알지 못하는 경우를 특발성이라고 하고, 약물투여 혹은 전신질환이나 감염 등에 의하여 면역복합체나 자가항체가 생성된 경우를 이차성이라고 한다. 예전에는 특발성 혈소판감소성 자반증이라고도 하였으나 최근에는 특발성과 이차성을 모두 포함하여 면역 혈소판감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura, ITP)이라는 명칭으로 불리운다[6,7].
1998년에 Gasbarrini 등[8]이 헬리코박터 파이로리를 제균한 11명의 autoimmune thrombocytopenia 환자 중의 8명에서 혈소판 수의 호전을 보였고, 호전된 8명 중에 6명에서 혈소판 자가항체가 소실됨을 보고함으로써 특발성 혈소판감소증와 헬리코박터 파이로리와의 관계 가능성을 처음으로 제시하였다. 이후 25명의 면역 혈소판감소성 자반증 환자 중 17명(68%)에서 정상화되거나 부분반응을 보인 국내 연구를 포함하여 여러 연구에서 헬리코박터 파이로리 제균 후 혈소판 수치의 상승을 보임으로써 특발성 혈소판감소증과 헬리코박터 파이로리 감염 간의 인과관계가 제시되었다[9].
헬리코박터 파이로리는 위의 흔한 감염균이고 면역 혈소판감소성 자반증 특성상 자연 호전을 보이는 경우가 드물지 않으므로, 헬리코박터 파이로리 제균 후 혈소판 수치의 상승을 보이는 것만으로 면역 혈소판감소성 자반증과 헬리코박터 파이로리 감염 간의 인과관계가 결정하기는 어렵다. 헬리코박터 파이로리 제균에 사용되는 clarithromycin을 포함한 macrolide 계열 항생제는 면역 조절 효과가 있어 proinflammatory cytokine의 생성을 억제함으로써 면역 혈소판감소성 자반증에서의 혈소판 자가 활성화(autoactivity)를 호전시킬 수 있다[10]. 혹은 혈소판 자가항체를 유발하는 체내의 다른 박테리아가 헬리코박터 파이로리 제균에 사용되는 항생제 투여로 제거됨으로 인한 효과일 수도 있다. 면역 혈소판감소성 자반증 환자에서의 헬리코박터 감염률이 일반인의 헬리코박터 감염률과 차이가 없다는 보고도 있다[11].
하지만 헬리코박터 파이로리에 감염된 면역 혈소판감소성 자반증 환자뿐만 아니라 감염되지 않은 면역 혈소판감소성 자반증 환자까지도 헬리코박터를 제균 시도한 연구들만을 모아 시행한 systemic review에서 헬리코박터 음성 면역 혈소판감소성 자반증 환자들에 비해 유의하게 헬리코박터 양성 면역 혈소판감소성 자반증 환자들에게서 혈소판 수치의 상승을 보였다[12]. 즉 헬리코박터 음성 면역 혈소판감소성 자반증 환자들의 혈소판 수의 상승을 보인 경우가 8.8%에 불과했던 것에 비해 헬리코박터 양성 면역 혈소판감소성 자반증 환자들의 경우 51.2%로서 교차비(odds ratio)가 14.5(95% 신뢰도 4.2-83.2)이었다[12]. 또 전향적 연구만을 모은 다른 메타 분석에서도 헬리코박터가 제균된 집단에서 제균 실패된 집단 혹은 제균을 시도하지 않은 집단보다 혈소판수의 증가를 보였다[13]. 즉 혈소판 수치의 weighted mean difference (WMD)가 제균 실패된 집단과 비교하여 52.2 (95% 신뢰도 34.3-70.1, p< 0.0001), 제균을 시도하지 않은 집단과 비교하여 40.8 (95% 신뢰도 20.9-60.3, p< 0.0001)의 유의한 결과를 보였다. 이에 따라 국내 및 국외의 여러 진료지침에서 높은 근거로서 헬리코박터 파이로리에 감염된 면역 혈소판감소성 자반증 환자에게서 헬리코박터 파이로리 제균을 추천하고 있다[1-4].
면역성 혈소판 감소성 자반증와 헬리코박터 파이로리 감염 간의 인과관계를 설명하기 위한 기전으로서 헬리코박터에 대한 항체 특히 CagA 단백에 대한 항체가 혈소판 항원과 교차반응을 일으킬 것이라는 가설이 있다. CagA와 교차반응을 보이는 항체가 발견되고 완전관해를 보인 환자에서 이 항체들이 감소하였다는 보고가 있으며, 제균 치료에 반응이 있었던 집단에서 CagA 항체를 가진 환자가 많았다는(83% vs. 12.5%, p= 0.026) 보고가 근거이다[14,15]. 헬리코박터 파이로리 제균에 의한 혈소판 수 호전의 양상이 지역별 보고에 따라 차이가 있는데 CagA 양성 비율이 높은 일본에서 시행된 연구에서 서구에 비해 헬리코박터 파이로리 제균의 효과가 높은 현상을 설명할 수 있다[16].
원인미상의 철결핍성 빈혈
철분 결핍은 빈혈의 가장 흔한 원인으로 철분 결핍을 일으키는 기전으로는 철분 섭취 불량, 흡수 장애, 만성 혈액 소실, 용혈 등이 있을 수 있다. 철결핍성 빈혈의 원인을 찾기 위한 내시경 검사를 포함한 여러 검사에서 이상 소견이 없고 철분 투여에도 반응이 없다가 헬리코박터 파이로리 제균 후에 빈혈이 호전되는 양상을 보이는 환자들이 관찰됨에 따라 헬리코박터 관련 철결핍성 빈혈에 대한 연구가 진행되었다.
첫 보고는 1991년에 위장 증상은 없는 15세 여자 철결핍성 빈혈 환자로 내시경 소견에서 출혈성 위염 및 헬리코박터 파이로리 양성 소견을 보여 철분 보충 없이 헬리코박터제균만으로 빈혈은 정상화되었다[17]. 이후 출혈성 위염조차 없고 위장의 헬리코박터 감염 외에 모든 검사에서 정상이며 헬리코박터 제균만으로 철결핍성 빈혈의 정상화되는 소아 혹은 성인들이 다수 보고되었다[18,19].
인구기반연구에서도 덴마크(n = 2,794) 및 독일의 성인(n = 1,806)에서 헬리코박터 파이로리 감염자가 비감염 대조군에 비해 혈청 페리틴(ferritin) 값이 유의하게 낮았으며 국내의 소아를 대상으로 한 연구(n = 375)에서도 철결핍성빈혈이 있는 경우 헬리코박터 파이로리 감염율이 더 높았다(31.3% vs. 15.5%) [20-22]. 여러 보고들을 모아 분석한 메타분석들 역시 헬리코박터 파이로리 감염자는 비감염자에 비해 철겹핍성 빈혈의 교차비는 2.2 (95% 신뢰도 1.5-3.2) 혹은 2.8 (95% 신뢰도 1.9-4.2)으로 유의하게 높았다[23,24].
전향적 무작위 연구만을 메타분석하여 헬리코박터 파이로리 제균 후의 혈색소 수치의 증가를 본 연구에서도 혈색소, 혈청 철분, 혈청 페리틴 등이 철분만을 투여한 집단보다 제균을 같이 시행한 집단에서 더 높음을 보였다[25]. 즉 헤모글로빈(95% 신뢰도) 상승은 1.48 (0.96-2.00; p< 0.00001), 혈청 철분 상승은 1.15 (0.87-1.43; p< 0.00001), 혈청 페리틴의 상승은 1.84 (1.20-2.48; p< 0.00001)이었다. 이에 따라 국내 및 국외의 여러 진료지침에서 원인불명의 철결핍성 빈혈환자에게서 헬리코박터 파이로리 감염 여부를 확인 후 제균을 추천하고 있다[1-5].
그러나 헬리코박터에 감염된 모든 사람들에게서 철결핍성 빈혈이 발생하는 것은 아니다. 뉴질랜드의 성인을 대상으로 한 연구(n = 1,060)에서 헬리코박터 감염/비감염군간의 혈청 ferritin 값의 차이가 없었으며, 국내의 9-12세의 소아를 대상으로 한 연구(n = 693)에서도 철결핍성 빈혈군과 대조군 사이에 헬리코박터 파이로리 감염률은 차이가 없었다는 보고도 있다[26,27]. 아마도 감염자의 철분 요구량이 빈혈 발생에 중요한 역할을 할 가능성이 있어 사춘기 아동, 청소년기 운동선수, 가임기 여성 등 다량의 철분을 필요로 하는 집단에서 철결핍성 빈혈을 일으키는 것일 가능성이 있고 경제 사회적 인자, 영양 상태, 치료에 대한 순응도 등의 요소도 고려해야 한다.
헬리코박터 파이로리 감염이 철결핍성 빈혈을 일으키는 기전에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않아 몇 가지 가설이 있다. 첫째로 헬리코박터 파이로리 감염은 위점막 lactoferrin의 작용으로 체내에서 정상적인 철의 흡수 과정에 장애를 줌으로써 철분 결핍에 취약한 집단에서 철결핍성 빈혈을 일으킨다는 가설이다. Lactoferrin이 철과 결합하는 성질을 갖고 있는데, 헬리코박터에 감염되는 경우 점막 내 증가가 되고, 제균 후에는 혈중 헤모글로빈이 증가하는 것과 더불어 lactoferrin이 유의하게 감소하는 것이 관찰되었다[28,29]. 또 다른 가설으로는 위산 저하 및 아스코르빅 산(ascorbic acid) 농도 감소에 의한 철 흡수의 감소이다. 철분은 주로 십이지장과 상부 공장에서 흡수되는데, 위액의 산성 pH에 의해 3가 철(ferric)이 보다 흡수가 잘되는 2가 철(ferrous)로 환원된다. 헬리코박터 감염 시에는 위 내 pH가 올라가게 되며, 철분 흡수를 돕는 아스코르빅 산의 위 내 농도가 감소한다는 일부 보고가 근거이다[30]. 그 외에 만성 미란성 위염에 의한 잠혈 손실 등이 제시되고 있다.
결 론
아직까지 발생기전이 명확히 밝혀지지는 않았으나, 역학 연구, 무작위 대조군 연구 그리고 메타 분석에서 헬리코박터 파이로리는 특발성 혈소판 감소증 및 원인 미상의 철결핍성 빈혈 같은 혈액학적 이상과의 관련 및 헬리코박터 파이로리 제균 후 질환의 호전이 보고되고 있다. 헬리코박터 파이로리에 감염된 특발성 혈소판 감소증 환자 및 내시경을 포함한 모든 검사에서 헬리코박터 파이로리 감염을 제외하고는 정상 소견이며, 철분을 투여해도 치료가 되지 않는 난치성 철결핍성빈혈 환자의 경우 헬리코박터 파이로리의 제균을 시도해보는 것을 추천한다.
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