지역사회획득 메티실린 내성 황색포도구균 폐렴 1예
A Case of Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia
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Abstract
입원력이나 뚜렷한 병원접촉이 없던 환자에서 발생하는 지역사회획득 메티실린 내성 황색포도구균(CA-MRSA) 감염의 중요성이 최근 대두되고 있다. CA-MRSA는 병원획득 MRSA와 다른 유전형과 항생제 감수성을 보인다. CA-MRSA는 주로 피부 및 연조직 감염의 형태로 나타나지만 점차 폐렴과 같은 중증 감염의 사례도 증가하고 있다. 그러나 국내에서 CA-MRSA 폐렴은 아직 매우 드문 실정이다. 이에 저자들은 최근 유전형을 확인한 CA-MRSA 폐렴 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 더불어 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) has received considerable attention in recent years as the cause of infections in individuals in the community who do not have traditional risk factors for MRSA infection, such as hospitalization or contact with healthcare services. CA-MRSA strains have different molecular and antimicrobial susceptibilities, as compared to hospital-associated MRSA. Although CA-MRSA strains are primarily associated with skin and soft tissue infections, they can cause more invasive infections, such as severe community-acquired pneumonia. Reports on CA-MRSA pneumonia in Korea are sparse. Therefore, we report a case of CA-MRSA pneumonia with molecular typing of the MRSA isolate. (Korean J Med 2013;84:728-732)
서 론
황색포도구균(Staphylococcus aureus)은 높은 사망률을 가진 병원균으로 1961년 메티실린-내성 황색포도구균(methicillin- resistant S. aureus, MRSA)이 처음 보고된 후로 그 발병률이 전세계적으로 급격히 증가하여 현재는 병원획득 감염의 가장 중요한 원인균으로 생각되고 있다[1]. MRSA 감염은 주로 병원이나 의료시설을 통하여 발생하며 고령, 최근 입원병력, 투석, 장기요양기관 재원, 최근의 항균제 치료, 면역저하 등의 위험인자가 있는 경우에 발생한다[2]. 그러나 1990년대 미국 Minnesota와 North Dakota에서 건강한 4명의 소아들이 패혈증으로 사망하였는데 MRSA가 원인균으로 확인되면서 지역사회획득 MRSA (community-acquired MRSA, CA-MRSA) 감염에 대한 관심이 높아지기 시작하였고 이후 세계적으로 그 빈도가 증가하고 있다[2]. 일반적으로 CA-MRSA는 MRSA 감염의 위험인자가 없는 환자로부터 외래에서 또는 입원 후 48시간 내에 MRSA가 분리된 경우로 정의한다[2]. CA-MRSA감염은 병원획득 MRSA 감염과는 구별되는 특징들을 가지는데 임상적으로 피부 및 연조직 감염의 형태가 흔하며 β- lactam 계열 이외의 항생제에 감수성을 보이는 경우가 많고 특정한 메티실린 내성 유전자형과 연관되어 있다[3]. 그러나 CA-MRSA 폐렴은 흔치 않으며 특히 국내에는 이에 대한 보고가 매우 드문 실정이다. 이에 저자들은 최근 성인에서 발생한 CA-MRSA 폐렴 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 더불어 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 남자, 57세
주 소: 호흡곤란
현병력: 입원 5일 전부터 기침, 농성가래, 근육통, 그리고 호흡곤란이 발생하였고, 입원 1일 전부터 호흡곤란이 악화되어 2차 병원 방문 후에 본원 응급실로 전원되었다.
과거력: 약 15년 전 위암으로 위아전 절제술을 받았고 약 5개월 전 당뇨병과 류마티스관절염 진단을 받았으나 약물 치료는 받지 않았다. 폐결핵 등의 폐질환의 병력은 없었고 최근 3개월간 입원의 병력도 없었다.
개인력 및 가족력: 20갑년의 흡연력이 있었으나 비음주가였으며 가족력상 특이사항은 없었다.
진찰 소견: 입원 당시의 활력징후는 체온 36.6℃, 혈압 160/48 mmHg, 심박수 134회/분, 호흡수 22회/분이었고 급성 병색을 보였다. 흉부 청진 시 양측 폐야에서 흡기 동안 수포음이 들렸다
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 16,930/μL (호중구 96.7%), 혈액화학 검사상에 C-반응단백질(C-reactive protein, CRP)이 32.48 mg/dL, procalcitonin은 20.62 ng/mL로 상승되어 있었다. 동맥혈가스분석 검사상 PaO2는 57.2 mmHg, 산소 포화도는 90.7%로 저산소혈증을 보였다.
방사선학적 소견: 단순흉부방사선사진(Fig. 1A) 및 흉부전산화단층촬영(Fig. 1B) 상에 양쪽 폐에 다발성 경화 소견이 관찰되었다.
The chest radiograph shows bilateral multiple consolidations in both lungs (A). Computed tomography shows multiple peripheral consolidations in both lungs (B). In the follow-up chest radiograph, the extent of the consolidations is reduced markedly (C).
치료 및 경과: 입원 당시의 임상상과 방사선학적 소견을 근거로 지역사회획득 폐렴으로 진단하였고 경험적 항생제로 cefotaxime 및 azithromycin을 병합 사용하였으나 임상상의 뚜렷한 호전은 없었으며 흉부방사선사진상의 폐경화 소견도 악화되었다. 입원 당일 시행한 혈액배양 검사는 음성이었으나 가래배양 결과 erythromycin, clindamycin, ciprofloxacin, linezolid, 및 vancomycin에 감수성을 가진 MRSA가 동정되었다(Table 1). 입원 5일째, 항균제를 teicoplanin 및 moxifloxacin으로 교체하였으며 이후 환자의 증세는 서서히 호전되었다. 말초혈액 백혈구 수치와 혈청 CRP 수치도 감소되었고 단순흉부방사선촬영상 입원 당시 보이던 양쪽 폐의 미만성 경화소견도 호전되었다(Fig. 1C).
Antibiogram of the methicillin-resistant Staphylococcus aureus
분자역학적 분류: 환자 가래에서 동정된 균주의 MRSA여부를 확인하기 위해 nuc 및 mecA 유전자에 대한 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)을 시행하였다. 그 결과 279bp의 nuc 유전자와 533bp 크기의 mecA 유전자가 검출되어 MRSA 균주인 것으로 확인되었다(Fig. 2). MRSA 균주의 분자유전학적 분류를 위하여 Staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) 형결정(typing), multilocus sequence typing (MLST) 및 Staphylococcal protein A (spa) typing을 시행하였다. SCCmec typing은 Oliveira 등[4]의 방법에 따라 8 loci (A-H)의 유전자 부위에 특이적인 primer set을 사용하여 multiplex-PCR을 실시하였다. 그 결과 본 증례의 균주는 342bp 크기의 locus D에 해당하는 유전자 부위만 증폭되어 제IV형으로 확인되었다(Fig. 3). MLST 분석은 Enright 등[5]의 방법에 따라 7개의 관리유전자(housekeeping gene)인 arcC, aroE, glpF, gmk, pta, tpi, yqiL에 대한 PCR 및 염기서열 분석을 시행한 후 MLST 웹사이트의 데이터베이스(http://saureus.mlst.net)를 통해 결과를 분석한 결과, ST1765로 확인되었다. Koreen 등[6]의 방법에 따라 시행한 spa typing 결과는 Ridom spaServer (http://www.ridom.de/spaserver/)를 이용하여 t324로 확인되었다. 이상의 결과를 토대로 가래에서 분리된 MRSA 균주의 분자형은 ST1765-MRSA-IV (MLST type-SCCmec type)로 결정되었다.
Detection of nuc (279bp) and mecA (533bp) genes from MRSA isolates by PCR. S1 to S2, MRSA isolates; PC, positive control; ATCC29213, reference strain (nuc+, mecA-); NC, negative control; M, molecular markers.
PCR results for staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) typing (simplex and multiplex PCRs). Locus D, simplex PCR; Multi, multiplex PCR; NC, negative control; M, molecular markers.
고 찰
CA-MRSA 균주는 병원획득 MRSA와는 다른 분자유전학적 차이점과 항생제 감수성을 보인다[3]. MRSA 균주는 거의 모두 mecA 유전자를 갖고 있으며 mecA 유전자의 산물로서 β-lactam 계열 항생제에 대한 친화성이 낮은 penicillin-binding protein 2a (PBP2a) 단백을 생산한다. mecA 유전자는 SCCmec이라는 이동성 유전자(mobile genetic element)에 위치하며 크기와 구조가 다른 다섯 가지 형(I-V)으로 분류된다. 병원획득 MRSA가 SCCmec I-III 형을 가지는 것과 달리 CA-MRSA는 대부분 SCCmec IV형을 가지는데, SCCmec IV형은 다른 SCCmec 형에 비해서 크기가 작고 쉽게 전달될 수 있으며 이외의 다른 계열 항생제에 내성을 매개하는 유전자가 포함되어 있지 않다. 따라서 병원획득 MRSA가 다제 내성을 보이는 반면에 CA-MRSA는 메티실린에 대해 내성을 보이면서β-lactam 계열이 아닌 항생제에 감수성을 보이는 경우가 많다[3]. 본 증례의 환자에서 동정된 황색포도구균은 oxacillin최저억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 4 ug/mL 이상이었으나 기타 clindamycin 등의 항생제에 감수성을 보였다(Table 1).
2005년 국내7개 병원에서 황색포도구균이 분리된 3,251명을 대상으로 시행한 한 연구에서 58.4%가 MRSA였고, 그 중 5.9%가 CA-MRSA였다[7]. 이 가운데 피부 및 연조직 감염이 가장 흔하였고 화농성 관절염 등의 침습성 감염이 있었으나 폐렴의 경우는 1예도 없었다. 또한 국내에서 CA-MRSA 폐렴이 보고된 것은 1예에 불과할 정도로 CA-MRSA 폐렴은 드문 실정이다[8]. CA-MRSA 폐렴은 건강한 젊은 성인에서 A형 인플루엔자 또는 상기도 감염 후에 가을 또는 겨울철에 호발하고 패혈성 쇽으로 빠른 진행을 보이면서 40% 이상의 높은 사망률을 보인다. 방사선학적으로 다발성 폐침윤 및 공동을 동반한 괴사성 폐렴의 양상을 보인다[3,9]. 본 증례의 경우 패혈성 쇽을 동반하지는 않았으나 방사선학적으로 양측 폐에 다발성 경화를 보였다. 이와 같은 임상적 특징은 CA- MRSA 균주가 가진 특정 독소들과 연관이 있는 것으로 알려져 있다[3]. 황색포도구균의 독소는 여러 가지 종류가 있으나 병원획득 MRSA 균주에서 발견되지 않으면서 CA- MRSA 균주가 가진 것으로 알려진 독소 중 가장 잘 알려진 것은 Panton-Valentine leukocidin (PVL)으로 피부감염증, 괴사성 폐렴 등의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다[9]. 이러한 PVL은 호중구 화학주성, 활성화와 세포독성을 나타내는 인자들을 분비시켜 조직 손상을 일으킨다[9]. 그러나 최근 PVL 음성인 CA-MRSA가 분리되는 경우가 늘어나고 있어 PVL의 병인론적 역할에 대해서는 다소 논란의 여지가 있다[1].
지금까지 국내 CA-MRSA에 대한 연구[7,10]에서는 ST72- MRSA-IV가 가장 흔한 유전형이었고, spa type은 t664와 t324형이 대부분을 차지하여 병원획득 MRSA의 흔한 유전형인 ST5, ST239 등과는 다른 유전형으로 나타났다. 본 증례의 경우는 ST1765-MRSA-IV 및 t324로 확인되었는데 ST1765는 이전 국내 연구에서 보고된 바가 없는 CA-MRSA의 형태이나 ST72와 비교하여 7개의 관리유전자들 중 1개 유전자의 일부 염기서열만이 다르고 ST72 균주에서 흔한 t324 spa 형으로 나타나, 본 증례의 균주는 ST72 MRSA 균주의 변종일 것으로 생각한다.
CA-MRSA 폐렴은 통상적인 지역사회획득 폐렴에 대한 항생제 치료로는 임상경과가 악화될 수 있으므로 이에 대한 적절한 항생제 선택이 중요하다고 할 수 있다. 지금까지 국내에서는 CA-MRSA 폐렴이 극히 드물지만 전세계적으로 CA-MRSA 감염이 증가하는 점을 고려하면 중증 폐렴의 주요 병원체로 발전할 가능성이 있다. 결론적으로 비교적 젊은 연령의 지역사회획득 폐렴 환자에서 방사선학적으로 다발성 경화를 보이면서 통상적인 항생제 치료에 반응이 없는 경우에는 CA-MRSA 폐렴의 가능성도 염두에 두고 있어야 할 것으로 생각한다.