담낭암 환자에서 발생한 비정형성 베르니케 뇌병증 1예
Case of Atypical Wernicke’s Encephalopathy in a GB Cancer Patient
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Abstract
담낭암 환자에서 갑작스럽게 발생한 구음장애와 보행실조에 대한 평가를 위해 시행한 뇌자기공명영상에서 치상핵에 국한된 신호강도 변화를 보여 metronidazole 유발성 뇌병증과의 감별이 어려웠으나 thiamine 선제 치료 후 증상과 영상학적 호전을 보여 비정형성 베르니케 뇌병증으로 진단할 수 있었던 증례를 문헌고찰과 함께 보고한다.
Trans Abstract
Wernicke’s encephalopathy (WE) is an acute neuropsychiatric syndrome resulting from thiamine deficiency. Traditionally, diagnosis of WE rests on a clinical symptom triad consisting of ocular signs, altered consciousness, and ataxia. However, the complete triad is only present in a fraction of cases, which means that WE tends to be under-diagnosed, especially in nonalcoholic patients. Brain MRI of WE patients usually shows symmetrical signal intensity alterations in the thalami, mammillary bodies, and periaqueductal area, because of cytotoxic edema in the same region. These typical findings are useful diagnostic leads in WE patients with atypical symptoms. However, atypical findings can occasionally be seen in the vermis of cerebellum and cerebellar nuclei. Notably, alterations of signal intensity in the cerebellar dentate nuclei, which is a typical finding of metronidazole-induced encephalopathy (MIE), need to be distinguished according to medication history and response to thiamine. (Korean J Med 2013;84:602-607)
서 론
베르니케 뇌병증은 안구진탕, 의식변화, 보행실조의 세 가지 주 증상을 특징으로 하는 급성 대사성 뇌병증으로 thiamine의 결핍이 원인으로 알려져 있으며 영양실조, 위장관 수술, 알코올 중독 등이 주요한 위험 요인이다.
대부분 임상증상에 의존하여 진단하며, 전형적인 세 가지 증상 모두를 동반하는 경우가 흔하지 않기 때문에 진단되는 빈도가 낮지만, 실제로는 더 많은 환자가 있을 것으로 추정한다.
암환자의 경우도 소화기 암병소의 수술, 식욕저하로 인한 영양실조, 항암제 사용 등 thiamine 결핍의 호발 조건을 가지고 있어 주의를 요하는데, 감염 및 전신상태 저하로 인한 섬망이나 뇌실질 및 뇌수막전이, 부종양수반증후군, 항암제에 의한 신경독성 등과 감별에 어려움이 있어 진단하기가 어려우며 간과되기 쉽다.
그간 특징적인 뇌자기공명영상(MRI) 소견이 진단에 도움이 되었지만 비전형적인 뇌자기 공명영상 소견을 보이는 경우도 있으며, 다른 질환과의 감별진단이 필요하여 진단의 절대적인 기준이 될 수는 없다. 이러한 경우 선제 치료 및 치료에 대한 증상 호전반응의 관찰은 증상이 명확치 않은 베르니케 뇌병증 환자에서 안전하고 유용한 진단적 방법으로 이용될 수 있다.
본 증례는 뇌자기공명영상에서 metronidazole 유발성 뇌병증의 호발 부위인 소뇌의 치상핵에 이상소견을 보여 진단이 어려웠으나, 환자의 과거력과 임상양상 및 thiamine 치료에 대한 반응으로 비전형적 베르니케 뇌병증으로 진단할 수 있었던 경우로 문헌고찰과 함께 흥미로운 증례로 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 59세, 여자
주 소: 내원 당일 갑작스럽게 발생한 구음 장애(dysarthria), 보행 장애(ataxia)
현병력: 1년 전 담낭암으로 고식적 광범위 담낭절제술 시행 후 doxifluridine을 경구 복용하며 외래 경과관찰 중 7개월후 다발성 림프절 전이 형태의 전이성 병변이 발견되어 세차례의 gemcitabine과 cisplatin 병용화학요법을 시행하였던환자로 이후 시행한 반응평가에서 진행소견을 보여 capecitabine과 tomotherapy 치료를 병행한 항암방사선 요법을 시행 후외래에서 경과관찰하던 중 내원 당일 갑작스럽게 발생한 구음 장애와 보행 장애를 주소로 내원하였다.
과거력: 1995년 충수돌기절제술, 담낭암으로 1년 전 광범위 담낭절제술 시행하였고 담낭암 진단 이후부터 우울장애로 항우울제(escitalopram, buspirone)를 복용하였다.
사회력: 술, 흡연 하지 않음
가족력: 없음
신체검사 소견: 신장 164 cm, 체중 56 kg, 내원 시 혈압은 150/84 mmHg, 맥박 및 호흡수는 104회/분, 20회/분이었으며, 체온은 37.2℃이었다.
신경학적 검사 소견: 신경학적 검사에서 양측 동공은 동일하였고 대광 반사는 정상이었다.
안구 검사에서 양측 방향으로 안진이 있었으며, finger to nose test 및 heel to shin test에서 운동실조 소견을 보였다. 보행 검사에서 운동 실조성 보행 소견을 보였으나 사지의 근력은 정상이었다.
검사실 소견: 일반혈액검사에 혈색소 10.6 g/dL, 헤마토크리트 31.3%, 평균 적혈구 용적 102.6fl, 평균 적혈구 혈색소 농도 34.8%, 혈소판 198,000/mm3, 백혈구 6,350/mm3로 경도의 대구성 과색소성 빈혈 소견을 보였다. 젖산화탈수소화효소(Lactic dehydrogenase) 578 U/L. AST 52 IU/L, ALT 42 IU/L, hsCRP (C-Reactive Protein)는 13.61 mg/L (정상: 0.1-5.0)이었고, 매독 반응 검사와 간염 항원, 항체 검사 결과는 모두 음성이었으며 혈액응고 수치는 정상이었다. 요 검사상 잠혈 및 단백뇨 모두 음성이었다.
갑상선 기능검사에서 free T4 1.21 ng/dL (정상: 0.89-1.76), TSH 1.760 uIU/mL (정상: 0.35-5.50)로 정상 소견 보였고, 혈청내 folate level은 10.5 ng/mL (정상: > 5.38), vitamin B12는 968 pg/mL (정상: 211-911)로 정상 및 약간 상승된 소견 보였으며 혈액내 lead 0.9 ug/dL (정상: < 20), prophobilinogen 정량 검사상 0.88 mg/L (정상: 0.0-2.0)를 보였다.
뇌척수액 검사상 백혈구 수는 0이었고, 당은 56 mg/dL (정상: 40-70), 단백 34 mg/dL (정상: 15-45), 젖산화탈수소화효소(Lactic dehydrogenase) 29 U/L, ADA 0.4 IU/L, immunoglobulin G 3.5 mg/dL, anti-neuronal autoantibody는 음성이었다. 그 외에 세포검사에서 악성 세포는 없었으며 indian ink 및 그람염색, 결핵균 및 바이러스, 진균 배양 검사에서도 모두 음성을 보였다.
치료 및 경과: 뇌전이 및 기질적 병변을 배제하기 위해 시행한 뇌자기공명영상에서 양측 소뇌반구의 치상핵(dentate nuclei) 부위에 대칭성으로 T2 고신호강도 병변이 관찰되었다(Fig. 1). 환자는 뇌자기공명영상 소견에서 metronidazole 유발성 뇌병증이 의심되었으나, 이전 metronidazole 복용력이 없었고 신경학적 증상을 유발할 수 있는 항우울제는 1년 전부터 용량의 변경 없이 복용 중이었으며 검사실 소견에서도 환자의 신경학적 증상을 설명할 수 있는 부종양수반증후군이나 감염, 결체조직 질환, 다발성 경화증 등의 증거는 찾을 수 없었다. 신경학적 증상 및 과거력을 바탕으로 판단할 때, 비전형성 베르니케 뇌병증이 의심되어 진단목적을 병행하여 thiamine (500 mg q day) 정맥주사치료를 시행하였고 뇌부종 개선 및 뇌혈류장벽의 안정화를 위해 dexamethasone 10 mg 정맥주사치료를 시작하였다.
T2WI of brain MRI showed a focal high signal intensity lesion in the dentate nuclei of both cerebellar hemispheres (which is indicative of metronidazole-induced encephalopathy). There was no evidence of an abnormal enhancing lesion in the intracranium.
정주 3일 이후부터 구음 장애 증상의 호전이 있었고 1주일째에는 비교적 정상적인 발음이 가능하였으며 보행 장애의 호전을 보였다.
1주일째 dexamethasone은 prednisolone 10 mg 경구 복용으로 변경하였고, 병변의 추적관찰 위해 시행한 뇌 자기공명영상에서 이전에 관찰되던 병변은 소실되어 외래 경과관찰하기로 한 후 퇴원하였다(Fig. 2).
T2WI of follow-up brain MRI (9 days later) showed a regressed focal high signal intensity lesion in the dentate nuclei of both cerebellar hemispheres.
고 찰
베르니케 뇌병증은 thiamine (vitamin B1) 결핍으로 인해 발생하는 안구진탕, 의식장애, 보행 장애를 특징으로 하는 급성 신경학적 증후군으로 1881년 Carl Wernicke에 의해 최초로 기술되었으며, 1940년 Campbell과 Russell에 의해 thiamine 결핍과의 연관성이 제기되었다[1].
Thiamine은 탄수화물 대사를 통해 ATP를 생산하고 지질 대사를 통해 신경수초를 생성하며 아미노산과 당으로부터 글루타민산이나 GABA 같은 신경전달물질을 만들어 내는 과정에서 주요한 조효소로 작용하여 특히 신경계에 없어서는 안 될 중요한 미세 영양소이다. Thiamine의 결핍을 유발하는 조건으로는 만성적인 알코올 섭취가 가장 잘 알려져 있는데 영양 결핍, 흡수 장애, 간기능 저하, 알코올 대사를 위한 thiamine의 높은 요구량이 원인 기전으로 설명되고 있으며, 임상적인 경험을 통해 만성적인 알코올 섭취력이 있는 환자에서 신경학적 증상을 보일시에 베르니케 뇌병증을 의심하고 thiamine 선제치료를 시행하거나 아예 thiamine 예방 치료를 시행하는 경우도 많아져 알코올성 베르니케 뇌병증의 경우에는 신경학적 장애 없이 증상의 호전을 보이는 경우가 많아졌다. 그러나 그 밖에 유전적인 요인, 구토, 위장관 수술, 항암치료, 투석, 전해질 장애, 임신성 구토, 감염 및 식이 불균형, 장기간의 정맥영양 주사 또한 가능한 원인으로 임상에서 접할 수 있는 상황이지만 기저질환과 전신상태의 악화로 인한 증상과 감별 진단이 어려워 진단이 지연되는 경우가 흔하다.
특히 암 환자의 경우 소화기 원발 병소의 수술로 인한 흡수장애, 항암치료로 인한 구토, 악액질로 인한 식욕부진, 전해질 장애, 암세포에 의한 thiamine 소모 등 thiamine 결핍의 위험인자를 많이 가지고 있음에도 불구하고, 전신상태 악화로 인한 섬망, 뇌실질 및 뇌수막전이, 부종양수반증후군, 항암제에 의한 신경독성 등과 감별이 어렵고 알코올 섭취력이 없는 경우 진단으로 의심하기가 쉽지 않아 베르니케 뇌병증으로 진단되는 경우가 드물다[2]. 이는 아직까지 베르니케 뇌병증의 뚜렷한 진단 방법이 정립되어 있지 않기 때문이기도 한데, 과거에는 혈액내 thiamine 농도를 생리적 활성형을 구분하여 측정할 수 없었고 최근에야 비로소 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 이러한 측정이 가능해 졌으나 혈중 level이 두개 내 level을 반드시 반영한다고 보기 어려우며 실제로 정상 범위의 thiamine level을 보이면서 베르니케 뇌병증으로 진단된 증례들이 보고되고 있어 진단의 절대적 기준으로 사용되기는 어려운 실정이다[3]. 또한 신경학적 증상의 회복을 위해서는 조기 진단 및 즉각적인 치료가 무엇보다 중요하기 때문에 검사 결과를 얻기 위해 수일이 소요되는 실험실 검사는 임상적 실용성에 제한이 있을 수 있다. 따라서 아직까지는 대부분의 진단이 안구증상, 의식변화와 보행 장애의 임상적인 세 가지 주증상에 의해 주로 이뤄지고 있으나, 이러한 전형적인 세 가지 주증상은 16-38% 정도에서만 관찰되어 진단이 늦어지는 경우가 많았다. 이러한 경우 뇌자기공명영상에서의 특징적인 소견은 뇌전이 등의 기저질환을 배제하고 베르니케뇌병증의 진단을 의심하게 하는 단서로 유용하게 이용될 수 있어 암환자에서 유용한 진단 방법이 될 수 있다. Zuccoli 등[4]이 문헌고찰을 통해 보고한 논문에 따르면 거의 대부분의 베르니케 뇌병증 환자에서 시상 내측부와 뇌수도관 주위, 3뇌실 주변부의 특징적인 신호강도 변화를 관찰할 수 있어 진단적 가치를 갖는다고 보고하였으며 이러한 소견은 암환자의 베르니케 뇌병증에서도 동일하게 관찰되었다. 이는 기저병태 생리인 세포독성에 의한 부종이 자기공명영상에서 병변 부위에 대칭성 신호강도의 변화를 유발함으로서 관찰되는 소견으로, 시상 내측과 제3뇌실주변부, 뇌수도관 주위의 long TR spin-echo 이미지에서의 고신호강도 변화를 특징으로 하고 있으며, 병변이 특징적인 분포를 보이는 이유에 대해서는 이 부위가 뇌혈류장벽이 상대적으로 느슨하고, thiamine 관련한 당 대사와 산화 대사가 활발하게 일어나며 에너지 요구량이 많기 때문으로 설명하고 있다. 그러나 비전형적인 뇌자기공명영상 소견을 보이는 경우들도 있어 주의를 요하는데 뇌실과 뇌수도관 주위 외에 유두체, 연수의 배측부 등 간뇌 및 중뇌부위 역시 병변이 발견될 수 있으며 드물게는 대뇌 피질이나 소뇌의 치상핵 등 심부 소뇌에서의 병변도 보고된 바 있다. 비전형적 병변 분포의 임상적 의의는 아직 정확하게 알지 못하나 다만 비전형적 뇌자기공명영상 소견에서 알코올성과 비알코올성 베르니케 뇌병증간에 차이를 보이는 것을 관찰할 수 있었는데, 알코올과 관련된 베르니케 뇌병증 환자에서 유두체의 신호강도 변화나 조영증강 등의 변화가 더 빈번하게 관찰되었으며, 소뇌와 뇌신경절, 치상핵, 대뇌피질의 변화는 암환자를 포함한 비알코올성 베르니케 뇌병증 환자에서 더 빈번하게 관찰되었다[5,6].
지금까지 국내 및 해외에서 보고된 비전형적 영상소견을 보였던 증례들이 대부분 베르니케 뇌병증에 전형적인 소견을 동반하고 있어 진단이 가능하였던데 반하여 본 증례에서는 시상내측부나 뇌실주변부위 등의 변화 없이 소뇌핵 만을 침범하여 영상소견만으로는 진단이 어려웠다. 감별해야 할 질환으로 소뇌의 심부 백질에 고신호강도 병변을 보이는 경우 다발성 경화증, 베체트병, 중심교뇌수초용해증 등을 고려해 볼 수 있으나 환자의 경우에는 임상 소견 및 검사실 소견으로 배제가 가능하였다. 그 밖에 특징적으로 소뇌의 치상핵에서 신호강도변화를 보이면서 베르니케 뇌병증과 유사한 임상양상을 보일 수 있어 반드시 감별해야 할 질환으로 metronidazole 유발성 뇌병증이 있는데, Kim 등[7]의 보고에 따르면 metronidazole 유발성 뇌병증으로 진단된 7명의 환자에서 모두 소뇌의 치상핵에서 병변이 관찰되었으며, 베르니케 뇌병증과 metronidazole 유발성 뇌병증이 일부 병소를 공유하며 유사한 임상양상을 보이는 이유에 대해서는 아마도 metronidazole이 thiamine 유사체로 변환된 후 thiamine의 작용을 길항하는 역할을 하게 되어 베르니케 뇌병증과 비슷한 기전의 세포독성을 유발하기 때문일 것으로 설명하고 있다. 본 증례의 경우, 최근 경구 영양 섭취가 감소하였고 약물력상 한 달 이내에 metronidazole을 투약한 과거력이 없었으며 buspirone 등 신경학적 증상을 유발할 만한 항우울제도 담낭암을 처음으로 진단받은 1년 전부터 특별한 부작용 없이 복용 중이어서 가능한 원인에서 배제 가능하였다. 또한 전이성 담낭암으로 고식적 항암치료 후 보존적 치료 중인 환자의 상태를 고려할 때 베르니케 뇌병증을 더 의심할 수 있어 진단적 목적을 병행한 thiamine 선제치료를 결정하였다.
베르니케 뇌병증은 적절한 thiamine의 보충으로 증상의 빠른 회복이 가능하고 치료가 늦어질 경우 비가역적 뇌손상을 가져올 수 있기 때문에 임상적 특징을 알고 조기에 치료하는 것이 중요하다. 특히 thiamine 투여 후 증상의 호전 양상을 보면 안구 마비는 수시간 이후부터 호전을 보이고 운동실조는 수일 후부터 호전을 보이는 것으로 알려져 있을 정도로 매우 극적이어서 선제 치료 후 반응여부는 진단적인 가치도 가지고 있다. 더욱이 영상의학적 이상 소견을 보일 때 선제 치료 후 추적 영상검사를 통한 병변의 호전여부를 함께 확인하는 것이 증상의 호전과 더불어 진단에 유용하게 이용될 수 있다. Thiamine 투여의 최적 용량 및 빈도, 경로, 기간에 대해서는 정해진 가이드라인은 없지만 일반적으로 고농도의 thiamine 정주요법이 권장된다. 이는 뇌혈류장벽을 통한 thiamine의 통과는 능동적, 수동적 과정 모두가 관여하는 것으로 알려져 있어 고농도의 정맥내 투약을 통해 혈액 내 thiamine 농도를 높게 유지하여 뇌조직과 농도차를 크게 유지하는 것이 치료에 유리한 것으로 알려져 있기 때문이다. 또한 고농도의 thiamine 정주요법은 드물게 아나필락시스 반응을 유발할 수 있어 주의를 요하지만 서서히 투약함으로써 빈도를 줄일 수 있는 것으로 알려져 있어 선제 치료로 안전하게 이용될 수 있다. 보통 500 mg의 thiamine hydrochloride를 100 mL의 생리식염수에 혼합하여 30분 이상 정주하는 요법을 하루 1-3회, 2-3일 동안 유지하면서 증상의 호전여부를 관찰한 후, 반응을 보이는 경우 증상호전이 멈출 때까지 250 mg으로 유지하도록 권장하고 있다[8].
베르니케 뇌병증에서 스테로이드의 사용은 임신성 구토로 인한 베르니케 뇌병증 환자에서 효용성이 보고된 적이 있으며, 스테로이드의 항 구토 효과 외에 뇌부종을 호전시키고 뇌혈류장벽을 안정화 시키는 효과가 있을 것으로 추측하고 있다[9].
지금까지 국내에서 보고된 암환자에서 발생한 베르니케 뇌병증의 증례는 많지 않으며, 대부분 전형적인 뇌자기공명영상 소견을 보였다. Bae 등[10]이 치상핵과 중뇌의 적핵 부위의 병변이 동반된 비전형적 증례를 보고한 경우에도 전형적인 병변이 동반되어 있어 영상학적인 감별진단이 가능했었다. 그러나 본 증례에서는 치상핵 이외의 병변은 발견되지 않아 진단에 어려움이 있었고 혈청 내 thiamine 농도의 측정은 확진까지 치료의 지연을 유발할 수 있어 선제 thiamine 치료를 시행하였고 임상적인 증상의 호전과 더불어 영상학적 병변의 회복을 통해 비전형적 베르니케 증후군으로 진단할 수 있었다. 베르니케 뇌병증의 다양한 비전형적인 뇌자기공명영상 소견 및 분포에 대해서는 임상적 의의와 병태생리에 대해 좀더 연구가 필요할 것으로 보이며, 임상적인 thiamine 선제 치료를 통한 접근이 안전하고 유용하게 사용될 수 있음을 증례와 함께 제시하고자 한다.