신호전달 체계의 이상(dysregulation of signal transduction)

Wnt는 “세포 파괴”에 중요한 역할을 하는데, 만약 활성화되면 세포 내의 β-catenin을 증가시키고, 이로 인하여 세포의 apoptosis가 억제되고 활성화가 일어난다[7]. IPF 환자의 fibrobastic foci에서는 non-specific interstitial pneumonia (NSIP)환자의 조직에서는 보이지 않는 β-catenin이 핵 내에서 많이 발견되는데[8], 이 현상도 IPF 환자에서는 Wnt가 활성화되어 있다는 것을 시사하는 소견이다. 특히 최근 연구에 의하면 TGF-β 자체가 Wnt를 활성화시키며[9], 그리고 Wnt의 활성화는 TGF-β에 의한 섬유화에 필요하다는 것이 밝혀졌다[10]. 따라서 Wnt가 섬유화의 중요한 매개체임을 알 수 있고, 이의 활성화를 억제할 수 있으면 섬유화를 조절할 수 있을 것으로 추측된다.

Phosphatase and tensin homologue (PTEN)은 세포의 apoptosis에 관계하는데[11], IPF 환자의 fibroblastic foci 내의 근육섬유모세포(myofibroblast)에서 PTEN의 발현이 감소되어 있으며, 이는 근육섬유모세포의 apotposis가 억제되어 섬유화를 유발한다는 것이다[12].

응고 반응

상피세포의 손상은 TGF-β의 활성화와 PAI-I 합성의 증가를 통하여 plasmin 활성화를 억제시키고, 이어 섬유소용해성(fibrinolysis)을 억제하여 섬유화를 촉진한다. 이는 TGF-β 활성화가 일어나면 상피 세포의 PAI-I 합성 증가가 일어나는 것이 확인되었으며[13], bleomycin에 의한 동물모델에서 plasmin 활성화를 억제시키면 섬유화가 나타나는 것으로 알 수 있다[14]. 상피세포가 손상을 받으면 활성화된 factor X 합성이 증가되고, 이는 TGF-β 활성화를 증가시켜 근육섬유모세포의 분화를 촉진시킨다[15]. 따라서 상피세포 손상에 의한 응고반응이 섬유화의 병인에 관계할 수 있다.

상주하는 섬유모세포의 활성화

가장 잘 알려져 있는 것은 폐의 간질에 있는 섬유모세포가 TGF-β, PDGF 등의 성장인자(growth factor)에 의해 활성화된 근육섬유모세포로 분화되고 증식된다는 것이다[16,17]. 최근의 흥미를 끄는 가설은 기질(matrix) 자체가 섬유모세포를 근육섬유모세포로 분화시킨다는 것이며, 그 기전은 섬유모세포가 기질에 느슨하게 붙어있다가 상처가 치유되는 과정에서 기질이 딱딱해지면 근육섬유모세포로 분화된다는 것이다[18]. 이런 현상은 기질이 딱딱해지면서 integrin의 세포질 도메인에 의해 TGF-β가 활성화되는 것이며 주로 αvβ3와 αvβ5를 통해서 이루어진다[19]. 하지만 이 가설에 대해서는 지속적인 연구가 필요하다

Epithelial-mesenchymal transition

EMT는 상피세포가 상피세포의 특징이 없어지면서 중간엽세포(mesenchymal cell)의 특징을 갖는 과정을 말한다[20]. 생체 연구에서 TGF-β를 과발현시키는 동물 모델의 폐[21]와 그리고 bleomycin으로 처리한 동물의 폐[22]에서 상피세포의 특징인 E-cadherin과 surfactant-protein C의 표현이 감소되고 중간엽세포의 특징인 α-smooth muscle actin (α-SMA)과 S1000-A4의 표현이 증가되는 상피세포가 많아진다는 것이다. 또한 IPF 환자의 조직의 폐 상피세포에서도 α-SMA과 폐포 상피세포의 특징인 pro-surfactant protein-B가 동시에 발현된다[20].

Endothelial-Mesenschymal transition

Bleomycin으로 유도된 폐 섬유화 모델에서 폐의 혈관내피세포에서 유래된 섬유모세포가 발견되는데 이는 endothelial-mesenchymal transition에 의해서 분화되었으며, 섬유모세포의 약 16%가 혈관내피세포에서 분화한 것으로 추측된다[23].

Fibrocyte

Fibrocyte는 혈중에 존재하는 것으로 폐에서 근육섬유모세포로 바뀌게 된다. 동물실험에서 섬유모세포의 약 20%가 골수에서 생산된 fibrocyte에서 기원한 것으로 밝혀졌으며[22], fibrocyte를 폐로 들어오는 것을 막는 경우 섬유화가 감소되는 것을 실험적으로 증명하였다[24]. IPF 환자의 말초 혈액과 폐에서 fibrocyte가 관찰되지만, 정상인의 폐에서는 fibroyte가 관찰되지 않았다[25]. 이 소견으로 fibrocyte도 근육섬유모세포의 기원이라고 할 수 있다.

MicroRNA

MicroRNAs (miRs)는 21-22개 정도의 뉴클레오티드로 구성되는 non-coding RNA의 일종으로 전사 후의 유전자 발현(post-trasnscription)을 조절하는 것으로 알려져 있으며[26], messenger RNA의 파괴, 혹은 전사(translation)를 억제시켜 단백질 합성을 억제시킨다. IPF 환자에서 처음으로 연구된 miR은 let-7으로 TGF-β의 신호전달 체계의 하나인 smad-3와 결합한다. IPF 환자의 조직에서 정상인보다 발현이 적으며, 발현이 적을수록 FVC도 감소하는 것으로 보고되었다[27]. Let-7을 억제시키는 antagomir를 투여하면 섬유화가 진행되며, EMT의 중요한 조절인자인 high mobility group AT-hook 2[28]의 발현이 증가된다는 것이다. 그러나 현재까지 let-7을 투여하면 섬유화가 억제되거나 혹은 개선되는 연구는 없으며 어떤 경로를 통하여 섬유화의 억제를 가져오는지는 알 수 없다. 이외에도 섬유화를 억제시킬 수 있는 miRs에는 miR 17-92 [29], miR-200 [30], 그리고 섬유화를 유발하는 것은 miR-21 [31], miR-154 [32], miR-155 [33]가 있다. IPF 환자에서는 증명된 바 없지만 TGF-β1 합성을 억제할 수 있는 miR-744[34], 663 [35]도 폐 섬유화에 관계할 것으로 추측되고 있다. 이외에도 폐 이외의 여러 장기 및 동물실험에서 섬유화에 관계하는 여러 miRs가 알려지고 있다.

DNA methylation

DNA methylation은 주위 환경이나 담배와 같은 물질에 노출시 DNA의 cytosine이 methylation되는 것으로 이로 인하여 DNA 복제가 억제된다. 만약 섬유화를 억제시키는 유전자의 promoter 부분에 methylation이 발생하면 섬유화가 일어날 것이다. 일부 IPF 환자에서 Thy-1 promoter 부분에 methlyation이 있는 것이 확인되었다[36]. Thy-1은 폐 섬유아세포의 근섬유아 세포로의 분화를 억제하는 단백질[37]로 IPF 환자의 폐 조직 내 fibroblastic foci에서 감소되어 있다[38]. IFN-γ-inducible protein 10 (IP-10)이 감소하면 섬유화가 증가하는 것이 알려져 있다[39]. IPF 환자의 섬유아세포에서 IP-10 promoter 부분의 methylation이 일어나는 것이 증명되었다[40]. 이외에도 methylation chip을 이용한 연구에서 정상인과 IPF 환자 사이에 여러 유전자의 methylation 차이를 확인하였다[41,42]. 이러한 일련의 실험들은 DNA methylation이 IPF의 병인에 중요하다는 것을 시사하는 소견이라고 하겠다.