Candida glabrata는 소화기계와 비뇨생식기계에 집락을 형성하는 단형성 효모(monomorphic yeast)이며 정상면역을 가진 사람에서는 병원성이 낮다[1]. 체외수정 및 배아 이식(in vitro fertilization and embryo transfer)을 시행할 때 드물게 배아 이식 시 세균이 자궁 내강으로 함께 들어가서 융모 양막염를 일으키고 태아 사망을 야기한 소수의 보고가 있었으나, 아직까지 한국에서 체외수정 및 배아 이식 시 C. glabrata에 의한 융모 양막염의 보고는 없었다[2,3].

본 저자들은 체외수정 및 배아 이식을 통해서 임신한 산모에서 임신 삼분기에 발열로 내원하여 조기 진통을 보인 환자에서 패혈 유산을 경험하였고 양막(amniotic membrane)에서 진균 포자(fungal spore)가 발견되었으며 혈액배양 검사에서 C. glabrata를 확인하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환 자: 30세, 여자

주 소: 발열

월경력: 초경은 14세였고, 월경 주기는 31-32일 간격으로 규칙적이었다.

산과력[만기분만-조산-유산(자연,인공)-생존아]: 0-0-1(0,1)-0

현병력: 체외 수정 및 배아 이식으로 쌍생아를 임신한 무월경 22주의 경임부로 내원 3일 전부터 시작된 발열(38-39℃) 및 복통으로 응급실 내원하였다.

과거력: 내원 10년 전 인공유산 1회 시행하였고 자궁 내막증(4기, Revised Classification of the American Society of Reproductive Medicine)에 의한 이차성 불임 외에 다른 병력은 없었다.

내원 3년 전 결혼하여 전업 주부였으며 서울에 거주하였다.

내원 1년 전 과배란유도하 자궁강내 인공수정시술(controlled ovarian stimulation with intrauterine insemination)을 시도하였으나 임신에 실패하였고, 내원 5개월 전 본원에서 체외 수정 및 배아 이식(In vitro fertilization and embryo transfer)을 시행하여 임신에 성공한 후 산전 진찰을 받던 산모였다.

가족력: 특이한 가족력은 없었다.

이학적 소견: 응급실 내원 당시 생체 징후는 혈압 92/60 mmHg, 심박수 102회/분, 호흡수 22회/분, 체온 38.4℃였다. 신장은 161 cm, 체중은 56.4 kg, 체질량 지수는 21.8였고, 임신 22주까지의 체중 증가는 4.4 kg였다.

전신상태는 급성 병색을 띄고 있었고, 의식은 명료하였다. 흉부 청진에서 천명이나 수포음은 들리지 않았고 부잡음도 없었다. 심박동은 규칙적이었으며 심잡음은 없었다. 복부 진찰시 정상 장음을 보였고 부드럽게 촉진되었고 압통은 없었다. 양측 늑골 척추각 압통은 없었으며 양하지 부종도 없었다.

태아 심전도 기록(electrocardiography)상 태아 심음은 150회/분이었고 규칙적이었으며, 자궁 수축은 2-3분 간격으로 10초간 지속되었다. 내진 소견상, 태아의 선진부는 둔부였고, 태아의 하강도는 1이었으며, 경관 개대는 2 cm이었고 30%의 경관 소실을 보였다. 질경을 통한 시진에서 양막 파수는 없었으며 니트라진 검사(Nitrazine test)도 음성을 보였다. 5 cm의 팽륜(bag bulging)을 보였다.

검사실 소견: 산모의 말초 혈액 검사에서 백혈구 149,000/mm³(중성구 78.7%, 림프구 13.9%), 혈색소 12.3 g/dL, 혈소판 198,000/ mm³이었다. 혈액응고 검사는 프로트롬빈시간(INR) 0.9, 활성화 부분트롬보플라스틴 시간 28.3초이었다. 일반 생화학 검사에서 아스파르테이트 아미노전이효소 29 IU/L, 알라닌 아미노전이효소 29 IU/L, 단백질 5.9 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, 총 빌리루빈 0.4 mg/dL, 혈중요소질소 3 mg/dL, 크라아티닌 0.5 mg/dL였고, 전해질 검사 결과 나트륨 137 mmol/L, 칼륨 4.2 mmol/L, 염소 107 mmol/L였으며 C 반응성 단백은 4.11 mg/dL로 측정되었다. 요 검사에서 알부민은 검출되지 않았고 포도당은 2⁺⁺, 잠혈 및 백혈구는 검출되지 않았다. 고비율에서 관찰한 질 분비물에서 백혈구는 10개 이하의 소견을 보였다.

방사선 소견: 흉부 X-선에서 양측 폐하에 이상소견 보이지 않았고 심장 비대도 관찰되지 않았다.

치료 및 임상경과: 자궁수축이 지속적으로 있어 자궁 수축 억제제를 사용하였으나 수축이 지속되어 내원 12시간 후조기자연분만(premature spontaneous delivery) 및 완전둔위 태위 만출 및 분만(total breech extraction delivery)을 시행하였고 태아 2명을 사산하였다(Fig. 1). 분만 당일 발열이 40도까지 발생하여 혈액배양을 시행하였고 경험적으로 cefuroxime (1.5 g 1일 2회 정주), metronidazole (500 mg 1일 3회 정주), amikacin (500 mg 1일 2회 정주)를 투여하였다. 질 분비물에서 Ureaplasma urealyticum (≥ 10⁴ CFU/Spec)가 동정되어 azithromycin (500 mg 1일 1회 정주)을 투약하였다. 내원 1일째 C반응성 단백이 12.08 mg/dL로 증가하였고 혈액배양에서 효모(yeast)가 자라는 것을 확인하고 fluconazole (400 mg 1일 1회 정주)을 추가하였으며, 내원 3일째부터 발열이 호전되었고 항생제는 fluconazole 단독요법으로 변경하였다. 내원 5일째 C반응성 단백이 1.89 mg/dL로 감소되었고 백혈구도 4,700/mm³ (중성구 39.3%, 림프구 46.4%)로 호전되었다. 내원 7일째 혈액배양에서 최종적으로 C. glabrata가 동정되었다. 혈액배양 감수성 결과 fluconazole의 최저억제농도(MIC, minimal inhibitory concentration)가 MIC 8 mg/L로 중간 내성을 보였고, itraconazle에는 MIC 1 mg/L로 내성을 보였다. 따라서 감수성이 있는 항진균제인 amphotericine B (0.7 mg/kg 1일 1회 정주)로 변경하였다. 내원 6일째 시행한 추적 혈액배양에서 균이 음전된 것을 확인하였다. 태반 조직검사에서 양막을 따라 진균 포자들이 다발성으로 분포하고 있는 것이 병리소견에서 확인되었다(Fig. 2). 칸디다에 의한 급성 융모 양막염에 합당한 소견보여 가정 간호로 amphotericin B을 정주 유지하기로 하고 내원 16일째 퇴원하였다. 퇴원 시 백혈구 증가증과 C반응성 단백은 정상화되었다. Amphotericin B을 투약하면서 급성 신부전이나 저혈압, 발열 등의 부작용은 없었고 혈액에서 균음전을 확인한 시점으로부터 2주 후에 치료를 종결하였다.

융모 양막염은 조산 및 조기 양막 파수, 태아 사망의 원인이 될 수 있으며, 산모에게 임상적인 감염 징후 없이도 발생한다. 융모 양막염의 합병증으로 자궁내막염, 균혈증, 출혈, 조산과 제왕절개 등을 야기한다[4]. 임상적으로 융모 양막염은 산모의 발열(> 38℃)이 있으면서 다음 중 두 가지를 만족할 때 진단한다. 산모의 백혈구 증가(> 15 × 10³ cells/mm³), 산모의 빈맥(> 100 bpm), 태아의 빈맥(> 160 bpm), 자궁의 압통, 양수의 악취 등이 그것이다[4].

융모 양막염을 잘 일으키는 균주는 Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis 등이다[5]. 진균에 의한 질의 집락형성(vaginal colonization)은 흔하지 않으며 진균 중에서는 C. albicans가 증상이 있거나 없는 질에서 가장 흔하게 배양되는 균이다. 그 다음으로는 C. glabrata와 그 외 흔하지 않은 진균들이 차지한다. 칸디다 감염의 경우 자궁 내 장치나 자궁목 원형결찰술(cervical cerclage)와 관련성이 크다[6]. C. glabrata는 병독력이 강하지 않아서 이 균이 배양되는 경우 공생하고 있을 가능성이 크지만 질염이나 드물게 상부생식기감염(upper genital tract infection)을 야기한 보고들이 있으며 자연유산이나 융모 양막염을 거의 일으키지 않는다고 알려졌다[2]. 산모의 당뇨병, 자궁 내 장치, 후천성면역결핍증이나 산모의 면역억제 상태 등이 칸디다증 등과 같은 기회 감염의 위험을 높인다.

칸디다혈증의 경우에도 C. albicans가 가장 흔히 배양되며 Non-albicans Candidas (NAC) species의 경우가 10-40%를 차지한다. NAC는 C. parapsilosis (20-40%), C. tropicalis (10-30%), C. krusei (10-35%)와 C. glabrata (5-40%) 등의 순서로 흔하게 보고된다. NAC의 병독성(virulence)은 균종마다 약간의 차이가 있으며 사람에서 C. albicans와 비슷하거나 높은 병독성을 가지며 이로 인한 사망률(mortality)은 15-35% 정도이다. 가장 낮은 사망률을 가지는 것은 C. parapsilosis이며 가장 높은 사망률을 가지는 것은 C. tropicalis와 C. glabrata (40-70%)이다[7,8]. C. glabrata 진균혈증의 알려진 위험인자는 아졸계 약물로 예방적 치료를 받은 경우(azole prophylaxis), 수술, 비뇨기계 또는 혈관계 카테터 등이다. NAC는 선천적 또는 이차적으로 fluconazole에 내성을 보이는 경우가 많으며 C. glabrata의 35%가 fluconazole에 내성을 보인다. 따라서 칸디다혈증의 경우 종에 따른 항진균제 감수성이 다르므로 항진균제 선택에 주의를 해야 할 것이며 체내에 어떠한 이물질이 있다면 이것 또한 제거하는 것이 원칙이다[7]. 본 증례에서는 균이 동정되기 전에 fluconazole을 초기 치료로 사용하여 임상적 호전을 보였으나 혈액배양에서 시행한 항생제 감수성 검사에서 fluconazole에 대하여 중간내성(intermediate)을 보여 amphotericin B로 교체하여 투여하였다.

체외 수정 및 배아 이식은 보조 생식술의 하나이며 이의 성공을 좌우하는 가장 중요한 요인은 배아의 질(quality)이지만 호르몬의 변화에 따른 자궁내막의 수용성과 자궁의 혈관신생, 감염 등이 성공적인 임신에 영향을 주는 외적 인자들이다. 체외 수정 및 배아 이식을 시행한 120명의 산모에 대해 내자궁경부(endocervix)와 질(vagina)에서 도말표본검사를 시행한 결과 62%에서 배양 양성을 보였으며 가장 흔하게 배양된 균은 Pseudomonas species와 Staphylococcus epidemidis였다. 수정에 성공한 34명 중 10명에서(29.4%) 배양 양성을 보였으나 수정에 실패한 경우 86명 중 64명(74.4%)에서 배양 양성을 보였으며 이 차이는 통계적으로 의미가 있었다. 21%의 환자가 내자궁경부와 자궁내막에서 같은 배양 결과를 보였다[9]. 이런 결과를 미루어 보았을 때 체외 수정 및 배아 이식 전에 자궁 내막 감염의 제거는 준비 단계로서 의미가 있고 자궁내막에서 배양 양성을 보인 환자들에게 예방적인 항생제 투여가 필요하다는 것을 시사한다.

태아의 형태학적인 이상이 없이 자궁 내 태아 사망이 발생한 경우에는 자궁 내 감염이 사망원인이 될 수 있으며 산모에게 임상적 감염의 증후가 없었던 경우에도 감염이 가장 빈번한 태아 사망의 원인이 될 수 있다[4].

본 증례에서는 C. glabrata가 심각한 융모 양막염 및 조산을 유발할 수 있음을 명백히 보여주었으며 이는 태아막(fetal membrane)이 보존되어 있다 하더라도 양수내 칸디다감염 (intraamniotic candida infection)을 일으킬 수 있고 태아 사망을 야기할 수 있음을 보여주었다.

또한, 본 증례에서는 태반의 조직학적 검사에서 진균 감염의 증거뿐만 아니라 진균에 의한 균혈증이 동반되어 있었는데 이는 융모간공(intervillous space)의 감염에 의해 혈행성으로 감염이 전파되었을 가능성을 시사한다.

양수와 태아 감염의 경로는 대개는 자궁 경부의 상재균의 상행감염이며[4] 본 증례의 환자와 같이 체외 수정 및 배아 이식을 시행한 경우 질에 공생하고 있던 칸디다가 배아 이식 시 삽입관에 의해 우연히 자궁 내로 함께 들어가 자궁 오염을 일으켰을 가능성이 높다. 태아의 감염은 오염된 양수를 태아가 흡입함으로써 발생하며 제대혈관의 염증세포 침윤은 태아의 감염을 의미한다[2]. 저자들이 경험한 바와 같이 양막 파수가 선행되지 않더라도 양수내 감염(intraamniotic infection)이 가능하므로 감염의 조기발견은 중요하며 특히, 원인을 알 수 없는 자궁 내 태아 사망의 산과력이 있는 산모의 경우 및 체외수정 및 배아 이식 시행 시 시술 전에 질과 자궁경부에서 배양을 시행하여 잠복감염에 대한 감별이 필요함을 시사하고, 만약 양성을 보일 경우 적절한 항생제 치료가 필요하겠다. 실제로 체외 수정 및 배아 이식 시행 전 배양검사를 시행하여 칸디다 등의 잠복감염에 대해 항진균제 치료 후 성공적인 임신을 하였던 보고들이 있다[10]. 또한 조기양막파수 산모나 양막파수가 선행되지 않은 조기진통 산모, 임신 중 질출혈을 경험한 고위험 산모 등에게는 잠복감염에 대한 감별을 위해 양수 천자 등을 시행하여 감염에 대한 치료가 필요함을 시사하며 그러나 이러한 경우에는 양수 천자 등의 시술에 따른 감염의 위험성을 높일 수 있으므로 이를 위한 수기 및 기법에 대해서는 추가적인 연구가 필요하겠다.