위식도역류 질환에서 양성자 펌프 억제제의 장기처방

Proton Pump Inhibitor for Gastroesophageal Reflux Disease: Intelligent Prescription

Article information

Korean J Med. 2013;84(2):186-195

Publication date (electronic) : 2013 February 1

doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2013.84.2.186

Yun Ju Jo

Department of Internal Medicine, Eulji University School of Medicine, Seoul, Korea

조윤주

을지대학교 의과대학 내과학교실

Correspondence to Yun Ju Jo, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Eulji Hospital, Eulji University School of Medicine, Hangeulbiseok-gil, Nowon-gu, Seoul 139-711, Korea Tel: +82-2-970-8624, Fax: +82-2-970-8621, E-mail: jyj1138@eulji.ac.kr

Trans Abstract

Gastroesophageal reflux disease (GERD) has a chronicity and its symptoms wax and wane by proton pump inhibitor (PPI) therapy. Chronic consumption of PPI in the patients with GERD is common, and we can cope with a PPI failure or refractory GERD. Therefore, we review various alternative modalities for chronic PPI treatment and an approach for refractory GERD. PPI has a potential for side effects. Many studies have been published the side effects of long-term PPI using. Mostly clinical level of evidence is weak and the absolute risk is low, however we may discuss the patients who need long-term PPI therapy about the controversial side effects, and manage those appropriately. (Korean J Med 2013;84:186-195)

Keywords: 위식도역류; 양성자 펌프 억제제; 부작용

Keywords: Gastroesophageal reflux; Proton pump inhibitors; Safety management

서 론

위식도역류 질환은 위내용물이 식도로 역류하여 유발하는 불편한 증상이나 합병증으로 정의하고 있다. 증상의 정도의 차이가 있지만 일상 생활에 불편감을 주는 정도를 주 1-2일 이상의 빈도일 때 의미 있다고 여기며, 가슴쓰림이나 역류증상이 전형적인 증상이다. 위식도역류 질환은 만성 기침, 후두염, 흉통, 목이물감 등의 다양한 식도외증상을 호소하기도 한다[1]. 특히, 이 질환은 증상의 호전과 재발이나 합병증을 예방하기 위해 적절한 치료가 유지되어야 하는 만성 질환으로 치료 중단 후 약 2/3 환자에서 증상이 재발하는 것으로 알려져 있다. 환자의 증상과 내시경 소견의 호전을 위해서는 대부분 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 같은 산분비억제제를 4-8주 초 치료를 하고, 식도염의 재발 예방을 위해서는 장기간 유지요법을 권장하고 있다[2-4].

위식도역류 질환뿐만 아니라, 재발성 궤양성 질환이나 진통소염제를 장기간 복용하는 환자에서 궤양 예방 등 PPI를 장기간 처방하는 경우가 적지 않다. 2000년대 중후반부터 PPI의 지속적인 산분비억제에 의해 비타민 B₁₂, 칼슘이나 철, 마그네슘 등의 흡수 장애, 위축성 위염 진행에 따른 위암 빈도 증가, 카시노이드양 종양 발생, 골다공증 및 골절의 위험성 증가, 폐렴이나 장내세균총 변화 등에 의한 세균성 장염 등 감염성 질환의 빈도 증가 등이 PPI를 장기간 사용하였을 때의 부작용으로 알려지고 있다[5]. 그 외 PPI가 간의 cytochrome P450을 통해 약물대사가 이루어지는데 이 과정 중에 clopidogrel 같은 다른 약제 효과를 저하시킬 수 있다는 문제점이 제시되었지만, 아직 임상적 근거가 부족하여 논란의 여지가 많다. 실제 여러 의학보도를 접한 환자들로부터 장기간 사용 시의 부작용에 대해서 질문을 받기도 한다.

이러한 상황에서 위식도역류 질환에서 PPI 치료에 대한 임상적 이슈는 (1) 장기간 치료 전략의 다양화, (2) 불응성 역류에 대한 접근법, (3) 장기간 PPI 치료의 부작용을 임상에서 어떻게 해석해야 할지 고찰하여 보고, 이는 PPI를 현명하게 사용하는 방법을 제시해 줄 것으로 생각한다.

본 문

위식도역류 질환에서 장기간 유지 치료가 중요하다

서론에서도 언급한 바와 같이 위식도역류 질환은 증상의 악화와 호전을 반복하는 만성 질환이며, 다행히 전형적인 증상을 동반하는 미란성식도염은 PPI 치료에 효과가 좋다. 그러나, 병인 기전이나 악화 요인에 의해 다시 증상이 악화될 수 있다. 따라서 4-8주 정도 PPI 등을 이용한 초치료를 하고난 뒤 증상 정도나 환자의 개별적 특징을 파악하여 일정 기간의 유지요법을 선택한다.

위식도역류 질환에서 유지치료의 목표는 증상과 식도염의 재발을 방지하여 식도협착이나 바렛식도, 식도선암 등의 합병증을 예방하는 것으로 완치보다는 관리한다는 개념을 환자에게 인식시켜 주는 것도 필요하다고 생각된다.

실제 국내 2, 3차 의료 기관에 근무하는 소화기내과 전문의를 대상으로 위식도역류 질환의 초치료 및 유지치료에 대해 온라인조사한 연구에 의하면, 대부분 PPI를 근간으로 약물치료를 하고 있었다. 초치료인 경우, 경증일 때는 저용량 PPI (66%)를 중증일 때는 표준용량의 PPI (50%)를 선호하였다. 또한 유지요법은 66-68% 정도에서 시행하고 있었고 그 기간은 경증 7.7 ± 5.1주, 중증 15 ± 9.4주였고, 치료기간을 결정하는 데 영향을 주는 요인으로는 증상의 중증도 및 빈도, 내시경에서 병변의 중증도 순이었고[6], 대부분 유지요법의 중요성에 대해 인식하고 있었다.

위식도역류 질환에서 초치료로 사용되는 약제는 대부분 PPI이다. 미란성식도염인 경우는 초기 8주간 표준 용량 투여가 상당히 효과적이며 평균 85-96%의 점막 치유율을 보인다[2-3,5-7]. 비미란성 역류 질환인 경우는 4주 이상 표준용량 치료가 효과적이다[2-3,5]. 이러한 초기 치료로 증상이 호전되어도 증상이나 내시경적 미란의 재발이 흔하므로, 장기간 지속적인 PPI 유지요법을 권장한다[8-9]. 그러나 임상의들이 이러한 특징을 환자에게 충분히 설명하지 않아 환자가 쉽게 투약을 중단하는 경우가 흔하고, 다시 악화되어 내원할 경우 국내의 의료 보험 규정에 의하면 다시 초치료의 용량을 처방할 수 없는것이 문제이다. 현재 국내 의료보험 기준에 의하면 위식도역류 질환 초치료는 PPI를 4-8주만 시행하여야 하고, 증상 악화 시 약제의 용량증가나 투약기간의 조정 등 예외적인 환자에 대한 임상의의 투약 권한이 없다는 것이 큰 문제점이라고 하겠다.

위식도역류 질환의 유지요법의 방법에는 간헐적 치료법, 필요시 치료법 및 지속적 치료법이 있다

위식도역류 질환의 유지요법에는 크게 세 가지 방법이 있는데, 주된 치료제인 산분비억제제(주로 초치료를 한 PPI 약제)를 간헐적 치료법, 필요시 치료법 및 지속적 치료법으로 세분화된다(Fig. 1) [10].

Figure 1.

Scheme for various methods of maintenance.

간헐적 유지 치료법은 증상이 발생하면 대개 2-4주 정도 단기간 매일 투약하는 방법으로 이 투약주기는 반복될 수 있고, 경증의 미란성식도염이나 위식도역류증상을 가진 환자에서 고려될 수 있다. 최초의 연구에서는 667명의 환자를 12개월간 omeprazole 10 mg, 20 mg, ranitidine 300 mg 세 군으로 나누어 간헐적 치료를 하였을때 47%에서 잘 유지되었고, 24%에서는 지속적 투약으로 교체, 29%에서는 약을 끊을 수 있어서 76% 환자에서 간헐적 유지 치료법이 효과가 있었다[11]. 최근 Fass 등[12]은 육안적으로 식도염이 없는 대상군에서 가슴쓰림에 대하여 rabeprazole 20 mg 투여군과 위약군으로 나누어 1-2주 간헐적 유지 치료를 하였을 때, rabeprazole 군에서 증상의 호전이 유의하였고, 불충분한 증상조절 때문에 투약을 중단하거나 제산제를 복용하는 것이 더 적게 나타났다고 하여 간헐적 치료법이 효과적인 유지요법이 될 수 있다고 주장하였다. 그러나 체계적 문헌고찰에 의하면, 미란성식도염의 유지치료에는 간헐적 PPI 치료법이나 H₂ 수용체 차단제는 효과적이지 않다고 하였다[13].

필요시 치료법은 환자가 자신의 증상에 따라 스스로 투약 간격을 조절하는 방법으로 비미란성 역류 질환 환자에게서 유용하다[13-15]. 경미한 미란성 식도염 환자에서도 rabeprazole 10 mg 필요시 치료법이 매일 먹는 지속적 치료법을 대체할 수 있다고 하였지만[16], 미란성식도염 환자를 대상으로 하였을때, 증상 완화율은 양 군에서 차이가 없지만 필요시 치료법 환자군에서 가슴쓰림의 빈도 및 미란성 식도염의 재발률이 높았기 때문에[8], 내시경에서 육안적으로 식도염이 있는 환자에서는 필요시 치료법의 유용성은 떨어진다고 생각된다.

지속적 치료법은 PPI를 매일 혹은 격일로 복용하는 방법으로, 미란성 식도염의 환자에서 유지요법으로 효과적이다[8]. 최근 연구에서 esomeprazole 40 mg 격일 투약군, 매일 투약군, 2배 용량 매일 투약군으로 나누어 사용하였을 때, 격일 투약군에서는 식도의 산역류에서 산도가 효과적으로 억제되지 않았고, 2배 용량 사용군이라고 해서 표준용량 매일 사용군보다 더 우월한 효과가 없었다[17]. PPI의 장기간 사용의 부작용이 경고되므로, PPI의 유지요법 용량은 증상을 조절할 수 있는 최소한의 용량을 사용하는 것을 원칙으로 하고 이를 결정하기 위해 환자의 증상을 잘 모니터링하여야 할 것이다.

저자가 실제 임상에서 사용하는 방법은 주된 증상이 거의 소실되면, 환자에게 PPI 격일과 매일 복용법을 설명하고, 그 효과가 비슷하고 증상이 잘 유지되면 점차 필요시 요법으로 넘어가고, 추적기간 중 충분한 양의 PPI를 주고 이후 남은 PPI 량으로 환자의 증상이나 순응도 등을 가늠한다. 이러한 방법의 장점은 환자가 증상이 악화될까 하는 두려움이 적고, 갑자기 약이 중단되어 발생하는 증상 악화가 적고, 또한 PPI를 중단한 뒤 발생할 수 있는 rebound acid hypersecretion에 의한 증상 악화를 줄일 수 있을 것으로 생각한다. Rebound acid hypersecretion의 임상적 의미는 소규모의 연구들에서 상반된 결과를 보여 아직 명확하지 않다.

초치료 이후 장기간 PPI 유지요법에 대해 요약하면, 비미란성 역류성식도 질환에서는 필요시 혹은 간헐적 치료법을 권유하고, 미란성 식도염에 대해서는 지속적 치료법이 효과적이다. 유지요법 중이더라도, 젊은 환자, 치료 전 중증도가 심하거나, 비흡연자, 심한 역류 증상을 동반한 경우에는 재발이 흔한 경우로 예측할 수 있었다. 그 외 환자의 임상적 특징에 따라 요지요법을 선택하는 방법을 설명한 내용을 소개하였는데(Table 1) [10], 국내의 의료 보험 규정 등의 제한점으로 그대로 적용하기는 어렵지만, 임상의들은 개개인의 경험을 추가하여 환자에게 적용해 볼 것을 권고한다.

Table 1.

The long-term management of gastroesophageal reflux disease

위식도역류 질환에서 PPI 외 장기간 유지요법의 다른 방법들을 고려해 본다

국내에서 10-15여 년 전만하더라도 위식도역류 질환의 치료에는 생활습관개선, 제산제, H₂ 수용체 차단제, PPI로 단계별로 올라가는 step-up 치료가 소개되었다. 그러나 점차 PPI 치료 성적이 보고되면서 현재는 강력한 산분비 억제제인 PPI를 초치료 선택하는 경우가 많아졌다. 또한, 서구 사회뿐만 아니라 국내에서도 위식도역류 질환의 빈도가 지난 10여년간 꾸준히 늘고 있어, PPI의 사용량이 많이 늘고 있다.

위식도역류 질환의 다양한 병인 기전에서 위산역류의 산도 억제가 가장 효과적이기 때문에 PPI 같은 산분비억제제가주치료제로 자리하게 되었다. 그러나 PPI를 끊을 수 없는 경우나 PPI에 반응을 보이지 않는 경우 등 다양한 경험을 하게 된다. 최근 PPI 장기간 사용에 대한 경각심이 생기면서 PPI 외의 다른 대안에 관심이 높아지고, 항역류수술이나 내시경적 항역류 시술, 하부식도 조임근작용제, 새로운 PPI의 개발 등이 제안되고 있다.

항역류수술법

위식도역류 질환의 일부 환자에서는 PPI로도 증상이 잘 조절되지 않는 경우에는 항역류수술을 고려해 볼 수 있지만, 실제 치료성적은 전형적인 역류증상이 PPI로 증상이 잘 조절되지만 중단할 수 없는 경우에 항역류수술이 더 효과적이다[2-4]. 최근에는 복강경 항역류수술이 주로 사용되는데, 기존의 개복술과 상응한 증상 호전을 보이고 합병증이 적었지만, 복강경 수술군에서 재수술하는 비율이 높았다[18]. 2009년 북유럽국가의 다기관연구에서 항역류수술과 omeprazole 치료의 12년간 추적 결과를 보고하였다. 위식도역류 질환의 장기간 치료 전략으로 수술적 치료와 omeprazole 모두 안전하고 효과적이었으며, 항역류수술이 omeprazole 보다 증상 조절이 우수하였지만, 연하곤란이나 포만감, 잦은 방귀 등은 수술군에서 더 흔하였다[19]. 따라서 항역류수술 전에 수술 이후의 장단점, 합병증에 대해 환자와 긴밀히 잘 상의하여야 한다.

국내에서도 한 기관에서 복강경 항역류수술 31예의 경험을 보고하였는데, 증상 호전율이 93.5%였으며 비전형적인 역류증상이 흔하였는데[20], 이는 전형적인 역류증상이 수술전 가장 흔한 증상인 서구의 보고와 다소 차이가 있다. 아직 국내를 비롯한 아시아권에서는 항역류수술에 대한 임상 경험이 부족하기 때문에 좋은 성적을 얻기 위해서는 경험 많은 수술의사가 보완되어야 할 것이다.

통상 위식도역류가 증명되고 PPI에 반응이 좋은 경우에 항역류수술 후 증상개선 효과가 우수하며, 비정상적 위식도역류가 뚜렷하지 않고, 약물치료에 반응이 적던 환자는 항역류수술에 대한 효과도 떨어진다. PPI를 사용하면서 식도 임피던스-pH 검사를 하였을 때, positive symptom index를 보이는 환자는 내과적 혹은 외과적 치료에 좋은 반응을 예측할 수 있다[21]. 따라서 항역류수술 전에 적절한 평가를 하여 대상군을 잘 선별하는 것이 매우 중요하다. 재발을 잘 하는 것으로 예상되는 젊은 남자, 산역류가 증상 관련성이 높고, hiatal hernia 등을 동반하는 경우, 장기간 PPI를 치료하는 환자에게는 항역류수술에 대한 정보를 주는 것도 필요하다고 생각한다.

하부식도조임근작용제

Baclofen 같은 하부식도조임근작용제는 일과성 하부식도조임근 이완을 억제하는 기전으로 위식도역류 질환의 치료에 사용할 수 있는데, 일과성 하부식도조임근 이완을 40-60% 억제하였고 역류증상을 43% 낮추었다. 특히 비산역류나 또는 산분비억제제에 호전을 보이지 않는 환자, 가슴쓰림보다는 쓴물역류 등의 증상이 주된 경우에 사용해 볼 수 있다[22]. 통상 연구에서 사용된 baclofen 용량은 20 mg, 3회까지 증량할 수 있지만, 어지러움, 졸림, 혼돈, 두통 등의 부작용이 흔하여 사용할 때 주의를 요한다. 저자의 처방 경험은 PPI를 사용하더라도 증상 호전이 적고 트림이 많으면서 떫거나 쓴맛을 호소하는 경우에 부작용을 주의시키고 소량 추가 투여해보기도 하지만 이러한 경우가 흔하지는 않다. 현재까지 임상적 유용성에 대한 근거가 아직 부족하지만, 최근 부작용을 줄인 lesogaberan을 232명의 불응성 역류 환자 대상으로 임상 연구가 보고되었는데, PPI에 lesogaberan과 위약을 각각 추가하였을 때, lesogaberan 군에서 16%, 위약군에서 8% 치료에 반응을 보여 통계적 유의성은 있지만, 반응군의 비율이 작다는 문제점이 있다[23]. 이는 다양한 원인이 잠재되어 있는 불응성 역류 환자를 대상으로 하여 기존의 PPI에 추가하는 방법을 사용하였는데, 까다로운 대상군에 복합적 변수들이 편향(bias)요소로 작용하지 않았을까 생각된다.

생활 습관 개선

위식도역류 질환의 생활 습관 개선에 대한 체계적 보고에 의하면, 체중 감소와 취침시 상체를 올리는 방법이 가장 효과적으로 입증되었다[24]. 이러한 생활 습관 개선은 초치료 후 증상이 소실된 환자에서 증상 재발을 방지하는 것이 주된 역할이다[1-4]. 그 외 PPI 치료 중에 증상을 악화시킬 수 있는 과식, 비만, 과격한 운동, 쪼그리고 앉는 자세, 음주, 매운 음식이나 신 음식 등에 대해 주의시킨다. 특히 비만과 위식도역류 질환의 관계는 체질량지수가 증가할수록(복부비만일수록) 역류증상의 빈도가 심해졌다[25]. 그러나 이러한 생활 습관 개선은 사실 간편한 투약보다 더 어려운 것이 사실이다. 흡연이나 술, 비만은 모두 하부식도조임근의 압력을 저하시키고, 식도내의 산도를 증가시켜 위식도역류증상을 악화시킬 수 있는 근거가 비교적 높은데도, 환자들은 이러한 생활 습관 개선을 지켜나가기가 어렵다. PPI을 장기간 유지하면서 자주 악화를 반복하는 경우나, 불응성위식도역류 질환인 경우에는 생활 습관 등을 다시 한번 확인할 필요가 있다.

내시경적 항역류시술

내시경적 항역류시술에는 Stretta 시술과 EsophyX가 2-4년 정도의 장기간 성적을 보고하고 있지만, PPI나 항역류수술법에 비하면 장기간 추적 결과가 아직 미흡하고, 국내 임상에서는 도입이 되지 않고 있다. Stretta 시술은 하부식도에 고주파로 국소 화상을 유발하여 하부식도 조임근의 이완을 감소시키는 방법으로, 2000년에 미국식약청의 승인을 받았지만 저변 확대가 되지는 않는듯하다. PPI와 내시경 시술(Stretta^Ⓡ; Curon Medical Inc., Fremont, CA, USA), 복강경 항역류 수술을 비교한 연구에서 증상 호전은 PPI 사용군에서 우수하였다. 경제성 분석에서 질 보정 생존연수를 비교하였을 때 PPI군에서 비용이 가장 저렴했고 복강경 수술이 가장 효과적으로 평가되었다[26].

EsophyX는 transoral-incisionless fundoplication (경구 무절개 주름성형술)으로 식도-위 접합부를 흡입하여 조직을 묶어 새로운 위식도 판막을 형성하여 역류를 막는 방법이다. 최근 약 2년간의 장기간 치료 성적이 보고되었는데, 6개월 추적기간에 환자의 77%에서 24개월 후에는 환자의 69%에서 PPI를 중단하거나 용량을 감소시킬 수 있었다. 그러나 시술 전에 식도운동기능 이상이 있거나, hiatal hernia가 있는 경우에는 증상이 다시 재발할 위험성이 다소 높았다[27].

아직 국내 임상에서의 경험이 거의 없거나 개별적 증례 정도이지만, 장기간 성적이 보완된다면 훌륭한 내시경 의사가 많은 우리나라 환경에서 위식도역류 질환의 장기간 치료 방법으로 발전 가능성이 있다.

불응성 위식도역류 질환에 어떻게 대처할 것인가?

불응성 위식도역류 질환의 정의는 아직 명확하지 않지만, 현재 대부분의 연구자들은 하루 2배 용량의 PPI 치료에도 증상의 호전이 일부분 혹은 부족한 경우로 여기지만, 일부 연구자는 하루 1회 표준 용량의 PPI 치료에도 만족스러운 증상 호전이 없을 때로 정의하기도 한다[28,29]. 아직 이에 대한 국내 연구자들의 공동된 합의는 없지만, 국내 의료 보험 기준을 고려한다면 표준 용량 PPI를 8주 이상 사용해도 증상의 호전이 없을 때 불응성 위식도역류 질환으로 고려해봐야 한다.

불응성 위식도역류 질환의 빈도는 비미란성 역류 질환 환자의 15-25%, 미란성식도염 환자의 20%, 바렛식도의 15-20%, 기능성 가슴쓰림 환자에서는 50%에서 나타난다[30]. 하지만 이에 대한 국내보고는 아직 없다.

불응성 위식도역류 질환의 원인에는 환자의 투약 순응도에 대한 조사, 식도 운동장애가 동반되었는지, 약산성 역류나 십이지장-위-식도 역류가 PPI로 조절되지 않은 경우, 호산구식도염 등의 다른 식도염, 식도 과민감각, 심리적 상태에 의한 증상의 악화, 야간 산도 증가(night acid breakthrough), PPI 약제의 약물역동학적 대사에 따른 차이 등을 이해하여야 한다. 가능한 원인을 분석하여 파악하는 것이 결국 치료적 접근법이 될 수 있기 때문이다.

환자의 순응도 평가

가장 먼저 확인해보아야 할 것이 순응도이다. 1개월, 6개월 동안 PPI를 투약했을 때, 투약 기간이 길어질수록 순응도는 55%, 30%로 떨어지는데, 순응도에 영향을 미치는 가장 중요한 요인은 증상의 유무와 중증도, 개인의 선호도에 따른 투약 시간이었다[31]. 또한 PPI 치료에도 지속적인 위식도 역류 증상을 호소하는 환자 100명을 조사하였을 때, 46%에서만이 적절하게 PPI를 복용하고 있었고, 식후에 복용하는 경우가 30%, 28%에서는 취침 시에 복용하고 있다고 하여[32], 과반수 이상이 부적절하게 복용하고 있었다. 실제 환자는 PPI가 무슨 역할을 하는 약제인지 잘 모르고 복용하는 경우는 순응도가 낮아지므로, 약제에 대한 상세한 정보를 언급하는 것이 중요하다.

식도 운동 장애 질환(motility disorder)

아칼라지아, 미만성 식도 수축, 호두까기 식도, 비특이적 식도 운동 이상, ineffective esophageal motility 등에서도 가슴쓰림이나 흉통이 발생하며 이는 식도의 산청소율의 저하와 관련이 있다. 따라서 불응성 위식도역류 증상을 호소할 때는 식도 운동 기능 장애가 공존하고 있을지 고려해야 한다. 아칼라지아 환자이지만 고여있는 역류액에 의해 가씀쓰림 등의 증상을 호소하는 경우도 있다. 위식도역류 환자의 약 20%에서 ineffective esophageal motility를 보이는데, 이러한 경우에 점막손상, 증상의 중증도가 더 심하고, 산청소율 감소가 많은데, 고용량 PPI를 사용하면 증상의 호전을 보일 수 있다[33]. 특히 항역류수술 등을 고려할 때는 식도운동기능 이상을 반드시 확인하는 것이 필요하다.

약산성 역류(weak-acidic reflux)

식도 임피던스(multichannel intraluminal impedence)는 비산성 역류와 식괴의 성상 등까지 확인할 수 있는 장점이 있어, 약산성 역류나 알칼리 역류의 중요성을 알게되었다. 약산성 역류는 pH 4 이상의 내용물이 역류하는 경우로 이는 식도 임피던스-pH 검사로 진단할 수 있다. 불응성 위식도역류 환자에서 고용량 PPI를 사용하면 41% 환자에서 충분히 산억제가 되지만 비정상적인 식도 임피던스 소견과 그때의 역류 증상이 약산성 역류물에 의한 것이었다[34]. 환자의 18%에서는 산억제도 안되고 식도 임피던스도 비정상이었는데, 이 연구에 의하면 PPI 치료 실패의 경우 50% 이상에서 약산성 역류를 고려해야 하는 것을 시사한다. 또한 약산성 역류액 자체뿐만 아니라 식도의 기계적 팽창, 얼마나 많은 역류액이 식도 근위부까지 미치는지가 증상 조절 실패의 중요한 원인이라고 하였다[35].

야간 산도 증가 현상(night time acid breakthrough)

불응성 위식도역류 환자에서 야간 가슴쓰림이나 이로 인한 수면장애가 있을 때는 저녁식전에 PPI를 추가하거나, 취침전 H₂ 수용체길항제를 추가하는 것이 야간 산도 증가에 의한 증상을 줄일 수 있다. 2배 용량의 PPI를 사용하는 GERD (gastroesophageal reflux disease) 56명 환자에서 취침전 H₂ 수용체 길항제를 투약하였더니 70% 이상에서 역류 관련 증상과 야간 가슴쓰림이 호전되었다[36]. 그러나 H₂ 수용체 길항제는 빠른 tolerance를 보이므로 단기간(1주 이내) 혹은 간헐적으로 필요시마다 추가하는 것이 도움이 된다.

프로톤 펌프 억제제

일단 불응성 역류가 의심될 때는 순응도 평가 후, 사용하고 있는 PPI 용량을 2배로 올려보는데, 전박적인 증상 호전은 22-26% 정도에서 있었다[37]. 다른 PPI로 바꾸어 볼 것을 권유하기도 하는데, 초치료에서 PPI를 선택하거나 다른 PPI로 교체하는 것에 대한 정석은 없다. 그렇지만 lansoprazole 30 mg, 2회/일 효과가 esomeprazole 40 mg, 1회/일의 효과와 비슷하다고 한다[38]. 또한, 여러 PPI 제형에 따라 약물역동학적 특징의 차이가 있다. 예를 들어 lansoprazole은 빠르게 혈중 농도가 올라가지만, glutathione에 의해 쉽게 분해된다. 그러나 pantoprazole은 느리게 혈중 농도가 올라가고 느리게 분해된다. 그러나 multiple dose가 투여되면 그 차이가 협소해지고, 대개 3일 정도 지속적으로 투여하면 산분비 억제 능력은 유사해진다.

PPI는 간의 cytochrome P450 pathway를 통해 대사되는데, 특히 주된 효소가 CYP2C19으로 rabeprazole을 제외한 대부분의 PPI가 여기를 거쳐서 대사된다. 따라서 CYP2C19 polymorphism이 있으면 그 약제의 대사율이 달라질 수 있어, PPI failure의 한 원인이 될 수 있는 것이다. CYP2C19 polymorphism에 따라 rapid metabolizer보다는 poor metabolizer에서 PPI 효과가 좋을 것으로 예상할 수 있고, 실제 서양인들보다는 아시아인들에서 poor metabolizer가 많다[39]. 그러나 CYP2C19 유전자형 때문에 PPI의 약물역동학적 변화를 보이지만, PPI failure에 미치는 임상적 의미는 아직 명확하지 않다. 따라서 아직 PPI failure 환자에게 CYP2C19 유전자형 분석 검사를 하는 것을 권고하지는 않는다. 최근 한 연구에서 rabeprazole 10 mg, 4회 투여하였더니 산분비 억제가 강력하게 유지되어, PPI failure나 야간 산도 증가를 극복할 수 있는 한 방법으로 제시하였다[40]. 즉, 소량의 PPI더라도 여러 번 투여하는 방법도 고려해 볼 수 있다.

최근 새로 개발되는 PPI 중 dexlansoprazole은 lansoprazole의 r-enantiomer로 체내 제거율이 낮아 혈중 농도가 높게 유지되고 1일 1회 식사와 무관하게 투여할 수 있다는 장점이 있다. 실제 식도염에 대한 대규모의 임상연구로 dex-lansoprazole의 미국식약청 규정이 정해졌다[41].

장기간 PPI 사용의 부작용을 임상에서 어떻게 해석해야 하는가?

어떤 약물의 부작용(side effect)은 정상적인 용량에 따라 투여할 경우 발생하는 모든 의도하지 않은 효과로 정의한다. 임상에서 PPI의 사용이 많아지면서 몇 가지 주의해야 할 문제점들이 발견되었는데, 골다공증이나 골절, 저마그네슘혈증, 위용종 등 증식성병변, 위축성 변화의 진행, 장내 감염 및 폐렴 감염의 증가 등이다. 이 중 몇 가지 중요한 문제에 대해 아래에 언급하였다. 현재까지 PPI의 부작용의 학문적 근거는 낮지만 향후 지속적으로 감시하여야 할 문제라고 생각한다. 국내 임상에서도 수년 이상 PPI를 사용하는 환자가 증가하므로 임상의도 이에 대한 관심을 가지고, 환자에게 이러한 정보를 설명해야 할 때 도움이 되길 바란다.

골다공증 및 골절

PPI를 장기간 사용할 때 골대사에 영향을 미치는 기전은 1) 칼슘 흡수의 억제, 2) PPI에 의해 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프의 억제로 골대사에 영향, 3) 비타민 B₁₂이 부족하여 조골세포(osteoblast)의 활성도에 영향, 4) PPI에 의한 고가스트린혈증이 부갑상선 과형성을 유발하여 부갑성선호르몬을 증가시켜 골밀도를 감소시킨다는 가설이 있다.

PPI를 1년 이상 복용한 경우 odds ratio 1.44, 2배 용량을 복용한 경우 odds ratio가 2.65로, 고관절의 골절 위험성이 증가한 대규모 역학 연구가 있었다[42]. 그리고 PPI를 7년 이상 사용한 군에서 odds ratio가 1.92로 골절 위험성 증가가 있어[43], 결국 미국식품의약품안전청에서 2010년에 PPI를 장기간 사용할 때 고관절의 골절 위험성이 증가할 수 있음을 경고하고 환자에게 설명할 것을 권고하였다. 이후 고령이나, 스테로이드 투여, 만성 음주/흡연, 골다공증의 골절 위험 요인을 가진 경우에는 문제가 되지만, 골절 위험 요인이 없는 환자에게서는 odd ratio 0.66으로 골절 위험도가 증가하지 않았다[44].

PPI 사용자에서 칼슘의 흡수 저하에 대한 여러 논문의 결과 PPI가 칼슘 흡수에 영향을 미치지 않는다고 정리가 되고 있지만, 대부분 단기간 PPI를 사용한 것이 연구의 제한점이다[45-46].

저자는 PPI가 파골세포의 양성자 펌프를 억제하는 것이 골절의 위험도에 영향을 줄 것이다라는 가설하에, 양성자 펌프를 비가역적으로 차단하는 pantoprazole과 비가역적으로 차단하는 revaprazan을 비교하였다. 폐경기 이후 여성과 50세 이후의 남성을 대상으로 위궤양으로 2달 정도 PPI나 reveprazan을 투여 받고, 투약 전후로 몇 가지 골대사에 관련된 표지자를 검사하였다. PPI 군에서는 2달 사용 전후로 urine deoxypyridine, serum osteocalcin의 변화가 있었고, revaprazan 사용군에서는 사용 전후로 골대사 표지자의 변화가 없었다. 그러나 두 가지 모두 산분비억제제로 두 군을 합쳐서 비교하였을 때도, 일부 골대사 표지자가 변화가 있었다. 그리고 subgroup 분석에서 PPI 사용군에서 남자, 60세 미만, 비만인 군에서 골대사 표지자의 변화가 유의하였다. 따라서, PPI 장기간 사용이 osteoclast의 양성자 펌프를 차단함으로써 골대사의 과정에 변화가 있는 것으로 예측하였다[47].

현재까지는 장기간 PPI 투여 시, 고령이나, 스테로이드 투여, 만성 음주/흡연, 골다공증의 고위험군에서는 PPI의 장기간 사용에 주의를 기울이고, 증상을 조절할 최소량의 PPI를 사용하고 필요시골밀도 검사 등을 시행하여 수용성 칼슘제제나 비타민 D 등을 같이 투여하는 것도 고려해본다. 그러나 젊고 건강한 일반인에서는 장기간의 PPI 사용이 골절 위험성을 증가시키는 것은 아직 명확한 결론을 얻지 못하고 있다.

비타민이나 미네랄 흡수장애

비타민 B₁₂는 PPI에 의한 장기간 저산증으로 음식물에 포함된 비타민 B₁₂가 단백질에서 분리되는 과정이 저해되고, 소장내 세균 과증식 등에 의한 비타민 B₁₂의 흡수가 저하될 것으로 예상하고 있다. 그러나 이에 대해서는 아직 논란의 여지가 많고 확실한 결론을 내기 어려운 상태이다[48,49]. 그러나 비타민 B₁₂의 부족으로 인해 빈혈이나 신경병증 등의 임상 증상이 나타나는 경우는 거의 없기 때문에 임상적 중요성은 높지 않다.

저마그네슘혈증은 흔하지는 않지만 근육경련, 감각저하, 전신쇠약감, 정신혼란 등의 심각한 증상을 보이는데, PPI 투여를 중단하면 1-2주 내에 회복되었다. 대개 경구 마그네슘염 보충으로 회복되었다. 미국 FDA와 식약청에서는 2011년 3월에 이에 대한 안정성 경고를 하였다. 임상적으로 고령, 이뇨제 복용자, digoxin 복용자, 당뇨병, 심혈관계 질환, 이전에 장절제술을 받은 경우 등에서는 장기간 PPI를 사용하는 경우에는 마그네슘을 측정해보는 것을 고려해야 한다[50].

위장관계 감염 증가

지속적인 저산증에 의해 Clostridium difficile은 발육형태로 보다 쉽게 위장관내에서 증식을 하여 C. difficile 관련 위장관 감염의 위험성이 증가하고(odds ratio 1.94), H₂ 수용체 차단제보다 PPI에서 위험도가 더 컸다[51]. 그 외 Salmonella, Campylobacter 같은 다른 원인에 의한 세균성 장염의 빈도도 증가하고 odds ratio 2.55였다[51]. 최근의 메타 분석에서는 PPI와 위장관계 감염의 증가는 원인-결과 관계를 증명하기 어려운 약한 연관성이 있지만, 일반인들에서는 1년에 3925명의 1명꼴, 입원 환자군에서는 2주 동안에 50명의 1명꼴로 발생할 수 있는 빈도로 예측할 수 있어[52], 아직 그 임상적 의미는 중요하지 않다.

결 론

위식도역류 질환은 만성 경과를 보이면서 증상의 재발과 합병증이 생길 수 있기 때문에 초치료가 끝나면 대개 장기간 유지요법을 고려해야 한다. 초치료가 끝난뒤, 역류증상으로 치료를 시작한 경우나 비미란성 역류식도질환에서는 필요시 혹은 간헐적 치료법을 권유하고, 미란성 식도염, 바렛식도에서는 지속적 치료법이 효과적이다. 장기간 PPI를 사용해야 한다는 부담감과 PPI를 사용하더라도 역류증상 등이 지속되면 항역류수술을 고려할 수 있는데, 위식도역류가 증명되고 PPI에 반응이 좋은 경우에 항역류수술 후 증상개선 효과가 우수하다. 쓴물 역류나 위배출능이 저하된 경우는 baclofen 같은 하부식도조임근작용제의 투여를 고려해보고, 초치료에 의해 증상이 소실되면 체중감소나 소식, 야간 수면시 상체 올리기 등의 생활습관 개선으로 증상 재발을 방지하는데 도움을 받을 수 있다. 현재로서는 장기간 PPI 사용의 가장 중요한 개념은 위식도역류 증상을 조절할 최소 용량을 사용하는 것이다.

위식도역류 질환의 빈도가 점점 증가함에 따라 불응성 역류도 흔히 접할 수 있다. 장기간 PPI를 사용하다가 증상이 재발하는 경우는 적절한 감별 접근이 필요하다. 불응성 위식도역류 질환은 여러 감별 진단을 요하는데, 초기 진단이 정확했는지 재확인이 필요하다. 특히, 비미란성 역류 질환과 기능성 가슴쓰림의 감별이 중요하며, 임피던스-pH 검사가 역류액의 산도, 성분 혹은 양적 평가가 가능하여 항역류 수술 전 후 평가에 중요한 정보를 준다. 치료적 접근에서는 환자 순응도 평가와 PPI의 약리 작용을 잘 이해하고 사용해야 할 것이다.

장기간 PPI 사용 시, 골절 위험성 증가나, 비타민 미네랄 흡수 감소 등의 영양학적 측면, 세균성 장염 등의 감염성 질환의 증가, 위 증식성병변, 위축성 변화 등의 부작용을 알고 있어하며, 아직 대부분은 임상적 유의성이 낮지만 향후의 추이를 지켜봐야 할 것이다.

References

1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R, ; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900–1920.

2. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008;135:1383–1391.

3. Fock KM, Talley NJ, Fass R, et al. Asia-Pacific consensus on the management of gastroesophageal reflux disease: update. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:8–22.

4. Jung HK, Hong SJ, Jo Y, et al. Updated guidelines 2012 for gastroesophageal reflux disease. Korean J Gastroenterol 2012;60:195–218.

5. Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115–1127.

6. Chung SJ, Kim SG, Jung HC, Song IS, Kim JS. Clinical practice patterns of gastroenterologists for initial and maintenance therapy in gastroesophageal reflux disease: a nationwide online survey in Korea. Korean J Gastroenterol 2009;54:364–370.

7. Sharma VK, Leontiadis GI, Howden CW. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing standard clinical doses of omeprazole and lansoprazole in erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:227–231.

8. Sjöstedt S, Befrits R, Sylvan A, et al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:183–191.

9. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, et al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO Study. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:739–746.

10. Bardhan KD. Intermittent and on-demand use of proton pump inhibitors in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003;98(3 Suppl):S40–S48.

11. Bardhan KD, Müller-Lissner S, Bigard MA, ; The European Study Group, et al. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine. BMJ 1999;318:502–507.

12. Fass R, Delemos B, Nazareno L, Kao R, Xiang J, Lu Y. Clinical trial: maintenance intermittent therapy with rabeprazole 20 mg in patients with symptomatic gastrooesophageal reflux disease-a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:950–960.

13. Zacny J, Zamakhshary M, Sketris I, Veldhuyzen van Zanten S. Systematic review: the efficacy of intermittent and on-demand therapy with histamine H2-receptor antagonists or proton pump inhibitors for gastro-oesophageal reflux disease patients. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1299–1312.

14. Bytzer P, Blum A, De Herdt D, Dubois D, ; Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:181–188.

15. Scholten T, Dekkers CP, Schütze K, Körner T, Bohuschke M, Gatz G. On-demand therapy with pantoprazole 20 mg as effective long-term management of reflux disease in patients with mild GERD: the ORION Trial. Digestion 2005;72:76–85.

16. Bour B, Staub JL, Chousterman M, et al. Long-term treatment of gastro-oesophageal reflux disease patients with frequent symptomatic relapses using rabeprazole: on-demand treatment compared with continuous treatment. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:805–812.

17. Vasiliadis KV, Viazis N, Vlachogiannakos J, et al. Efficacy of three different dosages of esomeprazole in the long-term management of reflux disease: a prospective, randomized study, using the wireless Bravo pH system. Am J Gastroenterol 2010;105:308–313.

18. Peters MJ, Mukhtar A, Yunus RM, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing open and laparoscopic anti-reflux surgery. Am J Gastroenterol 2009;104:1548–1561.

19. Lundell L, Miettinen P, Myrvold HE, et al. Comparison of outcomes twelve years after antireflux surgery or omeprazole maintenance therapy for reflux esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1292–1298.

20. Lee SK, Kim EK. Laparoscopic Nissen fundoplication in Korean patients with gastroesophageal reflux disease. Yonsei Med J 2009;50:89–94.

21. Campos GM, Peters JH, DeMeester TR, et al. Multivariate analysis of factors predicting outcome after laparoscopic Nissen fundoplication. J Gastrointest Surg 1999;3:292–300.

22. Zhang Q, Lehmann A, Rigda R, Dent J, Holloway RH. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut 2002;50:19–24.

23. Boeckxstaens GE, Beaumont H, Hatlebakk JG, et al. A novel reflux inhibitor lesogaberan (AZD3355) as add-on treatment in patients with GORD with persistent reflux symptoms despite proton pump inhibitor therapy: a randomised placebocontrolled trial. Gut 2011;60:1182–1188.

24. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? an evidence-based approach. Arch Intern Med 2006;166:965–971.

25. Jacobson BC, Somers SC, Fuchs CS, Kelly CP, Camargo CA Jr. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women. N Engl J Med 2006;354:2340–2348.

26. Comay D, Adam V, da Silveira EB, Kennedy W, Mayrand S, Barkun AN. The Stretta procedure versus proton pump inhibitors and laparoscopic Nissen fundoplication in the management of gastroesophageal reflux disease: a cost-effectiveness analysis. Can J Gastroenterol 2008;22:552–558.

27. Testoni PA, Vailati C, Testoni S, Corsetti M. Transoral incisionless fundoplication (TIF 2.0) with EsophyX for gastroesophageal reflux disease: long-term results and findings affecting outcome. Surg Endosc 2012;26:1425–1435.

28. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:367–378.

29. Fass R, Sontag SJ, Traxler B, Sostek M. Treatment of patients with persistent heartburn symptoms: a double-blind, randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:50–56.

30. Sgouros SN, Mantides A. Refractory heartburn to proton pump inhibitors: epidemiology, etiology and management. Digestion 2006;73:218–227.

31. Hungin AP, Rubin G, O'Flanagan H. Factors influencing compliance in long-term proton pump inhibitor therapy in general practice. Br J Gen Pract 1999;49:463–464.

32. Gunaratnam NT, Jessup TP, Inadomi J, Lascewski DP. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1473–1477.

33. Diener U, Patti MG, Molena D, Fisichella PM, Way LW. Esophageal dysmotility and gastroesophageal reflux disease. J Gastrointest Surg 2001;5:260–265.

34. Shay S, Sifrim D, Tutuian R, Zhang X, Vela M, Castello DO. Multichannel intraluminal impedance (MII) in the evaluation of patients with persistent GERD symptoms despite proton pump inhibitors (PPI): a multicenter study. Gastroenterology 2003;124(Suppl 1):A537.

35. Zerbib F, Duriez A, Roman S, Capdepont M, Mion F. Determinants of gastro-oesophageal reflux perception in patients with persistent symptoms despite proton pump inhibitors. Gut 2008;57:156–160.

36. Fass R, Murthy U, Hayden CW, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1595–1603.

37. Fass R, Murthy U, Hayden CW, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1595–1603.

38. Fass R, Sontag SJ, Traxler B, Sostek M. Treatment of patients with persistent heartburn symptoms: a double-blind, randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:50–56.

39. Furuta T, Shirai N, Watanabe F, et al. Effect of cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Clin Pharmacol Ther 2002;72:453–460.

40. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M, et al. Rabeprazole 10 mg q.d.s. decreases 24-h intragastric acidity significantly more than rabeprazole 20 mg b.d. or 40 mg o.m., overcoming CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:627–634.

41. Sharma P, Shaheen NJ, Perez MC, et al. Clinical trials: healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation: results from two randomized controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:731–741.

42. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947–2953.

43. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosisrelated fractures. CMAJ 2008;179:319–326.

44. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010;139:93–101.

45. Hansen KE, Jones AN, Lindstrom MJ, et al. Do proton pump inhibitors decrease calcium absorption? J Bone Miner Res 2010;25:2786–2795.

46. Wright MJ, Sullivan RR, Gaffney-Stomberg E, et al. Inhibiting gastric acid production does not affect intestinal calcium absorption in young, healthy individuals: a randomized, crossover, controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2010;25:2205–2211.

47. Jo Y, Cho YK, Ahn SB, et al. Effect of proton pump inhibitors on bone metabolism in old age. Gastroenterology (abstract) 2012;142:S328.

48. Valuck RJ, Ruscin JM. A case-control study on adverse effects: H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. J Clin Epidemiol 2004;57:422–428.

49. Den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:491–497.

50. Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ, Drenth JP. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:405–413.

51. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056.

52. Tleyjeh IM, Bin Abdulhak AA, Riaz M, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7:e50836.

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