위 원발성 ALK 양성 역형성대세포림프종 1예
A Case of Primary Gastric ALK-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma
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Abstract
위 원발성 역형성대세포림프종은 위 원발성 림프종 중 매우 드물게 발생하는 것으로 알려져 있다. 이에 대한 표준화된 치료나 예후에 대해 잘 알려져 있지 않다. 저자들은 37세 여자가 상복부 통증으로 내원하여 시행한 상부위장관검사에서 다발성, 중심 함몰이 있는 융기성 미란이 있어 조직검사를 시행하였고, 조직 검사상 CD30 양성, ALK 양성 역형성 대세포림프종이 나왔으며, 타장기 침범 소견이 없어 위 원발성 ALK 양성 역형성대세포림프종으로 진단하였다. CHOP 항암화학치료를 하였으나 뇌 전이, 림프절 전이 및 연수막 파종으로 사망한 예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고한다.
Trans Abstract
Anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) is a rare subgroup of non-Hodgkin’s lymphoma. Primary gastric ALCL is extremely rare. Patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive primary systemic ALCL are known to have better overall survival than those with ALK-negative ALCL. We herein report a case of primary gastric ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. A 37-year-old woman presented with postprandial epigastric pain for 2 months. Endoscopic examination of the upper gastrointestinal tract showed multiple variably sized, round, elevated lesions with friable crater-erosion on the body and fundus. Pathologic examination revealed atypical large lymphoid cell infiltration in the lamina propria; the cells were positive for CD3, CD30, and ALK. We diagnosed the patient with ALCL. She underwent a cycle of chemotherapy with cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisolone. However, she developed brain metastases. Despite two cycles of palliative chemotherapy with high-dose methotrexate for brain metastases, she died due to ALCL progression. (Korean J Med 2012;83:752-756)
서 론
위 원발성 림프종(primary gastric lymphoma)은 드문 종양으로 위 원발성 신생물의 2-8%를 차지한다[1]. 위 원발성 림프종은 림프절외변연부림프종(extranodal marginal zone lymphoma)이 38-59%, 광범위B형대세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma)이 45-59%, 외투세포림프종(mantle cell lymphoma)이 1%, 소포림프종(follicular lymphoma)이 0.5-2%로, 90%이상이 B세포 계열이며, T세포와 NK세포 계열은 매우 드물다[2]. 역형성대세포림프종(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL)은 Stein 등[3]이 1985년에 기술한 비호지킨림프종으로 T세포 계열이며, CD30에 대해 양성을 보이는데, 아형간 임상적 경과 차이가 크다[4]. 역형성대세포림프종은 전신형과 피부형으로 나뉘고, 전신형인 경우 역형성림프종 키나아제(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 양성 여부에 따라 ALK 양성 일차성 전신성 역형성대세포림프종(ALK-positive primary systemic ALCL)과 ALK 음성 일차성 전신성 역형성대세포림프종(ALK-negative primary systemic ALCL)으로 나뉜다. 여러 후향적 연구에서 ALK 양성 일차성 전신성 역형성대세포림프종이 ALK 음성인 경우보다 전체 생존율이 좋은 것으로 보고한다[4]. 위 원발성 역형성대세포림프종에 대한 보고는 매우 드문 것으로, 한국에서는 2005년 Song 등[5]이 위 원발성 CD30 양성 ALK 음성 역형성대세포림프종의 첫례를 보고하였다. 저자들은 상부위장관검사에서 발견된 위 원발성 ALK 양성 역형성대세포림프종에 대해 문헌고찰과 함께 보고한다.
증 례
37세 여자가 내원 두 달 전부터 발생한 식후 악화되는 심와부 통증을 주소로 외래 방문하였다. 상부위장관검사에서위 체부와 저부 전체에 다양한 크기의 원형 융기성 병변들이 산재되어 있었으며, 병변의 정상부는 발적이 있는 함몰성 미란이 동반되어 있었다(Fig. 1A and 1B). 조직검사에서 점막고유층에 크기가 큰 비정형 림프세포 침윤이 발견되어 악성림프종을 배제할 수 없었다. 환자는 4일 뒤 식후 심와부통증이 악화되는 양상으로 입원하였다. 입원 당시 환자는 급성병색이었고, 활력징후는 혈압 100/82 mmHg, 체온 37.5℃, 분당 심박수 80회, 호흡수 20회로 경미한 열감 외 특이소견 없었다. 전신증상으로 발열, 야간발한, 몸무게 감소 등 B증상은 없었고, 과거력으로 철결핍성 빈혈, 알르레기비염, 요추간판 탈출증이 있었다. 두경부 진찰에서 경부 강직과 촉지되는 경부 림프절은 없었다. 흉부청진에서 호흡음은 정상이었고, 심음은 규칙적이었고, 심잡음은 없었다. 복부 진찰에서 장음은 정상적이었고, 상복부 압통은 있으나 복벽 강직 소견이나 반동압통은 없었다. 복부 초음파에서 췌장이 미만성 비대되어 있었고, 복부 컴퓨터단층촬영에서 미만성 췌장 비대가 보였으나 주변 침윤이나 체액저류는 없었다(Fig. 2). 말초 혈액검사에서 백혈구 5,400/mm3, 혈색소 9.8 g/dL, 적혈구용적률 31.5%, 혈소판 271,000/mm3였고, 신장기능검사와 전해질 수치는 정상이었다. 생화학 검사에서 aspartate transaminase 16 U/L, alanine transaminase 11 U/L, lactate dehydrogenase 192 U/L, alkaline phosphatase 160 U/L, amylase 90U/L, lipase 237 U/L이었고, 항핵항체는 음성(1:40)이었다. 1차 내시경 시행 후 양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitors; PPIs)와 제산제를 투약하였으나 식후 심와부 통증이 호전되지 않았다. 1주 후 시행한 추적 내시경 검사에서 위 체부와 저부 전체에 다수의 산재된 다양한 크기의 원형 융기성 미란들은 이전과 비교하여 더 저명해졌고, 병변의 정상부는 일부 백태로 덮이고 발적이 있는 함몰성 미란이 동반되어 있었다(Fig. 1C and 1D). 조직 검사상 고유층내 크기가 큰 비정형 세포 침윤이 관찰되었고(Fig. 3A), 면역조직화학 검사에서 CD3, CD30 (Fig. 3B), ALK (Fig. 3C), Ki-67 (> 90%)에 대해서는 양성반응을 보였으며, CD20, CD5, CD10, Bcl-2, Bcl-6, CD56에 대해서는 음성이었다. 췌장의 미만성 비대의 원인으로 자가면역성 췌장염과 림프종의 췌장 침범을 고려하였는데, 자기공명담도조영술에서 담도 및 췌관에 이상소견은 없었다. 이어 시행한 초음파 유도 췌장 세침조직검사에서 국소 간질 섬유화, 작은 림프구와 조직구의 침윤을 보였으나, 역형성대세포림프종의 특징적 소견이나, 형질세포의 침윤은 없었다. 면역단백 검사에서 immunoglobulin G 1,160 mg/dL, immunoglobulin G4 19.50 mg/dL로 자가면역췌장염에 적합하지 않았다.
(A, B) Gastrofiberoscopy shows multiple, variably sized, round, elevated erosions with friable craters. (C, D) On follow-up gastrofiberoscopy, superficial irregular erosions and ulcerations on the body and fundus were more aggravated, with gray or white granular patches.
Pancreatic dynamic computed tomography shows a diffusely enlarged pancreas.
(A) Atypical large cells are noted in the lamina propria (hematoxylin and eosin stain, × 400). (B) Immunohistochemistry shows that the tumor cells are positive for CD30 and anaplastic lymphoma kinase, respectively (× 400).
흉부와 경부 CT는 정상이었고, 골수침범은 없었다. 양전자방출단층촬영에서 원격전이의 소견은 없었다. 병기는 Ann arbor staging system로 IA, ECOG performance status는 grade 1, International prognostic index는 low risk이었다. 우리는 위원발성 ALK 양성 역형성대세포림프종으로 진단하였고, CHOP(cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisolone)으로 1차 항암화학치료를 시행하였다. 1차 항암치료 1개월 뒤환자는 두통을 주소로 입원하였고, 뇌 자기공명영상 검사에서 뇌 전이(Fig. 4A and 4B)가 있었다. 환자는 타원으로 전원하여, 뇌 전이에 대해 2개월간 고용량 methotrexate로 항암화학 치료를 2회 받았으나, 림프종이 연수막 파종(leptomeningeal seeding)과 다발성 림프절 전이로 진행하여 사망하였다.
Magnetic resonance imaging of the brain of the patient, who presented with headache, demonstrating multiple T2-signal abnormal areas and lesions with ring enhancement on contrast-enhanced images (A, B) of the left basal ganglia, left thalamus, midbrain, and corticomedullary junction of both cerebral hemispheres. These findings are highly suggestive of lymphoma metastasis.
고 찰
위 원발성 림프종는 드문 종양으로 위 원발성 신생물의 5% 이하이다. 하지만 위는 림프절 외 림프종의 가장 흔한 호발부위로, 림프절 외 림프종의 68-75%를 차지하며 대부분이 B세포 계열로 T세포계열은 드물다[1,2]. 역형성 대세포 림프종은 T세포, null세포 계열로, CD30양성을 특징으로 하며[4], 전체 림프종의 1-8%를 차지한다[3]. 한국에서는 비호지킨성림프종의 1.9%가 역형성대세포림프종이며[6], 위 원발성 CD30 양성 역형성대세포림프종은 매우 드물어, 전 세계적으로 그 예가 적다.
ALK는 chromosome 2p23에 위치한 ALK 유전자의 전사 단백질로, CD246 (cluster of differentiation 246)라고도 알려진 200 kDa 분자량의 타이로신 키나아제 수용체(tyrosine kinase receptor)이다. ALK는 신경계 발생 시, 그리고 성인의 신경계에도 낮은 농도로 정상적으로 발현한다. ALK 유전자(ALK gene)는 두 가지 방식으로 발암성을 가지게 되는데, 첫째는 다른 유전자들과 전위을 통해, 둘째는 유전자 자체의 돌연변이를 통해서이다. ALK 양성 역형성대세포림프종, 비소세포암(non small cell lung cancer), 염증성근육섬유모세포종양(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)은 다른 유전자 전위를 통한 발암단백질 발현이, 가족성 신경모세포종(familial neuroblastoma)은 ALK의 돌연변이가 발병기전과 관련된 것으로 알려져 있다. 최근 비소세포암의 경우, EML4-ALK 키메라 종양유전자의 전사 단백질을 발현하는 환자군에서 ALK의 인산화(phosphorylation)와 신호변환(signal transduction)을 차단하는 표적치료제로 crizotinib 등이 시도되고 있다[7].
ALK 양성 역형성대세포림프종의 경우, 많은 서양의 연구에서는 ALK 발현이 젊은 연령, 전신형 질환, 좋은 예후와 관련되어 있는 것으로 나타났다[7,8]. ALK 발현은 CD30-positive ALCL의 50-70%에서 관찰되며, ALK 양성 역형성대세포림프종의 85%가 t (2; 5) (p23; q35) 유전자 전위가 있고, 이는 NPM-ALK (nucleophosmin-ALK) 키메라 종양유전자를 만드는 것으로 알려졌다. NPM-ALK키메라 종양유전자의 전사 단백질이 P80인데, Shiota 등[8]의 연구에서 P80 항체로 ALK 양성을 알기 위해 면역 염색하였을때, p80 질환(ALK+)의 경우 79.8%의 5년 생존율을 보였고, 비p80 질환(ALK-)의 경우 32.9%의 5년 생존율을 보였다.
위 원발성 림프종의 초기 증상은 상복부 통증과 포만감 등 비특이적이며, 내시경소견은 경미한 점막변화에서 육안적으로 저명한 병변까지 다양한데, 점막부종, 파쇄성(friability), 반상 발적, 불규칙적인 회색 혹은 흰색 반을 동반한 과립상, 접촉성 출혈, 불규칙적인 표면 미란, 궤양 등이 있다[1,2,9]. 임상적으로 의심되나 조직학적으로 음성이면 반복적인 조직검사는 필수적이며, 내시경적 점막절제술로 유의한 검체를 얻을 수 있다[9,10].
침윤성 암종의 경우 수직 방향으로 자라는 경향이 있는 반면, 림프종의 경우는 수평 방향으로 확장하는 경향이 있는데, 초음파내시경(EUS, Endoscopic Ultrasound)은 병변의 범위와 침윤 정도의 평가하는 데 가치있는 도구로, 림프종과 초기 암종을 구분하는 것과 주변부 림프절 침범 유무을 밝히는데 도움이 된다. 세침흡입 조직검사를 병행 시 그 정확도는 더 높아진다[10].
위 원발성 역형성대세포림프종의 예가 드물고, 비교할만한 대규모 연구가 없어 아직 표준화된 치료가 없다. 위 원발성 림프종은 외과적 절제가 도움이 되고, 주로 anthracyclin을 기본으로 하는 화학치료를 시행하고 있으며, 화학치료에 대한 반응이 좋은 것으로 보고하고 있는데, 진행된 병기(ann arbor stage III and IV)에서는 병변의 완전절제가 어렵고, 수술적 치료가 높은 이환율 및 사망률과 관련되어, 화학치료와 방사선치료 병합이 나으며, 이른 병기(ann arbor stage IE and IIE)에서는 위를 보존하는 화학치료가 낫다는 보고가 있다[1,10].