펜타미딘으로 치료 받은 후천성 면역 결핍증 환자에서 발생한 저혈당 1예
Hypoglycemic Seizures Associated with Pentamidine for Pneumocystis jiroveci Pneumonia in a HIV Patient
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Abstract
Pentamidine은 폐포자충 폐렴에서 쓰이는 약제로 부작용으로 저혈당이 발생할 수 있다. 저자들은 pentamidine을 21일간 사용한 후천성 면역 결핍증 환자에서 저혈당으로 인한 경련을 국내에서 처음으로 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고한다
Trans Abstract
Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMX-SMZ) is the initial treatment for Pneumocystis jiroveci pneumonia in human immunodeficiency virus (HIV) patients. About 20% of patients do not complete the TMX-SMZ treatment due to treatment failure or adverse reactions. Pentamidine isethionate has been used for P. jiroveci pneumonia as a second-line regimen. Although hypoglycemia is a common adverse effect of pentamidine, pentamidine-induced hypoglycemia has not been reported in Korea. We present an HIV patient with grand mal seizures caused by pentamidine-induced hypoglycemia who was managed successfully with IV dextrose infusion. Mental changes can occur during pentamidine treatment, but hypoglycemia is often ignored and misdiagnosed as epilepsy or stroke. It can result in seizures, coma, and even death. We should be aware of pentamidine-induced hypoglycemia, which can lead to severe neurologic deficits and diabetes mellitus. (Korean J Med 2012;83:679-682)
서 론
폐포자충 폐렴은 면역억제 환자 중 특히 후천성 면역 결핍증에서 흔히 발현하는 기회 감염으로 일반적으로 후천성 면역 결핍증 환자의 표식자였으나 적절한 항레트로바이러스 치료와 예방 요법으로 현저한 발생 감소를 보이고 있다. 그러나 폐포자충 폐렴은 여전히 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염 환자 폐렴의 가장 흔한 원인으로 알려져 있다[1].
폐포자충 폐렴의 표준치료는 trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP/SMX)이다. 그러나 HIV 감염자에서는 TMP/SMX의 골수억제나 피부발진 같은 특징적인 부작용의 발생률이 높아 clindamycin/primaquine 혹은 pentamidine 등을 대체약제로 사용할 수 있다[2]. 그 중에서 pentamidine은 포도당 대사에 영향을 미쳐 저혈당(6-40%) 혹은 당뇨를 유발할 수 있다고 알려져 있다[3-5]. 하지만 우리나라에서 pentamidine으로 인한 저혈당 증례는 보고된 바가 없었다. 저자들은 HIV 환자에서 폐포자충 폐렴을 pentamidine으로 치료 중 발생한 저혈당으로 인한 간질을 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 29세, 남자
주 소: 의식 저하 및 경련
현병력: 내원 10일 전부터 발열 및 마른 기침이 발생하여 본원 입원 후 기관지 내시경 폐포 세척 검사상 폐포자충 폐렴 확진 후 trimethoprim-sulfamethozole 4일 투여 중 구역, 구토, 발열 증세 보여 정주용 pentamidine isethionate (4 mg/kg)로 약제를 변경하여 21일간 투여하였다. Pentmidine 치료 종료 바로 다음날 오후 8시경 부르는 말에 대답하지 않고 통증에만 미약하게 반응하다가 양 사지를 부르르 떨면서 눈동자가 위로 돌아가고 소변을 보는 대발작 경련을 3초간 두 차례 하였다.
과거력: 5년 전 HIV 감염을 진단받았으나 병원에 다니지 않음.
가족력: 특이사항 없음.
사회력: 특이사항 없음.
이학적 소견: 경련 당시 생체징후는 혈압 121/85 mmHg, 맥박 79회/분, 호흡수 20/분, 체온 36.7℃였고 신경학적 검진상 특별한 이상소견은 없었다.
검사실 소견: 입원 중 HIV RNA titer 310,000 copies/mL, CD4 + T cell count 18/μL였고, 경련 당시 말초혈액 검사에서 백혈구 2,590/mm3, 혈색소 12.6 g/dL, 헤마토크리트 35.6%, 혈소판 156,000/mm3였다. 혈청 생화학 검사에서 총 단백 7.0 g/dL, 알부민은 3.2 g/dL, 당 29 mg/dL, 총 빌리루빈 4.3 mg/dL, 아스파테이트 트랜스아미나제 21 IU/L, 알라닌 트랜스아미나제 19 IU/L, 혈청 요소 11.7 mg/dL, 혈청 크레아티닌 0.98 mg/dL였고, prothrombine time 13.6초(INR 1.03), activated partial thromboplastin time (aPTT) 36.3초, 적혈구침강속도 66 mm/h, C-반응성단백 1.40 mg/dL였다. 입원 당시 간 기능은 정상이었고 당 역시 95 mg/dL였다.
경련 당시 Insulin 19.17 μIU/mL (정상: 2-20 μIU/mL), Cpeptide 5.43 mg/mL (정상: 0.5-4.4 mg/mL)을 소견을 보여 췌장 기능은 정상이면서 상대적으로 인슐린이 과다 분비되는 상태였고 췌장 자가 항체는 검출되지 않았다. 발열이 없었고 비교적 낮은 적혈구침강속도 및 C-반응성단백 수치, 이후 신경학적 증상이 더 이상 없었다는 면을 고려해 볼 때 진행된 HIV 감염 환자에서 발생할 수 있는 뇌신경계 감염은 가능성은 낮을 것으로 보였다.
방사선학 소견: 복부 단층화촬영에서는 췌장 내 종괴는 보이지 않았으며 췌장염 소견 역시 보이지 않았다.
뇌파 소견: 간질파는 보이지 않았고 신경학적 병리가 없어 정상 소견을 보였다(Figs. 1 and 2).
Normal α wave (9 Hz) in waking electroencephalography (EEG).
No abnormal spikes in stage 1 sleep electroencephalography (EEG).
치료 및 경과: 50% dextrose glucose 30 mL 정맥 정주 후 의식은 바로 회복되었으며, 이후 하루에 4차례 혈당을 모니터링하면서 경과관찰하였다. 10일 뒤에 혈당이 다시 53 mg/dL까지 떨어졌으나 특별한 증상 호소는 없었다. 환자는 저혈당에 의한 경련 발생 15일 후 퇴원하였으며 현재 본원 감염내과 외래에서 저혈당 발생 없이 경과관찰 중이다.
고 찰
Pentamidine에 의해 발생하는 저혈당은 1943년도 처음 보고된 이후 100여 편의 논문에서 널리 알려진 부작용이다[4]. 다른 면역 저하 환자에서보다 후천성 면역 결핍증 환자에서 저혈당의 빈도가 높다고 알려져 있고[4], 정맥 정주뿐만 아니라 흡입하는 경우에도 발생할 수 있다[5]. 치료 초기 수일 이내에 저혈당이 발생하고 당뇨는 파괴된 베타 세포가 기능을 하지 못해 1-3개월 뒤에 발생하는 것으로 알려져 있다[6].
Pentamidine이 저혈당을 유발하는 기전은 pentamidine이 췌장의 베타 세포를 선택적으로 직접적인 세포 손상을 일으켜 인슐린이 세포 외로 과다 분비되어 초래되는 것으로 알려져 있다[6-8]. Pentamidine으로 인한 저혈당이 발생할 수 있는 위험인자로는 이전 사용 여부, 누적 용량, 동반된 신기능 악화, 동반된 심폐질환 등이 보고되었다[4,6]. Pentamidine은 5% 정도에서 신장으로 배설되는 데 신기능이 악화되면 부작용이 발생할 확률이 높아진다[6,9]. 이번 증례에서 항바이러스제재로 사용하였던 atazanavir로 인해 빌리루빈 수치가 4.1 mg/dL까지 상승한 상태에서 저혈당이 발생하여 간 기능이 저혈당의 위험인자로 작용하였을 가능성을 고려하였지만 간 기능이 미치는 영향은 거의 없는 것으로 보고되고 있다[6]. 이번 증례의 경우 앞에서 언급한 위험인자 중 특별히 관련된 인자가 없었고, pentamidine level을 측정하지는 않아 혈중 농도를 알 수는 없었으나 용량과 저혈당의 발생은 연관이 있는 것으로 알려져 있다[6,9].
일반적으로 저혈당은 초기에 적절한 조치가 이루어지지 않으면 의식 저하, 혼수, 경련이 유발될 수 있고 의식 소실이 오래되면 비가역적인 신경학적 장해가 초래되므로 pentamidine 투여 시 고위험군에서는 혈당을 모니터링하는 것이 중요하다. 이번 증례에서는 혈당이 29 mg/dL까지 떨어진 상태에서 저혈당성 경련까지 발생하였고 환자의 연령 및 신기능을 고려하면 저혈당을 미처 예측하기 힘든 상황이었다. 5년간의 후향적 연구에서 106명의 pentamidine 치료군에서 저혈당이 발생하여 치료를 중단한 10명 중 2명에서 저혈당성 경련이 보고되었다(혈당은 각각 15 mg/dL, 40 mg/dL) [3]. 펜타미딘을 사용 중인 진행된 사람면역결핍바이러스 감염 환자에서 의식 소실의 감별 진단으로 저혈당 이외에 뇌신경계 감염, 뇌종양 등을 추가적으로 고려해야 한다.
전 세계적으로 사람면역결핍바이러스 감염 환자는 늘고 있고 폐포자충 폐렴은 HIV 환자의 가장 흔하고 생명을 위협할 수 있는 기회 감염이며[10], 혈액암 환자에서도 폐포자충 폐렴은 여전히 중요한 의학적인 이슈 중 하나이다. 아직도 사회적으로 항레트로바이러스 치료에 대한 접근이 어려운 경우가 많고 특히 항레트로바이러스에 내성을 보이는 경우 폐포자충 폐렴은 더 치명적일 수 있다[10]. 1차 약제로 쓰이는 trimethoprim-sulfamethozole은 발열, 발진 등의 부작용 혹은 약제 내성이 생겨 치료 실패 후 2차 약제를 사용하게 되는 경우가 40-50%까지 발생할 수 있다는 보고가 있다[10]. 2009년 국내 연구에서도 91명의 폐포자충 폐렴 환자를 TMP-SMX로 치료한 군에서 31명의 치료 실패(34%) 및 7명의 부작용(8%)의 발생을 보고하였다[2]. 이번 증례에서도 trimethoprim-sulfamethozole 투여 후 구역, 구토, 발열 등의 약을 더 이상 투여할 수 없는 심한 부작용이 발생하였다. 대표적인 2차 약제중 하나인 pentamidine은 정주용 뿐만 아니라 폐포자충 폐렴에 대한 예방 목적으로 흡입용으로 쓰이기도 하며 이 역시 저혈당을 유발할 수 있어 각별한 주의가 필요하다[6].
우리나라에서 아직 pentamidine으로 인한 저혈당이 보고가 없는 이유로는 약물 유전학적 원인, 무증상 저혈당, 정주 약물 중독자의 수가 상대적으로 적다는 점 등을 고려해 볼 수 있다. 108명을 대상으로 한 pentamidine의 부작용에 대한 연구에서 백인에서보다 히스패닉, 흑인(비백인계의 odd ratio = 5, p= 0.017)에서 저혈당을 비롯한 pentamine의 부작용이 더 발생함을 보고하였다[3]. 아시아계는 한 명밖에 연구에 포함되지 않았지만 약물 대사의 인종 간의 차이를 고려할 수 있는 대목이다.
폐포자충 폐렴의 치료 시 pentamidine을 종종 사용하게 되는데 의료진은 pentamidine으로 인하여 저혈당의 부작용이 올 수 있음을 인지하고 치료 과정에서 빈맥, 식은 땀, 감각 저하, 오심, 두통, 그리고 의식 저하 등의 저혈당 증세를 보이게 되면 반드시 혈당을 확인하고 적절한 조치를 취하는 것이 중요하겠다. 추후 당뇨병으로 발전하는 경우도 있으므로 주기적인 경과관찰 역시 요한다.