카테콜아민치가 정상인 발작성 갈색세포종 1예
A Case of Paroxysmal Pheochromocytoma with Normal Catecholamine Levels
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Abstract
갈색세포종의 특징적인 임상증상을 주소로 내원한 53세 여자 환자에서 혈장과 24시간 소변에서 생화학적 검사는 정상이었지만 MIBG 스캔을 시행하여 복부 CT의 위치와 병변이 일치하는 갈색세포종을 진단하였다. 부신적출술 시행 후 조직학적으로 갈색세포종을 확진했으며 발작적인 증상과 고혈압은 호전되었다. 따라서 카테콜아민치가 정상이더라도 임상증상이 갈색세포종에 합당하다면 핵의학 영상검사가 필요하다고 말할 수 있다.
Trans Abstract
A 53-year-old woman had a 1.7 cm left adrenal mass on an abdominal computed tomography (CT) scan. She presented with paroxysmal headache, palpitation, sweating, and hypertension. The patient was highly suspected of having a pheochromocytoma, but measurements of 24-hour urinary metanephrine, catecholamines, and vanillylmandelic acid were normal. Plasma and urine catecholamine levels were within the normal range even during paroxysmal episodes. A scintigraphic study with 131I-metaiodobenzylguanidine(MIBG) revealed selective concentration of the radiotracer, corresponding to the CT mass. The patient underwent a left adrenalectomy and the pathological examination confirmed the diagnosis of pheochromocytoma. In this report, we describe a rare case of a symptomatic pheochromocytoma with normal catecholamine levels. Our case illustrates that routine nuclear scintigraphy, such as 131I-MIBG, should be performed even in cases with normal hormonal testing for all patients with high clinical suspicion of pheochromocytoma. (Korean J Med 2012;83:503-509)
서 론
카테콜아민(catecholamine)이 혈장과 소변에서 정상으로 측정된 갈색세포종(pheochromocytoma)은 외국에서 몇 차례 보고된 적이 있으나[1-3], 국내에서는 아직까지 보고된 적이 없다. 갈색세포종 또는 크롬친화세포종(pheochromocytoma)은 크롬친화성(chromaffin) 세포로 구성되며 카테콜아민과 일부 펩티드 호르몬을 합성하고 유리하는 종양이다. 이 질환은 두통, 발한, 심계항진 그리고 고혈압의 특징을 갖고 있으며, 임상적으로 의심되는 경우 혈장 또는 24시간 소변에서 카테콜아민이나 카테콜아민의 대사산물을 측정하여 진단을 하게 된다. 치료는 성공정인 종양 제거를 통해 이루어지며, 수술 전 종양의 위치를 정확히 확인하는 과정이 필수적이다. 종양의 위치 결정은 초음파(ultrasonography), 전산화단층촬영(computed tomography, CT), 자기공명영상(magnetic resonance Imaging, MRI) 등의 방법을 사용하게 된다[4]. 종양이 양측 부신이나 부신 이외의 장소에 발생하는 경우, 다발성으로 발생하는 경우 그리고 악성으로 부신 외의 타 장기에 전이된 경우 CT와 MRI만으로 위치 확인이 쉽지 않다. 따라서 metaiodobenzylguanidine(MIBG)를 이용한 방사성 동위원소 스캔이 많이 사용되고 있으며 해부학적 위치뿐만 아니라 기능, 다발성 종양의 위치 그리고 악성 종양의 범위를 파악할 수 있다[5]. 하지만 MIBG 스캔은 갈색세포종 진단에 있어서 예민도가 낮고 특이도가 높아 선별검사로는 사용하지 않고 진단이 애매한 경우에 이차적 검사로 사용되고 있다. 이에 저자들은 발작 증상이 있는 데도 생화학검사는 정상이고 오히려 131I-MIBG 스캔에서 섭취가 증가되어 갈색세포종을 진단한 드문 예를 경험하였기에 국내 처음으로 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 강〇〇, 여자, 53세
주 소: 가슴 두근거림
현병력: 내원 수년 전부터 간헐적인 두통, 가슴 두근거림 그리고 식은땀이 발생했다. 증상은 선행 원인 없이 발작성으로 한 달에 한 두번 빈도로 발생했으며 5분 이내 지속된 후 자연소실 되는 양상이었다. 상기 증상으로 개인병원에서 두통에 대하여 뇌 MRI를 촬영했으며 특이 소견 관찰되지 않아서 약물 복용하면서 지냈다. 내원 한달 전 건강검진협회에서 시행한 복부초음파에서 신장 주위 종괴가 발견되어 추가적인 복부 CT 촬영을 했으며 좌측 부신우연종이 발견되었다. 환자는 부신우연종에 대한 정밀검사를 위해 제주대학교병원 내분비-대사 내과를 방문했다.
과거력: 4년 전부터 주요우울장애로 약물 복용을 하고 있었고 3년 전 자궁근종으로 복식 자궁적출술을 받았다. 이외 당뇨병, 고혈압, 간질환, 결핵의 병력은 없었다.
사회력: 흡연력은 없으며, 음주력은 약 30년간 소주 반 병씩 월 1-2회이었다.
직업력: 해녀
가족력: 아버지와 큰오빠는 간경화로 치료를 받았고, 여동생은 갑상선 암으로 수술을 받았다.
진찰 소견: 내원 당시 혈압은 앙와위에서 175/121 mmHg, 맥박수 63/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.5℃, 전신상태는 양호하였고 의식은 명료하였다. 결막은 창백하지 않았고 공막에 황달 소견은 보이지 않았다. 림프절 종대는 없었으며 혀의 탈수 소견도 없었다. 또한 피부 긴장도는 정상이었고, 결절등의 피부 이상 소견은 없었다. 흉부 청진에서 폐음과 심음은 모두 정상이었고 빈맥이나 심장잡음은 관찰되지 않았다. 복부는 부드러웠고 정상 장음이 들렸으며 압통이나 만져지는 종괴는 없었다.
검사실 소견: 입원하기 전 외래에서 부신우연종에 대한 내분비 기능검사를 시행했으며, 선별검사로 시행한 밤새 1 mg 덱사메타손(dexamethasone) 억제검사에서 혈장 코티졸(cortisol)은 0.37 μg/dL (8AM) (6.2-19.4 μg/dL)로 억제되었다. 앙와위에서 혈장 알도스테론(aldosterone)은 132.02 pg/mL (10.0-160.0 pg/mL), 혈장 레닌 활성도(plasma renin activity, PRA)는 0.65 ng/mL/hr (0.68-1.36 ng/mL/hr)이었다. 24시간 소변검사에서 에피네프린(epinephrine)은 30.73 μg/day (< 40.00 μg/day), 노르에피네프린(norepinephrine)은 42.06 μg/day (< 80.00 μg/day), 메타네프린(metanephrine)은 0.47 mg/day (0.14-0.78 mg/day), 바닐릴만델산(vanillylmandelic acid, VMA)은 3.81 mg/day (2-10 mg/day)이었다. 이때 소변에서 측정한 크레아티닌(creatinine)은 1.1 g/day (0.8-2.0 g/day)이었다(Table 1). 외래에서 시행한 선별 검사는 기능성 종괴의 소견을 보이고 있지 않지만 발작 증세가 지속되고 있어서 갈색세포종을 완전히 배제할 수 없었다. 따라서 131I-MIBG 스캔 등 정밀 검사를 시행하여 진단하기로 했다.
Twenty-four-hour urine and plasma levels of catecholamines and their metabolites
입원 후 시행한 말초혈액 검사에서 백혈구 수 4,600/mm3, 혈색소 12.3 g/dL, 혈소판 수는 223,000/mm3이었고, 혈청 생화학 검사는 특이 사항이 없었다. 혈액 응고검사에서 prothrombin time (PT) 98%, activated partial thromboplastin time (aPTT) 27초로 정상이었다. 입원 경과 4일에 유발원인 없이 가슴 두근거림, 두통 그리고 수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP)이 254 mmHg로 상승되었고 입원경과 6일과 7일에도 각각 발작성 증상을 동반한 고혈압이 발생했다. 당시 혈압 강하제를 복용했고 다른 치료 없이 호전되었다(Fig. 1A). 입원 후에 재 측정한 24시간 소변검사에서 메타네프린 배설양은 0.65 mg/day (0.14-0.78 mg/day)과 VMA 배설양은 5.54 mg/day (2-10 mg/day)으로 정상범위이었고, 발작성 증상이 있었을 때 측정한 24시간 소변검사에서도 에피네프린은 31.87 μg/day (< 40.00 μg/day), 노르에피네프린은 79.03 μg/day (< 80.00 μg/day)로 정상였다. 이때 소변에서 측정한 크레아티닌은 1.2 g/day이었다(Table 1). 검사의 오류를 배제하기 위하여 발작성 증상이 발생했을 때 측정한 혈청 에피네프린은 24.3 pg/mL (< 120 pg/mL), 노르에피네프린은 63.5 μg/day (< 410 μg/mL)으로 정상범위이었다(Table 1). 재 측정한 혈장 알도스테론은 57.38 μg/mL (10.0-160.0 pg/mL), PRA는 0.48 ng/mL/hr (0.68-1.36 ng/mL/hr)이었다. 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH)은 1.86 pg/mL (7.2-63.3 pg/mL), 코티졸은 2.03 μg/dL (6.2-19.4 μg/dL)이었다. 요검사에서 albumin (-), glucose (-), ketone (-)이었다. 심전도에서 V5, V6의 T파 역위와 좌심실비대가 관찰되었고, 흉통은 없었으며 반복전인 심전도에서 T파의 역위와 좌심실비대가 변화없이 관찰되어 추가적인 검사는 시행하지 않고 경과관찰했다.
Blood pressure changes during admission. (A) The patient showed severely fluctuating blood pressure; arrows indicate the development of paroxysmal symptoms; broad arrow indicates the day that the pheochromocytoma was removed. (B) The patient was stable after tumour resection. Wk, weeks; Mo, months.
방사선 소견: 흉부 방사선 촬영에서 심비대는 관찰되지 않았으며, 복부 CT에서 좌측 부신에 조영 증강을 보이는 비균일한 원형의 1.7 cm 종괴가 관찰되었다(Fig. 2A and 2B). 또한 Lugol’s solution을 3일간 경구 복용 후 촬영한 131I-MIBG 스캔에서 복부 CT와 동일한 부위인 좌측 부신에 섭취가 증가된 소견을 보였다(Fig. 2C and 2D). 다른 부위에 섭취가 증가된 소견은 관찰되지 않았다.
(A) Contrast-enhanced abdominal computed tomography (CT) scan demonstrating a 1.7 cm mass at the upper pole of the left kidney (arrow, mass), axial view. (B) Coronal view; no definite abnormalities of the adjacent pancreas, left and right kidney, right adrenal, or liver were noted. (C) Abdominal 131I-metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) scintigraphy demonstrated selective concentration of the radiotracer anatomically corresponding to the CT mass on the 24-hr images. (D) Whole body, posterior view.
치료 및 경과: 환자는 생화학적 검사에서 카테콜아민 대사물은 증가되어 있지 않았지만 발작성 증상과 복부 CT에서 발견된 부신 우연종 그리고 갈색세포종이 의심되어 촬영한 131I-MIBG 스캔의 섭취가 증가된 병변을 종합하여 갈색세포종을 진단하고 근치적 수술을 계획했다. 수술은 종양의 조작으로 발생할 수 있는 카테콜아민 응급 등의 부작용을 막기 위해 10일 전부터 예방적으로 알파차단제인 독사조신(doxazosin) 4 mg/day을 경구 복용하였고, 수술 당일 수액요법을 병행하여 좌측 부신 절제술을 성공적으로 시행했다. 적출한 부신은 육안적으로 3.5 × 2.0 × 0.5 cm였고(Fig. 3A), 인접 장기로의 침범은 관찰되지 않았다.
Gross inspection of the resected adrenal gland. (A) The left adrenal gland was 3.5 × 2.0 × 0.5 cm. (B) The cut surface of the oval mass shows a well-circumscribed, diffuse, dark brownish to tan coloured tumour enclosed within an attenuated yellowish cortex (2.3 cm × 2.2 cm in cross-section).
병리 소견: 종양의 절단면은 피막으로 둘러싸여 진한 갈색을 띄고 있었다(Fig. 3B). 광학현미경의 H&E 염색에서 호염기성의 풍부한 세포질을 가진 성숙한 세포들은 혈관이 풍부한 간질조직에 둘러싸여 작은 폐포 모양의 세포집단을 형성하고 있는 갈색세포종의 전형적인 소견을 보이고 있었다 (Fig. 4A). 일반적인 곁신경절종(paraganglioma)과 부신속질 종양세포는 면역조직화학검사에서 신경내분비의 표지자인 chromogranin, synaptophysin, NSE 그리고 S-100에 양성을 보이는데[6], 본 증례의 종양세포의 면역 조직화학검사에서도 synaptophysin과 chromogranin은 양성이었고, S-100은 약양성을 보였다(Fig. 4B, 4C and 4D).
Histopathology of pheochromocytoma in the left adrenal gland. (A) The tumour cells in the pheochromocytoma were arranged in an alveolar pattern (haematoxylin and eosin, × 200). (B) Immunohistochemical synaptophysin staining was positive (× 200). (C) Immunohistochemical chromogranin staining was positive (× 200). (D) Immunohistochemical S-100 staining was less positive (× 200).
수술 후 소견: 수술 발작성 증상은 발생하지 않았고, SBP는 140-160 mmHg로 관찰되어 수술 전 고혈압에 대해서 복용하던 amlodipine 5 mg, candesartan 8 mg, bisoprolol 5 mg을 amlodipine 10 mg과 bisoprolol 5 mg으로 조절하여 복용했다 (Fig. 1A; broad arrow, 수술시점). 수술 후 다른 합병증은 관찰되지 않아서 퇴원했다. 외래 추적관찰 중에 SBP가 140 mmHg이하로 유지되어 항고혈압제인 amlodipine 5 mg으로 감량했고 bisoprolol은 중단했으며 발작성 증상도 관찰되지 않았다 (Fig. 1B).
고 찰
갈색세포종은 카테콜아민의 과잉에 따른 전형적인 임상증상, 징후, 생화학적인 검사와 영상결과를 종합하여 진단할 수 있는 질환이다. 그러나 일부 환자에서 전형적인 임상증상을 갖더라도 생화학적인 검사나 영상 검사만으로 진단이 어려울 수 있다. Sutton 등[7]은 54예의 사체 부검 연구에서 생전에 갈색세포종을 진단 가능했던 예가 24%에 불과했으며, 심근 경색증과 뇌혈관 질환으로 사망하여 오진될 수 있음을 강조했다. 특히 갈색세포종은 2차성 고혈압의 원인 중에 치료가 가능한 질환임에도 불구하고 진단이 지연되는 경우에 카테콜아민의 과다 분비로 생명을 위협받을 수 있다. 따라서 갈색세포종의 진단이 빠르고 정확하게 이루어져야 하지만 가장 예민한 검사 방법은 아직까지 확립되지 않고 있으며, 주로 생화학적인 검사로 진단이 이루어지고 있다. 생화학적인 검사 중에서 혈장의 유리 메타네프린이 다른 항목과 비교하여 진단에 주로 사용되고 있으나, 임상적으로 사용하기에 복잡하고 비용과 시간이 많이 소모되는 단점이 있다. 또한 전산화단층촬영과 같은 해부학적 영상은 병변의 위치를 자세하게 파악하는데 도움이 되지만 부신 외의 기관에 발생하거나 병변의 크기가 작은 경우에는 한계가 있다[8].
본 증례는 131I-MIBG스캔을 시행하기 전 lugol’s solution을 복용하기 위한 3일간의 입원 기간과 정밀검사를 위한 추가적인 입원 기간 동안 3차례의 두통, 가슴 두근거림 그리고 갑자기 SBP가 170-240 mmHg까지 상승하는 발작 증상이 있었다. 첫번째 생화학적 검사에서 카테콜아민 대사물이 정상이었기 때문에 다른 질환을 감별하기 위하여 24시간 심전도 측정, 폐경 후 증후군에 대한 성호르몬검사 그리고 갑상선 기능검사 등을 시행했으며 결과는 정상이었다. 발작성 증상이 발생했을 때 측정한 혈장과 소변에서 생화학적 검사 결과도 정상이었다. 이후 시행한 131I-MIBG 스캔에서 복부 CT와 동일한 위치에 MIBG 섭취 증가가 확인되었다, 반복된 생화학적 검사에서도 정상이었지만 특이도가 높은 131I-MIBG 스캔은 양성이고 발작적인 증상 등을 감안할 때 갈색세포종으로 판단되어 수술을 결정하게 되었다.
MIBG는 노르에피네프린의 유사체로, 세포막에 노르에피네프린 수송체를 발현하는 세포의 신경분비성 과립에 집적되어 분비되는 성질을 가지고 있기 때문에 방사성 동위원소로 MIBG를 표지하면 갈색세포종의 기능적 영상을 얻는 방법으로 진단에 사용할 수 있다. 일부 연구에서는 초기 진단에 있어서 MIBG 스캔이 수술적 처치의 결과를 변화시키지 못하기 때문에 꼭 필요한 것은 아니라고 보고한 경우도 있었다[9]. 이와는 반대로 국내 발표에서 Moon 등[10]은 수술 전 초기 진단에서 생화학적 검사나 해부학적 영상, 각각의 진단 방법과 이 두 가지 진단 방법을 함께 이용한 경우 그리고 MIBG 스캔의 비교 연구에서 각각의 진단 방법에 대한 예민도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률 그리고 정확도를 비교 보고했다. 결과는 123I/131I-MIBG 스캔을 단독으로 사용한 경우, 88.9%, 92.3%, 88.9%, 92.3%, 90.9%로 전반적으로 수치가 높았는데 특이도만 높은 검사일 뿐만 아니라 민감도의 수치도 좋은 결과를 보고했다.
발작 증상이 있을 때 카테콜아민이 상승될 것으로 추정되지만 본 증례에서처럼 부신수질호르몬이 정상으로 보였던 이유는 아직까지 밝혀지지 않았다. 추측해 볼 수 있는 가설은 첫번째, 카테콜아민 대사 과정에서 티로신(tyrosine)이 디히드록시페닐알라닌(Dihydroxyphenylalanin, DOPA), 노르에 피네프린, 에피네프린으로 변환되는 단계에서 효소 결핍으로 카테콜아민은 증가되어 있지만 실제로 측정되는 호르몬은 정상으로 확인될 수 있다[1,3]. 두번째, 카테콜아민의 양과 증상의 관계가 적기 때문에 양이 적어서 정상으로 측정될 수 있다[3]. 세번째 생화적인 검사결과가 간헐적이거나 발작성의 카테콜아민 분비로 인해 위음성의 결과를 보였거나 이전에 복용하였던 항우울제로 인한 상호작용으로 카테콜아민이 정상으로 측정될 수 있다고 한다[3]. 세번째 가설은 2번의 24시간 소변내 카테콜아민 대사물 검사와 발작성 증상이 동반될 때 측정한 혈장내 카테콜아민 검사를 시행했기 때문에 가능성은 적으며 현재 항우울제와 카테콜아민 대사과정의 상호작용은 밝혀진 바가 없다.
본 저자는 생화학적인 검사에만 의존하게 되면 진단이 연기되고 검사 결과를 확인하는 시간이 오래 걸리기 때문에 갈색세포종이 의심된다면 조기에 MIBG 스캔을 시행해야 할 것을 추천한다. 문헌 검색에서 진단적인 검사 방법을 위한 비교 연구에서 131I-MIBG 스캔이 진단적으로 초기에 사용할 수 있다라는 보고는 있지만 본 증례처럼 정상 카테콜아민 대사물의 결과를 가진 환자에서 131I-MIBG 스캔으로 진단한 경우는 국내에서 최초 보고이다. 외국의 경우 2004년 인도에서 Zianni 등[3]이 본 증례와 유사한 경우를 보고 했는데, 발작 증상이 있고 해부학적 영상에서 부신의 종괴가 확인되었지만 24시간 소변의 생화학적인 검사는 정상이었다. 이들은 임상 증상이 합당하고 MIBG 스캔에서 CT병변과 동일한 부위 섭취가 증가되어 있어 갈색세포종으로 판단했다. 본 증례와 차이점은 입원 기간 동안 혈장의 카테콜아민 검사 측정을 하지 않아서 발작성 상태에서 호르몬 분비양상을 확인할 수 없었다. 수술 후 발작증상과 혈압은 상승되지 않았었고 3개월 후 131I-MIBG 스캔에서 재발된 병변은 관찰되지 않았다. 그러나 환자는 발작 증상이 다시 발생되어 항고혈압약제와 항우울제를 복용하였다. 1995년 Maurea 등[2]은 무증상의 부신우연종에서 24시간 소변의 생화학적인 검사는 정상이었지만 123I-MIBG 스캔에서 CT의 병변과 일치하는 부위에서 섭취가 증가된 병변을 확인하여 갈색세포종을 진단했다. 1993년 Mannelli 등[1]은 25세의 여성이 난소 물혹에 대한 검사를 하던 중에 우연히 우측 부신에 종괴를 발견하게 되었고 고혈압을 동반하지 않은 가슴 두근거림, 발한, 두통 그리고 불안감 증상이 동반되어 있었다. 소변의 생화학적 검사에서 정상이었지만 131I-MIBG 스캔에서 병변이 확인되어 갈색세포종을 진단했다. 2년 동안 외래 경과관찰 중에 발작증상은 없었지만 수술적인 제거를 했다. 위에 서술한 외국의 3개의 증례와 비교하여 본 증례는 카테콜아민치가 정상인 갈색세포종에서 수술 후 발작증세와 고혈압이 호전됐기 때문에 외국 증례들보다 전형적인 경우라고 할 수 있다. 국내는 이와 같은 유사 증례가 일찍이 없었다. 결론적으로 임상 증상이 갈색세포종을 시사하고 부신종괴가 관찰된다면 소변과 혈장의 카테콜아민치가 정상이더라도 131I-MIBG 스캔을 시행해야 한다고 말할 수 있다.