결핵성 심낭염 진단에 있어 심낭액 림프구-포도당 비
The Ratio Between the Percentage of Lymphocytes and Glucose Levels in Pericardial Fluid as a Method to Diagnose Tuberculous Pericarditis
Article information
Abstract
목적:
결핵성 심낭염 진단에 심낭액의 검사을 통해 간편하고 유용하게 진단에 도움을 받을 수 있는 생화학적 지표로 ADA가 이용되고 있다. 그러나 심낭액 ADA로 결핵성 심낭염과 그 외 다른 심낭염을 감별해내기가 어려운 경우도 있다. 이에 심낭액 ADA 같이 결핵성 심낭염 진단에 참고될 수 있는 심낭액 생화학 검사 유무를 확인하고자 하였다.
방법:
인산의료재단 선린병원에서 2004년 6월 19일부터 2011년 11월 23일까지 42명의 심낭천자술 시행 후 생화학검사가 결핵 진단 유무와 관련 있는지를 분석하였다. 진단기준을 정하여 이에 해당되었을 때에 결핵군, 해당되지 않을때에 비결핵군으로 분류하였다. 분석은 ROC 곡선, 교차분석, 단순 및 다중 로지스틱 회귀분석, 단순상관분석을 시행하였다.
결과:
ROC 곡선 시행 결과 심낭액 ADA와 %Lymph (p)/ Glucose (p) (심낭액림프구-포도당비: 심낭액 백혈구 중 림프구 백분율을 심낭액 포도당 수치로 나눈 값; 단위: %ㆍdL/mg)의 제한치를 각각 48.5 IU/L (민감도 90.0%, 특이도 87.5%, 유의확률 < 0.001)와 0.678%ㆍdL/mg (민감도 90.0%, 특이도 71.9%, 유의확률 = 0.006)로 정하였다. 다중 로지스틱 회귀분석결과 심낭액 ADA ≥ 48.5 IU/L (교차비 44.24; 95% 신뢰구간 2.85- 686.97; 유의확률 = 0.07)이었고, 심낭액 림프구-포도당비 ≥ 0.678%ㆍdL/mg (교차비 20.39; 95% 신뢰구간 1.06-392.93; 유의확률 = 0.046)는 통계적 유의성이 있었다. %Lymph (p)/ Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg과 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L를 병합(PPV 80.0% Sp 93.8%)하였을 때 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 단독(PPV 47.4% Sp 68.8%), ADA (p) ≥ 48.5 IU/L (PPV 69.2% Sp 87.5%) 단독일 때보다 양성예측도, 특이도가 상대적으로 높았다.
결론:
향후의 대규모 연구에서도 동일한 결과가 나온다면 심낭액 림프구-포도당 비를 심낭액 ADA와 병합하여 적용하는 것이 단일 기준(심낭액 ADA, 심낭액 림프구-포도당비)일 때보다 비결핵성 심낭염(NTPE, non-tuberculous pericarditis)을 배제하는 데 더 도움이 된다.
Trans Abstract
Background/Aims:
Adenosine deaminase (ADA) is a valuable biochemical marker for pericardial effusion (PE) and may be usefulfor diagnosing tuberculous pericarditis (TPE) in patients with PE. However, no definite cut-off or borderline values for ADAcurrently exist to distinguish TPE from other PE etiologies. In this study, we identified other useful parameters and characterizedtheir relationship with ADA as a method for diagnosing TPE.
Methods:
From June 2004 to November 2011, 42 patients underwent pericardiocentesis due to moderate or severe PE, asconfirmed by echocardiography or chest computed tomography (CT). Patients were subdivided into TPE and non-TPE (NTPE)groups. We analyzed ADA (p) (the pericardial ADA) and %Lymph (p)/Glucose (p) (the ratio between the percentage oflymphocytes and glucose levels in PE).
Results:
We defined the cut-off value of ADA (p) as 48.5 IU/L, and that of %Lymph (p)/Glucose (p) as 0.678%ㆍdL/mg. In amultivariate logistic regression analysis, an odds ratio (OR) of 44.24 and a 95% confidence interval (CI) of 2.85-686.97 wereobserved in patients with an ADA (p) ≥ 48.5 IU/L (p = 0.023). An OR of 20.39 and a 95% CI of 1.06-392.93 were observed inpatients with a %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg (p = 0.046). The combination of ADA (p) and %Lymph (p)/Glucose(p) had a higher positive predictive value (PPV, 80.0%) and specificity (Sp, 93.8%) than either ADA (p) (PPV, 47.4%; Sp, 68.8%)or %Lymph (p)/Glucose (p) (PPV, 69.2%; Sp, 87.5%) alone.
Conclusions:
%Lymph (p)/Glucose (p) is a useful parameter for distinguishing TPE from other pericardial diseases if combinedwith an ADA (p) ≥ 48.5 IU/L. (Korean J Med 2012;83:458-467)
서 론
결핵성 심낭염(tuberculous pericarditis, TPE)은 우리나라에서 흔히 접할 수 있는 질환으로 국내 보고에 따르면 심낭염중 결핵성인 경우의 빈도가 20-51.2%로 국외 보고보다 상당히 높은 편이다[1-4]. 진단은 심낭천자에서 얻은 심낭액에서 결핵 세포진 검사와 심낭 생검으로 확진할 수 있지만, 이상의 방법을 통해 확진하지 못한 경우 심낭액의 생화학적 검사가 결핵 진단의 보조적 방법이 될 수 있다. 현재 유용한 심낭액 생화학적 검사로 ADA (adenosine deaminase)가 널리 이용되고 있다. 이는 검사방법이 비교적 용이하고 높은 진단적 감수성과 특이성을 가지고 있으며[2,5,6], 또한 여러 연구에서 결핵성 심낭염의 진단에 유의한 ADA 제한치(cut-off value)도 40-60 IU/L으로 보고하고 있다[1,6].
그러나 ADA치는 낮지만(25.6 IU/L) 심낭 생검에서 만성 육아종성 병변이 발견되어 결핵성 심낭염으로 진단된 경우도 있고[1], ADA가 40 IU/L으로 결핵성 심낭삼출로 의심되었지만 심낭 중피종(malignant pericardial mesothelioma)이 진단된 경우도 있어[7], 전적으로 ADA 수치만으로 결핵성 심낭염을 진단하는 데는 제한이 있을 것으로 판단된다[1,5].
악성 심낭액(malignant effusion)과 갑상선 기능저하증(hypothyroidism)에서 단핵구(monocyte) 백분율이, 류마티스 심낭액과 세균성 심낭액에서는 호중구 백혈구(neutrophil leukocyte) 백분율이 높은 것[5]과 달리 결핵성 심낭염에서는 심낭액 림프구 백분율이 높았다[8,9].
흉막액(pleural effusion)의 검사에서 포도당 수치가 낮을수록 결핵성 흉막액 가능성이 높았다고 보고하였다[10]. 결핵성 심낭염의 심낭액의 조사에서는 포도당 수치는 통계학적 유의성은 없었으나, 다른 군에 비하여 가장 낮았다고 보고되었다[1].
결핵성 심낭염의 네 가지 병리학적 단계 중 초기에는 과립백혈구 증가증(polymorphonuclear leukocytosis)이 발생되며 [8] 이에 심낭액 림프구 백분율의 진단적 가치가 감소될 수 있어, 림프구 백분율 단독보다는 심낭액의 다른 기본적 생화학 검사(예를 들어 포도당 수치)와의 조합을 고려할 수 있다.
이에 저자들은 심낭천자를 시행하여 심낭액을 얻을 수 있었던 환자를 대상으로 결핵성 심낭염 진단유무에 따라 결핵성 심낭염군(Tuberculous Pericarditis group)과 비 결핵성 심낭염군(Non-tuberculous Pericarditis group) 두 군으로 분류하고, 결핵성 심낭염 진단에 있어 심낭액 림프구 백분율을 포함한 기본 심낭액 생화학(basic pericardial biochemical) 검사 지표 (parameter)의 진단 가치 유무를 파악하고, 심낭액에서 림프구 백분율과 포도당 수치를 조합한 새로운 지표를 제시하고자 한다.
대상 및 방법
대상
본 연구는 2004년 6월 19일부터 2011년 11월 23일까지 본원을 내원하여 임상증상, 흉부 X-선 검사, 심전도 소견 등에서 심낭액이 의심되어 시행한 심장초음파 검사 또는 흉부전산화 단층촬영상에서 중등도 이상의 심낭액 소견을 보이거나 소량이라도 호흡곤란 악화되어 심낭천자(pericardiocentesis)를 시행한 환자 49명 중에서 유효한 심낭액의 생화학적 검사를 시행하지 않는 7명을 제외하고, 42명의 환자를 대상으로 의무기록을 통해 후향적으로 조사하였다.
연구 방법
심낭액은 심장초음파을 이용하여 흉골 하연 및 심첨부에서 심낭 천자를 시행하여 얻었고 심낭 삼출의 원인은 2004년 ESC (European Society of Cardiology) 지침에 따라 분류하였으며[5], 결핵성 심낭염의 진단은 심낭액 또는 그 이외의 검체(예를 들어 흉수)에서 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, MTB)의 존재가 입증(Definite diagnosis)되거나[5,11], 원인불명이나 임상적으로 의심되어 투여된 항결핵제에 지속적인 임상호전이 있는 경우(Probable diagnosis)를 결핵성 심낭액으로 진단하였다[8,11-13]. 심낭액에서 결핵균의 존재가 입증된 경우가 2명, 경험적 항결핵제 치료에 반응이 있는 경우가 8명이었다. 이에 따라 결핵성 심낭염으로 진단된 군(Tbc., Tuberculous Pericarditis group)과 진단되지 않은 군(Non-Tbc., Non-Tuberculous Pericarditis group)으로 나누었다.
두 군에서 ADA (p) (심낭액 ADA, 단위: IU/L)와 함께 %Lymph (p) (심낭액 림프구 백분율: 심낭액 백혈구 중 림프구 백분율), 백혈구, 적혈구, 포도당, 총 단백질, 알부민, 젖산 탈수소효소(LDH, Lactate Dehydrogenase), 수소이온농도지수(pH)의 기본적인 생화학검사의 진단적 가치 유무를 평가하고, 이로부터 도출된 %Lymph (p)/Glucose (p) (심낭액 림프구-포도당 비: 심낭액 백혈구 중 림프구 백분율을 심낭액 포도당 수치로 나눈 값, 단위: %ㆍdL/mg)에 대한 통계적 차이를 분석하고 감별진단에 사용될 수 있는 지표로 이용될 수 있는지 여부를 검정하였다.
통계 처리
모든 결과의 통계 처리는 SPSS (ver18.0K for Windows, SPSS Inc, Chicago, IL, USA)를 이용하여 분석하였다. 연속변수는 평균 ± 표준편차(mean ± SD)로, 범주형변수는 백분율(percent, %)로 표시하였다. 두 군 간의 기본적 특징, 심낭액 생화학적 검사결과를 비교하여 연속변수는 Mann-Whitney test, 범주형변수는 Chi-squared test를 시행하였다. 표본의 수가 충분히 많은 경우 Pearson 카이제곱 중에서 점근 유의확률(양쪽 검정) 값을 선택하였고, 5보다 작은 기대빈도가 있을 경우에는 Fisher의 ‘정확한 검정’ 등의 직접확률법을 이용하였다[14]. 두 군 간의 심낭액 기본 생화학적 검사는 ROC(receiver operation characteristics) 곡선을 시행하여 진단적 가치가 있는 지표를 추출해내어, 각각에 대한 제한치(cut-off value)를 정하였고, 교차분석(Crosstab)을 시행하였다. ADA (p)에 대한 %Lymph (p)/Glucose (p), Glucose (p)의 단순상관분석(Bivariate correlation analysis)을 실시하였다. 두 군 간의 단순 로지스틱 회귀분석(simple logistic regression analysis)에서 통계적으로 유의한 지표(parameter)인 ADA (p), %Lymph (p)/ Glucose (p), 악성과거력유무에 대하여 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 시행하여 세 가지 변수가 서로에게 주는 영향을 감안하였다. 앞서 언급하였던 ROC 곡선 분석결과에 따라 %Lymph (p)/Glucose (p)와 ADA (p) 제한치(cut-off value)를 모두 만족하는지 유무에 대한 단순 로지스틱 회귀분석(simple logistic regression analysis)을 시행하였다. %Lymph (p)/Glucose (p), ADA (p), %Lymph (p)/Glucose (p) & ADA (p) (상기 두 지표를 병합하여 적용)변수에 대한 Sp (Specificity, 특이도), Se (Sensitivity, 민감도), PPV (positive predictive value, 양성예측도), NPV (negative predictive value, 음성예측도)를 구하여 서로 비교하였다. p는 0.05 이하를 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다.
결 과
임상양상 및 원인
대상 환자의 연령분포는 14세에서 87세, 평균연령은 68.7 ± 15.6세였고 성별은 남자 23명(54.8%)과 여자 19명(45.2%)이었다. 내원시 환자의 기저질환은 표 1과 같다(Table 1). 결핵이 진단된 군(Tbc.)과 결핵이 진단되지 않은 군(Non-Tbc.)사이의 기본 특성 비교에서 악성종양 과거력 유무(p = 0.031)이외에 나이, 성별, 연령, 과거질환, 사회력에 따른 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다(Table 1).
Baseline characteristics between the two groups
심낭액의 원인으로는 전체 42명 중 악성종양 12명(28.6%), 결핵성 심낭염 10명(23.8%), 원인미상 10명(23.8%) 등이었다(Table 2). 원인미상에 대한 추정질환은 악성종양 3명(30.0%), 급성 바이러스성 심낭염 1명(10.0%), 방사선조사 1명(10.0%), 외상 1명(10.0%), 원인불명 4명(40.0%)이었다.
Cause of pericardial effusion
심낭액의 생화학적 분석
흉수에서 적용되는 Light’s criteria로 분류하면 삼출액(exudate)을 보인 40명(95.2%), 여출액(transudate) 2명(4.8%)이었다. 결핵이 진단된 군(Tbc.)에서는 %Lymph (p)가 76.6 ± 18.9%으로 결핵성 심낭염이 진단되지 않은 군(Non-Tbc.) 55.2 ± 25.5%보다 높았고(p = 0.013), ADA (p)도 96.3 ± 54.1 IU/L, 27.8 ± 22.0 IU/L (p < 0.001)로 결핵성 심낭염으로 확진된 군(Tbc.)에서 의미 있게 높았다(Table 3).
Blood chemistry findings of patients with pericardial effusion
악성종양 과거력 유무
두 군에 대한 단순 로지스틱 회귀분석(OR 0.11; 95% CI 0.01-0.98; p = 0.048)에서는 통계적 유의성이 있었으나, 다중 로지스틱 회귀분석(OR 0.10; 95% CI 0.00-2.27; p = 0.147)에서는 없었다(Table 5).
Logistic model coefficients for %Lymph (p)/Glucose (p) between the Tbc and non-Tbc groups
폐결핵 과거력 유무
두 군에 대한 단순 로지스틱 분석 결과 통계적 유의성이 없었다(p = 0.219), 폐결핵 과거력 유무에 대한 생화학검사의 Mann-Whiteny 검정결과 %Lymph (p)에서만 폐결핵과거력이 있는 경우 84.5 ± 9.5%, 폐결핵과거력이 없는 경우 57.8 ± 25.5%로 통계학적 유의한 차이를 보였다(p = 0.022).
ADA (p)
ADA (p)의 제한치(cut-off value)를 48.5 IU/L로 정하였을 때 ROC curve에서 AUC (area under curve)는 0.89 (p < 0.001), 민감도(Se)는 90.0%, 특이도(Sp)는 87.5%이었고(Fig. 1), ADA (p) ≥ 48.5 IU/L는 두 군 간의 단순 로지스틱 회귀분석(OR 63.00; 95% CI 6.21-638.78; p < 0.001)에서는 통계적 유의성이 있었다.
The ROC curves for discriminating the Tbc from the Non-Tbc groups using cut-off levels for ADA (p), %Lymph (p)/Glucose (p), and %Lymph (p). ADA (p), pericardial ADA; %Lymph (p)/Glucose (p), ratio between the percentage of lymphocytes and glucose levels in pericardial fluid; ROC, receiver operating characteristic; AUC, area under the curve; Tbc, tuberculous group; Non-Tbc, non- tuberculous group.
%Lymph (p) (심낭액 백혈구 중 림프구 백분율)
%Lymph (p)의 제한치(cut-off value)를 73.5%로 정하였을때 ROC curve에서 AUC는 0.76 (p = 0.015), 민감도(Se)는 70.0%, 특이도(Sp)는 71.9%이었다(Fig. 1).
상기 제한치에 대한 %Lymph (p) ≥ 73.5%는 두 군 간의 단순 로지스틱 회귀분석(OR 5.96; 95% CI 1.26-28.28; p = 0.025)에서는 통계적 유의성이 있었으나, 다중 로지스틱 회귀분석(OR 4.02; 95% CI 0.45-35.90; p = 0.212)에서는 없었다(Table 4).
Logistic model coefficients for %Lymph (p) between the Tbc and Non-Tbc groups
Glucose (p)
Glucose (p)는 결핵군(Tbc.), 비결핵군(Non-Tbc.) 각각에서 91.9 ± 35.5 mg/dL, 114.5 ± 50.1 mg/dL (p = 0.122)로, ROC curve 분석결과 AUC (Area Under Curve) = 0.336, p = 0.121로 통계적인 유의성이 없었다.
ADA (p)에 대한 단순상관분석(이변량 상관계수, Person’s correlation coefficient) 결과 r = -0.370, p = 0.016으로 음적 선형관계를 보였다(Fig. 2).
Correlation between Glucose (p) and ADA (p). (p), pericardial; Glucose (p), the level of glucose in the pericardial fluid. The correlation was analyzed by Pearson’s correlation analysis (r = -0.370, p = 0.016).
%Lymph (p)/Glucose (p)
%Lymph (p)/Glucose (p)은 두 군 간에서 각각 1.6 ± 2.5%, 1.0 ± 2.7% (p = 0.006)로 통계적인 유의성이 있었고(Table 1), ROC curve 분석 결과 %Lymph (p)/Glucose (p)의 제한치(cut-off value)를 0.678%ㆍdL/mg로 정하였을 때 AUC 0.79(p = 0.006), Se 90.0%, Sp 71.9%로 통계적인 유의성이 있었다.
상기 제한치에 대한 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678 %ㆍdL/mg는 두 군 간의 단순 로지스틱 회귀분석 결과 OR 19.80, 95% CI 2.20-178.17, p = 0.008, 다중 로지스틱 회귀분석 결과 OR 20.39, 95% CI 1.06-392.93, p = 0.046로 통계적인 유의성이 있었다(Table 5).
전체 42명을 대상으로 ADA (p)에 대한 %Lymph (p)/Glucose (p)의 단순상관분석 결과 상관계수 r = 0.412 (p = 0.007)로 양적 선형관계(positive correlation)을 보였다(Fig. 3).
The correlation between %Lymph (p)/Glucose (p) and ADA (p). (p), pericardial; %Lymph (p)/Glucose (p), ratio between the percentage of lymphocytes and glucose levels in pericardial fluid. The correlation was analyzed by Pearson’s correlation analysis (r = 0.412, p = 0.007).
ADA (p) ≥ 48.5 IU/L, %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 두 지표를 동시에 만족하는지 유무에 대한 교차분석결과 OR 60.00; 95% CI 7.28-494.61; p < 0.001로 통계학적 유의성이 있었다.
양성예측도(PPV, positive predictive value)
양성예측도(PPV), 특이도(Sp)는 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 단독, ADA (p) ≥ 48.5 IU/L 단독, %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg과 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L를 병합하였을 때 각각 PPV 47.4% Sp 68.8%, PPV 69.2% Sp 87.5%, PPV 80.0% Sp 93.8%였다(Table 6).
Diagnostic properties of %Lymph (p)/Glucose (p), ADA (p), and %Lymph (p)/Glucose (p) & ADA (p) between the Tbc and Non-Tbc groups
고 찰
결핵성 심낭염(tuberculous pericarditis, TPE)은 서구에서는 0-2%로 드문 질환이나[4], 우리나라에서는 상대적으로 흔한 질환이다[1-4]. 본원을 방문하여 결핵성 심낭염으로 진단하고 치료한 환자도 23.8%로 국내의 다른 보고들과 비슷하였다.
ESC guideline에 따르면 결핵성 심낭염(TPE)이 의심되는 경우 진단을 위해 항산성 염색(acid fast staining), 결핵균배양(mycobacterial culture) 또는 형광 성장 감지(radiometric growth detection), ADA (adenosine deaminase), 인터페론감마(interferongamma), 심낭 리소자임(pericardial lysozyme), 중합효소연쇄반응(PCR) 분석 등을 할 수 있다고 했다[5,13]. Levy 등[15]은 비결핵성 심낭염 감별을 위하여 바이러스 및 세균 중합효소연쇄반응를 시행하여 총 106명의 심낭염 환자에서 7명의 바이러스성 심낭염, 4명의 세균성 심낭염을 진단하였다. Park 등[16]은 결핵성 심낭염(TPE)의 경우 실제 심낭 삼출액에서의 결핵균 배양률도 낮아 심막 조직 검사(pericardial biopsy)을 이용하여 진단율을 높일 수 있는지를 비교하였으나 심낭액으로 시행한 다른 실험실 검사보다 심막 조직검사(pericardial biopsy)의 우월성을 언급하기 어렵다고 하였다. Kim 등[1]은 도말 검사와 배양 검사의 민감도가 낮은 현실에서 심낭액 ADA를 기준으로 한 결핵성 심낭염의 진단은 매우 유용한 방법으로 사료된다고 하였다[6]. 저자들의 경우도 결핵성 심낭염(TPE) 진단에 심낭액 인터페론감마, 심낭리소자임(pericardial lysozyme), 심막 조직 검사는 시행하지 못하였으나, 심낭액 ADA를 진단에 유용한 지표로 사용하였다. 결핵균 핵산증폭검사(TB-PCR)는 일부 환자들에 대하여 시행되었고, 양성자는 없었다. 바이러스 및 세균성 심낭염 감별을 위한 바이러스 및 세균 중합효소 연쇄반응은 시행하지 못하였으나, 세균 배양 검사는 시행되었고 양성자는 없었다.
Adenosine deaminase (ADA)는 퓨린 대사(purine metabolism)에 관여하는 효소로 주로 T임파구에서 검출되며 한 연구에 따르면 결핵성 심낭염(TPE)에 약 10-303 IU/L 정도의 농도를 보인다고 보고하였다[11,13]. 연구에 따라 제한치는 40-60 IU/L로 다양하다[1,6,13]. 본 연구 42명을 대상으로 시행한 ROC 곡선 결과 심낭액 ADA 제한치는 48.5 IU/L로 민감도 90.0%, 특이도 87.5%이며 p 값은 0.001 미만으로 이전 연구[1,6,13] 결과들과 유사하였다. 결핵성 심낭염군(Tbc.)에서 심낭액 ADA의 평균은 96.3 IU/L, 표준편차는 ± 54.1 IU/L로 10-303 IU/L를 벗어나지 않았다[11,13].
그러나 결핵성 심낭염(TPE)과 관계없이 특정질환(예, 림프종)에 ADA 상승이 나타나기도 하는데[6], 이는 ADA치가 T-임파구의 활성에 의존하므로 면역 저하 상태나 면역 자극상태에 따라 높거나 낮게 나올 수 있기 때문이다[1]. 이로 인해 전적으로 심낭액 ADA치만으로 결핵성 심낭염(TPE)을 진단하는 데는 제한이 있을 것으로 여겨진다[1]. ADA치에 대한 인간 면역 억제 바이러스(HIV, human immunodeficiency virus)의 영향에 대해서 논란이 있지만[12], 본 연구에서 이에 대한 고려를 하지 못하였다.
Reuter 등[12]은 결핵성 심낭염군(Tbc., n = 142)과 비결핵성 심낭염군(Non-Tbc., n = 61)을 비교하여 결핵성 심낭염군(Tbc.)에서 상대적으로 심낭 단백질(pericardial protein), 심낭 림프구 백분율(percentage of lymphocyte in pericardial fluid)이 통계적으로 유의하게 높다고 하였다. 본 연구에서 Mann-Whitney test 결과 결핵성 심낭염군(Tbc.)에서 상대적으로 심낭액 림프구 백분율 수치가 통계학적으로 높았으나(p = 0.013), 두 군 간에 심낭액 단백질 수치의 차이는 없었다(p = 0.475)(Table 3). ROC 곡선 시행 결과 심낭액 림프구 백분율의 제한치는 73.5%로 민감도 70.0%, 특이도 71.8%였다. 단순 로지스틱 회귀분석 결과 심낭액 림프구 백분율 ≥ 73.5% (OR 5.96; 95% CI 1.26-28.28; p = 0.025)는 통계적 유의한 연관성이 있었다. 다중 로지스틱 회귀분석 결과 심낭액 림프구 백분율 ≥ 73.5% (OR 4.02; 95% CI 0.45-35.90; p = 0.212)은 통계적 유의성이 없었다(Table 4).
흉수(pleural effusion)의 화학적 검사에서는 흉수 포도당 수치가 낮을수록 원인이 결핵 가능성이 높다고 보고하였으나[10], 심낭액의 포도당 수치에 관해서는 언급이 없었다. 본원 42명을 대상으로 한 심낭액 포도당 수치도 ROC 곡선, 교차분석에서 통계적으로 의미가 없었다.
심낭액 림프구 백분율(%)을 분자로, 심낭액 포도당(mg/dL)을 분모로 한 새로운 지표 %Lymph (p)/Glucose (p) (심낭액림프구-포도당 비, 심낭액 백혈구 중 림프구 백분율을 심낭액 포도당 수치로 나눈 값; 단위, %ㆍdL/mg)에 대하여 분석해보았다. 단순 로지스틱 회귀분석 결과 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg의 OR 19.80, p = 0.008로(Table 5) %Lymph (p)의 OR 5.96, p = 0.025보다 상대적인 통계적 유의성이 높았다(Table 4). 심낭액 ADA (Table 3), 악성종양 과거력 유무(Table 1)를 포함한 다중 로지스틱 회귀분석 결과 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg (OR 20.39; 95% CI 1.06-392.93; p = 0.046), ADA (p) ≥ 48.5 IU/L (OR 44.24; 95% CI 2.85-686.97; p = 0.007) 두 지표가 통계학적 유의하게 진단적 가치를 가지는 것으로 나타났다(Table 5). 실제로 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L, %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 두 지표를 동시에 만족하는지 유무에 대한 교차분석 결과 통계적으로 유의하였다. 양성예측도(PPV), 특이도(Sp)도 %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 단독, ADA (p) ≥ 48.5 IU/L 단독으로 적용하였을 때보다 두 지표를 병합하여 적용하였을 때 가장 높았다(Table 6). %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 그리고 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L인 환자 10명 중 8명이 결핵성 심낭염(TPE)으로 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L 단독, %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 단독인 경우 각각 13명 중 9명, 19명 중 9명보다 결핵성 심낭염(TPE) 진단비율이 높았다. 비결핵군(Non-Tbc.) 32명에 대하여 %Lymph (p)/Glucose (p) < 0.678%ㆍdL/mg 또는 ADA (p) < 48.5 IU/L인 30명이 비결핵성 심낭염(NTPE, Non-Tuberculous Pericarditis)으로 ADA (p) ≥ 48.5 IU/L 단독, %Lymph (p)/Glucose (p) ≥ 0.678%ㆍdL/mg 단독인 경우 각각 28명, 22명보다 비결핵성 심낭염(NTPE) 진단 비율이 높았다. 이와 같이 두 기준을 같이 사용하였을 때가 단일 기준(심낭액 ADA)일 때보다 검사 양성시 결핵성 심낭염(TPE) 가능성, 비결핵성 심낭염시 검사 음성일 가능성이 높았다.
최근 심낭액 LDH (lactate dehydrogenase)와 혈청 LDH과의 비율(P/S LDH ratio)의 진단적 가치가 언급되었으나[17], 본원 환자들의 심낭액 LDH와 혈청 LDH의 측정시기가 24시간 이상 차이 있는 경우가 많아 분석을 시행할 수 없었다. 그러나 심낭액 LDH 수치와 결핵진단유무에 대한 교차분석을 시행하였다. 결과는 p = 0.118로 통계학적 의미는 없었다.
본 연구는 본원을 방문하여 심낭 천자술을 받은 경우로 제한하였기 때문에 심낭액 환자 모두를 대표할 수는 없다. 결핵성 심낭염(TPE)의 환자수가 10명으로 통계학적 의미가 약해질 수 있다. 또한 결핵성 심낭염(TPE)과 비결핵성 심낭염(NTPE)을 구분하기 위한 검사가 충분히 이루어지지 않아 정보편견(information bias)의 발생을 생각할 수도 있다[18]. ADA (p)에 대한 Glucose (p), %Lymph (p)/Glucose (p)의 상관관계에서 각 분석마다 1-2명의 동떨어진 수치들로 인해 결과값이 왜곡되었을 가능성도 배제할 수 없다(Figs. 2 and 3).
단변량분석결과에 따라 다변량분석 시 결과에 영향을 미칠 수 있는 ADA (p), %Lymph (p)/Glucose (p), 악성과거력유무 이외의 다른 요인들은 고려하지 않았다. 나이, 성별, 악성 과거력유무 이외의 기저질환은 단변량분석 결과 통계적으로 유의하지 않았다(Table 1).
본원에서는 결핵성 심낭염 진단기준에 앞서 서론에서 언급하였던 심낭천자에서 얻은 심낭액의 결핵 세포진 검사를 포함하였으나, 본원에서 이루어지지 않은 심낭 생검을 제외하였고, 확진(definite diagnosis)를 위한 충분한 검사도 이루어지지 않았다[5,13,15]. Mayosi 등[8]은 심낭액에서 결핵균(mycobacterium tuberculosis, MTB)의 존재가 입증되는 경우 확진(definite tuberculous pericarditis)이라 정하였고, 그 이외의 검체(예를 들어 흉수)에서 결핵균의 존재하거나 임상적으로 의심되어 투여된 항결핵제에 지속적인 임상호전이 있는 경우 결핵성 심낭염(TPE) 가능성이 있어(probable tuberculous pericarditis) 진단기준에 포함시켰었다. 그 이외의 논문에서도 임상적 판단하에 투여된 항결핵제에 지속적인 임상호전이 있을 경우를 결핵성 심낭염(TPE)으로 진단하였다[11-13,19]. Park 등[16]의 연구에서 조직학적으로 결핵이 확진된 15예 중 10예(66.7%)에서 평균 23개월간 추적검사상 임상증상의 호전과 흉부 방사선 촬영이나 심초음파도상 심낭삼출의 완해를 볼 수 있었고, 조직 검사상 결핵이 확진되지는 않았으나 경험적으로 항결핵요볍을 시행한 경우를 살펴 보면 조직 검사상 만성 염증소견을 보였던 19예와 섬유화 소견을 보였던 7예의 26예 중 18예(69.2%)에서 완해를 보여 실제적으로 결핵을 확진하고 나서 치료를 한 것과 그렇지 않은 경우를 비교했을 때 그 경과에 있어서 별다른 차이가 없음을 알 수 있다고 하였다.
한 연구에서 심낭액 LDH의 진단적 가치[17]를 언급한 것과 같이 본 논문은 결핵성 심낭염(TPE) 진단에 있어 심낭액림프구-포도당 비라는 새로운 지표를 제시하였다는 데에 의미가 있을 것으로 사료된다. 따라서 결핵성 심낭염(TPE)의 진단을 결정하는 데 있어, 이 심낭액 림프구-포도당 비라는 지표가 도움이 되는지 유무를 재평가해야 한다. 향후의 대규모 연구에서도 심낭액 ADA, 심낭액 림프구-포도당 비를 병합하여 적용하였을 때가 각각 단독으로 사용하였을 때보다 상대적으로 높은 양성예측도, 특이도를 보이고 통계적 유의성이 있다면 항결핵약제 투여 전 결핵성 심낭염을 확인하는데 심낭액 림프구-포도당 비가 참고될 수 있다.