백혈병 침윤으로 인한 신기능 이상을 보인 만성림프구백혈병 1예
Renal Insufficiency Secondary to Leukemic Infiltration in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Case Report
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Abstract
CLL은 성숙 B림프구의 악성 변화와 림프절, 간, 비장 및 골수 침범을 특징으로 하며, 대개 만성적인 경과를 취한다. CLL의 신장 침윤은 비교적 흔하지만, 이로 인한 신기능 이상은 드물게 발생한다. CLL 환자에서 원인이 불분명한 신기능 이상이 발생한다면, 병기에 무관하게 신장 침범을 배제하기 위한 생검을 고려해야 한다. 신기능의 회복은 가역적인 경우가 많고, 치료에 대한 반응은 좋다. 저자들은 CLL을 진단받고 경과를 보던 중에 심한 단백뇨와 신기능 저하가 발생하여 실시한 신장생검에서 백혈병 침윤이 확인되어 복합항암화학요법 이후에 호전된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Renal infiltration is common in chronic lymphocytic leukemia (CLL), but renal impairment caused by leukemic infiltration is rare. This report describes the case of a 38-year-old man with CLL who required no medical treatment for 1 year and was admitted with nonoliguric renal insufficiency (proteinuria > 2,000 mg/day). A renal biopsy subsequently revealed leukemic infiltration by CLL. Treatment with fludarabine plus cyclophosphamide resulted in the improvement of renal function. Leukemic infiltration should be considered in the differential diagnosis of a patient with CLL and impaired renal function because renal impairment often responds well to chemotherapy. (Korean J Med 2012;83:132-135)
서 론
만성림프구백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)은 성숙 B림프구의 악성 변화와 림프절, 간, 비장 및 골수 침범을 특징으로 하며, 서구에서는 가장 흔한 백혈병의 형태이나 국내에서는 전체 백혈병 가운데 0.4-1.7%만을 차지할 정도로 드문 질환이다[1]. 부검을 통한 연구에서 전체 CLL 환자의 60% 이상에서 악성 림프구의 신장 침윤이 확인되지만[2], 이러한 침윤으로 인한 신기능의 변화는 CLL이 흔한 서구에서조차 드물게 보고된다. 이에 저자들은 CLL을 진단받고 경과를 보던 중에 심한 단백뇨와 신기능 저하가 발생하여 실시한 신장생검에서 백혈병 침윤이 확인되어 복합항암화학요법 이후에 호전된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 38세, 남자
주 소: 전신 부종
현병력: 환자는 14개월 전 목, 겨드랑과 샅고랑림프절 종대를 주소로 내원하여 림프절 절제생검과 골수검사를 통해 CLL을 진단받았다. 진단 당시 일반혈액검사에서 혈색소 13.4 g/dL, 백혈구 52,530/mm3 (호중구 10%, 림프구 73%, 비정형림프구 14%, 단핵구 1%, 호산구 2%), 혈소판 247,000/mm3이었다. 일반화학검사에서 총 단백 6.9 g/dL, 알부민 4.0 g/dL, AST 19 IU/L, ALT 17 IU/L, 혈액요소질소 14 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL이었으며, 복부전산화단층촬영에서 신장 크기는 정상이었다. Rai I (intermediate risk), Binet B 병기로 림프절 종대 외에는 관련 증상이 없어 경과를 지켜보고 있었다. 1개월 전부터 전신부종이 발생하여 외래로 내원하였다.
과거력: 5개월 전부터 류마티스관절염으로 methotrexate, methylprednisolone, celecoxib, hydroxychloroquine 등을 복용하고 있었고, 내원 2개월 전부터 감입발톱으로 경구 진통제와 항생제를 간헐적으로 복용하고 있었다.
사회력 및 가족력: 특이사항 없음.
신체검사 소견: 내원 당시 혈압은 120/80 mmHg, 맥박수는 분당 64회, 호흡수는 분당 18회, 체온은 36.5℃였고, 의식은 명료하였다. 결막은 다소 창백하였고, 공막에 황달은 관찰되지 않았다. 목, 겨드랑과 샅고랑에서 최대 5-6 cm 정도되는 다양한 크기의 림프절이 만져졌으나, 진단 당시와 비교 하여 크기 변화는 없었다. 심음은 규칙적이었으며, 호흡음은 정상이었다. 복부에서 간 또는 비장종대는 저명하지 않았다. 양하지로 오목부종이 +2 정도로 관찰되었다.
검사 소견: 일반혈액검사에서 혈색소 8.6 g/dL, 헤마토크리트 24.4%, 백혈구 5,310/mm3, 혈소판 73,000/mm3이었다. 일반화학검사에서 총 단백 5.4 g/dL, 알부민 3.2 g/dL, AST 16 IU/L, ALT 15 IU/L, 혈액요소질소 46 mg/dL, 크레아티닌 1.86 mg/dL, 칼슘 8.0 mg/dL, 인 5.1 mg/dL, 요산 8.9 mg/dL이었다. LDH는 263 U/L으로 정상이었다. 혈청 전해질 검사에서 나트륨 141 mEq/L, 칼륨 5.3 mEq/L, 염소 113 mEq/L, 총 이산화탄소 23.0 mEq/L이었다. 소변 검사상 뇨 비중은 1.020, 요단백 3+였고, 아질산염(nitrite) 음성, 소변 현미경에서는 적혈구 1-4개/HPF, 백혈구 0-1/HPF, 세균은 보이지 않았다. 24시간 소변에서 크레아티닌청소율은 58 mL/min, 단백이 2,300 mg/day 검출되었다. 신장초음파에서 우측 신장 13.29 cm, 좌측 신장 14.75 cm으로 양쪽 모두 커져있었으나, 폐쇄병변은 보이지 않았다(Fig. 1).
Kidney ultrasound showing increased echogenicity and enlargement of both kidneys.
치료 및 경과: 약제에 의한 신기능이상을 우선 고려하여 복용하고 있던 류마티스관절염과 감입발톱에 대한 모든 약제를 중단하였다. 약제 중단 후 2주가 지나서도 신기능의 호전이 없어 신장생검을 실시하였다. 조직검사의 광학현미경 소견으로 22개의 사구체를 관찰하였고, 이 가운데 하나에서만 경화가 있었다. 나머지 사구체는 중등도로 크기가 증가되어 있었으며, 경미한 세포과다가 확인되었다. 세뇨관에 심한 위축이 동반되었고, 작은 림프구들이 간질조직 내에 광범위하게 침윤하고 있는 것을 확인하였다(Fig. 2A). 이 림프구에 대한 면역조직화학염색에서 CD5, CD20 양성이었다(Fig 2B). CLL 침윤에 의한 신기능이상으로 진단하고, fludarabine (25 mg/m2/일, 1-3일)과 cyclophosphamide (250 mg/m2/일, 1-3일) 병합항암화학요법으로 치료를 시작하였다. 2주기 치료 후 실시한 24시간 소변검사에서 크레아티닌청소율은 80 mL/min, 단백은 240 mg/day으로 호전되었다(Fig. 3). 이후 환자는 8주기의 fludarabine과 cyclophsphamide 병합항암화학요법을 받았고, 신기능은 호전된 상태로 유지되었다. 목, 겨드랑, 샅고랑림프절의 크기 역시 줄어들었다. 8주기 fludarabine과 cyclophosphamide 병합항암화학요법 이후 치료를 중단하였고, 현재 신기능 악화 및 CLL의 진행이 없는 상태로 경과를 지켜보고 있다.
(A) Small lymphoid tumor cells encircle a glomerulus (H&E, × 400). (B) Immunohistochemistry showed that the tumor cells were strongly positive for CD20 (× 400).
Graph showing dramatically decreased proteinuria and improved creatinine clearance after fludarabine and cyclophosphamide combination chemotherapy.
고 찰
CLL은 대개 만성적인 경과를 취하며, 빈혈, 혈소판감소증 및 장기 침범 정도에 따라 병기를 분류하고(Rai 또는 Binet병기체계), 이를 바탕으로 치료 여부와 강도를 결정한다. 대규모 autopsy 연구 결과를 참고할 때[2], CLL 환자들의 60%이상에서 신장 침범이 확인되나, 이로 인한 신기능 이상은 CLL이 흔한 서구에서조차 드물게 보고된다. 국내에서는 급성림프구백혈병 환자에서 직접적인 신장 침윤에 의한 급성신부전이 발생한 증례가 보고된 적이 있다[3]. 백혈병 침윤으로 인한 신기능 이상은 임상적으로 급성신부전[4,5], 만성신부전[6], 신증후군[7,8]과 같은 다양한 양상을 보인다. 상기 증례의 환자에서는 신증후군 범위에는 미치지 않지만 하루 2 gram 이상의 단백뇨와 중등도의 급성신부전이 동반되었다. 관련한 여러 증례보고를 종합해보면, 급성신부전을 보이는 경우일지라도 대개는 소변량 감소가 동반되지 않고, 초음파검사에서 신장 크기는 대개 정상이거나 또는 증가하는 양상을 보인다[4-6]. 또한 신장 침범은 환자의 병기 또는 진행 정도와는 무관한 것으로 알려져 있다[9]. 본 증례의 환자 역시 Rai I, Binet B 병기로 신기능 저하가 발생하였을 때도 림프절 크기는 진단 당시와 차이가 없었고, 간이나 비장 종대 역시 없었다.
치료는 신장 침범 여부와 무관하게 일반적으로 CLL의 치료에 따른다. 과거에는 chlorambucil, cyclophosphamide, steroid 등의 약제와 CVP (cyclophosphamide, vincristine and prednisolone)와 같은 조합이 주를 이루었으나[4,5], 이후 fludarabine 제제와 그 조합이 치료의 근간을 이루고 있다[10]. 신장 침범에 의한 신기능 저하가 심한 경우, cyclophosphamide와는 다르게 fludarabine의 경우 용량 감량과 같은 주의가 필요하다. 최근에는 rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody)과 같은 생물학적 제제가 치료에 추가되어 FCR (fludarabine, cyclophosphamide and rituximab)과 같은 병합항암화학요법이 표준치료로 인정된다. 이 환자의 경우 보험상의 이유로 rituximab을 제외한 fludarabine과 cyclophosphamide 병합만으로 치료를 실시하였다. 신장 침윤 부위에 대한 방사선 조사 역시 보고가 있으나[6], 항암화학요법에 방사선 치료를 추가함으로 얻을 수 있는 효과는 불분명하다. 신장 기능의 회복은 대개 치료 반응에 따라 다양하며, 급성신부전 이후 가역적으로 회복하는 경우도 있지만[5], 비가역적인 진행으로 지속적인 투석이 필요한 경우까지도 있다[4]. 본 증례의 환자는 현재까지 신기능이 회복된 상태로 유지되고 있으나, 이에 대해서는 좀 더 장기간의 추적관찰이 필요해 보인다. 장기적인 예후는 신장 침범 또는 신기능 이상과는 무관하게 CLL의 임상경과를 따르며[4,6], 대부분의 환자는 CLL의 진행으로 사망하게 된다.
CLL의 경우 동반질환이 많고, 다양한 약제를 복용하고 있으며, 감염에 대한 위험도가 높아 신기능 저하를 일으킬 수 있는 여러 요인들이 존재한다. CLL 환자에서 단백뇨 또는 급성신부전과 같이 갑작스런 신기능 이상이 발생하였을 경우, 요로 감염, 요로 폐쇄, 항생제 또는 항암제와 같은 약물에 의한 신기능저하, 고감마글로불린혈증에 의한 이차적인 아밀로이드증과 같은 원인을 우선 고려해야 한다. 이 증례의 환자 역시 류마티스관절염과 감입발톱으로 methotrexate와 NSAID와 같은 신독성을 일으킬 수 있는 다양한 약제들을 복용하고 있어 일정 기간 이상 약제 중단을 선행하였다. 그러나 이러한 여러 요인들이 배제된다면 병기 및 진행 정도와 무관하게 직접적인 CLL침윤에 의한 신기능 저하가 원인으로 고려되어야 한다. 백혈병 침윤에 의한 신기능 저하는 치료에 대한 반응이 좋고 또한 조기에 발견하는 경우 가역적인 경우가 많으므로, 의심되는 경우 신조직검사를 통한 확인이 반드시 필요하다.