심부전 관련 Biomarkers: BNP를 중심으로
Biomarkers in Heart Failure: Focus on B-type Natriuretic Peptide
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Trans Abstract
Assays for B-type natriuretic peptide (BNP) or N-terminal pro-brain BNP (NTproBNP) BNP are useful diagnostic method for evaluation of patients with dyspnea. And, natriuretic peptide levels have important prognostic value in heart failure. Therefore, measurements of BNP or NT-proBNP, taken together with conventional clinical assessment, may assist in the decision of treatment process. The following brief review summarizes available information concerning clinical significance of BNP or NT-proBNP. (Korean J Med 2012;82:647-650)
서 론
심부전은 진행성 질환으로 현재 심혈관계 질병 사망의 가장 흔한 원인으로 알려져 있으며, 그 유병률 또한 치료기술의 발달로 인한 만성 심장질환자의 증가와 고령 인구의 상대적 증가로 증가 추세에 있어 의학적인 측면뿐만 아니라 사회 경제적인 측면에서도 매우 중요한 질환으로 알려져 있다[1]. 하지만, 심부전을 진단하는 고전적 Framingham 임상기준의 적용은 예민도와 특이도가 높지 않으며 많은 감별 진단을 요한다. 심초음파는 심부전을 진단하는 명확한 기준(gold standard)이 되는 가장 유용한 검사이고 진단 및 치료의 지침이 되는 유용한 검사이나 가격이 비싸고 호흡 부전을 주소로 하는 만성 폐질환이나 비만을 동반한 일부 환자에서는 효과적이지 않을 수 있다. 그러므로 올바른 심부전의 진단을 위해 심부전의 유무 및 정도를 명확히 판단하고 이를 쉽게 진단하며 예후를 예측할 수 있는 생화학적 지표(biochemical marker)는 유용할 뿐만 아니라 필수 불가결한 검사로 자리잡고 있다. B-type natriuretic peptide (BNP)와 N-terminal pro-BNP (NT-proBNP)는 최근 심부전 진단에 필수 검사(routine laboratory test)로 이용되고 있으며 이미 많은 연구에서 급성 호흡곤란의 감별 진단, 심부전의 진단 및 예후 판정 등에 유용한 임상적 검사로 증명되었다[2]. 하지만 최근 보고되고 있거나 과거에 사용된 생화학적 지표는 일부 유용성과 예후인자로서 보고는 되어 있으나 통상적인 적용에는 제한점이 있다. 본 논고에서는 심부전 환자에서 BNP를 중심으로 아래와 같이 기술하였다.
본 론
BNP 혹은 NT-proBNP는 무엇인가?
BNP는 돼지의 뇌에서 처음 발견되어 brain natriuretic peptide라고도 불렸으나 이후 좌심실의 심근세포에서 분비되는 것으로 밝혀졌다. 이런 BNP의 분비는 심실 용적 증가 및 압력과부하 등 혈역학적 자극에 반응하여 proBNP가 생물적 작용이 있는 C-terminal (BNP)과 생물학적 작용이 없는 N-terminal (NT-proBNP)로 분절되어 순환계에 유입된다(Fig. 1). 심실의 혈역학적 변화에 반응하여 주로 심실에서 생성 분비됨으로 다른 NP 보다 심실 기능 이상을 잘 반영할 수 있고 강력한 혈관 확장작용과 나트륨 이뇨작용을 하는 것으로 밝혀졌다. BNP는 상당 기간의 혈역학적 자극에 의해 생성을 증가시키고 그에 따라 분비가 증가함으로 ANP와는 달리 정상인에서 순간적인 변동이 일반적으로 심하지는 않다. 심부전의 주요 기전은 neuro-hormonal theory로 설명된다. 이는 혈관 수축을 일으키는 system (rennin-angiotensin system, sympathetic nervous system, endothelin system)의 활성화로 neuro-hormone의 balance가 붕괴되어 이로 인한 보상 작용(counter-regulatory system)으로 natruretic peptide system이 활성화되어 혈중 BNP가 증가 된다. 결국, 심실의 혈역학적 변화 및 스트레스에 반응하여 주로 심실에서 생성 분비되어 다른 natriuretic peptide 보다 심실 기능 이상을 잘 반영할 수 있는 것으로 보고되고 있다[3].
BNP or NT-proBNP released from the cardiac myocytes.
검사법
BNP 검사법은 분석 방법에 따라 POCT (point of care test: 수동)와 자동화 방법으로 나눌 수 있다. POCT는 현재 Biosite에서 개발된 TriageⓇ kit로서 즉각적인(point of care) 검사가 가능하게 고안되었으며 전혈로 검사가 가능하기 때문에 응급상황에서 원심분리와 같은 번거로운 과정을 생략할 수가 있으나 검체를 수동으로 검사해야 하고 검사 비용이 비싸다는 단점이 있다. 자동화 장비는 정확하긴 하나 측정시간이 오래 걸린다는 단점이 있으나 일반 화학 검사처럼 자동화된 체계를 갖추어 장비의 정도 관리 및 인건비의 절약되는 장점이 있다. 이와 같은 장비의 특성은 실제 검사 장비를 선택 시 고려해야 하며 일반적으로 POCT는 응급실이나 급성 호흡 부전등 비교적 증상이 중하거나 급성인 환자에서 빠른 시간 내에 검사 결과를 필요로 하는 상황에 보다 유용할 수 있으며 자동화된 장비는 외래 환자나 반복 추적 검사 혹은 만성 안정형 환자 및 감별 진단목적으로 하는 검사에 더 유용할 수 있을 것으로 생각된다[3]. 하지만 최근 자동화 장비들도 POCT kit로 개발되고 있으며 POCT인 경우 다른 cardiac maker (Troponin I, CK-MB) 등과 같이 한 번에 측정할 수 있는 one-stop 장비로 개발 중이며 현재 당뇨의 혈당 검사와 같이 bed-side에서 간단하게 반복 적으로 측정되는 보다 간편한 검사법으로 개발 중인 것으로 알려지고 있다. BNP와 NT-proBNP는 proBNP에서 동시에 분리되는 물질로 현재 이 두 가지를 측정하는 방법이 여러 회사에서 다양한 검사 방법이 개발 되었다. 또한, 생물학적 특징 및 화학적 특징이 달라 각각의 장단점이 있어 검사 시행 시 이를 고려해야 하나 두 가지 모두 진단, 예후인자로 유용하고 차이가 없어 어느 것 한 가지를 사용해도 된다. 하지만, 상호 간의 기준 값 혹은 범위가 달라 해석 시 교차 혹은 치환될 수 없으며 각기 기준을 확인해서 해석하는 것이 필요하다.
BNP 혹은 NT-proBNP를 이용한 진단
응급실(The emergency room) 혹은 급성 증상을 호소하는 환자
응급실 혹은 외래 진료실에서 급성 호흡곤란을 주소로 내원한 환자의 진단은 정확해야 하며 또한 빠른 시간 내에 이루어지는 것이 중요하다. 특히 검사의 유용성 중에 negative predictive value 값이 중요하며 이는 급성 호흡곤란의 excluding diagnostic tool로서의 중요한 의의를 갖고 있으며 응급실에서 심부전 환자의 감별 진단에 많은 도움이 될 수 있다. 일반적으로 BNP치 100 pg/mL 혹은 NT-proBNP 162 pmol/L를 cut-off value로 할 때 정확도가 90% 정도이고 특히 negative predictive value가 약 90% 정도로 높아 심부전의 진단뿐만 아니라 특히 호흡곤란의 원인인 호흡기 질환과 감별할 때 유용하다[4]. 실제 심부전이라도 급성 증상이 있는 경우와 안정형 만성 심부전 환자에서도 그 수치가 명확히 차이가 있어 환자의 호흡곤란의 원인을 감별 진단할 때 큰 도움을 줄 수 있다. 또한 BNP 혹은 NT-proBNP를 근간으로 하는 진단 전략(triage)을 설정할 수 있고 환자의 BNP 값이 100 미만이거나 500 pg/mL 이상인 경우에는 negative predictive value 및 positive predictive value가 90% 이상으로 높아 심부전의 감별진단에 유용하게 적용할 수 있을 것으로 생각된다.
만성 안정형 심부전 환자 및 외래(out-patient clinic) 방문 환자
만성 심부전 환자의 대부분은 급성 보상성 심부전 상태나 불응성 심부전으로 이행되지 않으면 안정형 심부전으로 유지된다. 심부전 클리닉을 방문한 심부전 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 BNP 76.4 pg/mL 이상인 군에서 97%의 민감도와 84%의 특이도를 가졌으며 흥미로운 사실은 BNP가 흉부 방사선 사진보다도 더 정확하게 심부전을 진단했다. 하지만 외래에 내원한 만성 안정형 심부전 환자에서 BNP는 약 21% 정도에서 정상 수치를 보였고 정상 수치를 보인 환자에서는 나이가 젊고, 여자가 많았으며 신장 기능이 정상 수치로 유지되어 있고 심방세동의 빈도가 더 적다고 보고하였다[5]. 따라서 외래 환자의 경우 비교적 안정적인 심부전 환자의 경우에는 그 수치 판단에 주의를 요한다.
치료 추적 검사(treatment monitoring)
BNP가 기전적으로 biochemical Swan-Ganz catheter로 생각되며 이는 ‘HbA1c on DM patient’ 혹은 ‘AFP on Hepatoma’ 와 같은 역할을 할 것으로 기대된다. 또한 심부전의 병의 경과 및 증상을 완화시키는 여러 약제의 개발이 이루어지면서 약물 치료에 대한 반응을 monitoring하거나 약물의 titration이 가능한지가 많이 논의되어 왔다. Bayes-Genis 등 NT-proBNP 연구에서의 지속적인 비보상성 심부전 상태로 유지 되는 환자는 21% 감소가 되었고 안정형 심부전으로 완전 회복한 환자는 57% 정도가 회복되었음을 보고하였다(Fig. 2) [5]. 이러한 추적 검사가 실제로 치료 방침을 결정하고 약물의[6] 용량을 판단하는 기준인지는 추후 좀 더 대규모의 무작위 임상연구가 필요할 것으로 생각되나 감소 정도는 임상적 호전과 연관 되어 있는 것은 분명하다.
부정확한 검사 결과(inadequate test result)
일부 환자에서는 환자의 임상적 상황과 배치되는 검사 결과가 나오는 경우가 있다. 또한 BNP치가 나이나 성별 동반된 질환이나 약물에 따라서 그 수치가 변할 수 있다는 사실을 항상 기억해야 하며 따라서 단독 검사로 진단을 하는 오류를 조심해야만 한다(Table 1). 결국 BNP test는 단독(stand- alone) 진단 도구가 아닌 심부전의 보조 진단법으로 환자의 임상적 상황을 고려하여 판단하는 것이 중요할 것이라 생각된다[3].
예후
BNP 농도는 심부전 여부뿐만 환자의 심부전의 정도(severity)와도 밀접한 관계가 있어 실제 New York Heart Association 분류 정도가 심할수록 수치가 증가되며 이는 환자 상태를 예측하고 치료하는 데 큰 도움이 될 수 있을 것이라 생각된다. 높은 진단적 가치를 가지는 진단 검사라면 예후를 예측할 수 있어야 하며 이에 따른 질병에 대한 집중 치료 여부를 결정할 수 있다. 이러한 관점에서 BNP는 심부전뿐만 아니라 심근경색 후에 유병률과 사망률을 예측할 수 있는 독립인자로서 입증이 되었다[7]. 이와 같은 임상 결과는 심부전 예후인자 중에 가장 중요한 의의를 갖고 있으며 추후 여러 임상연구 시 반드시 고려해야 할 예후인자로 BNP가 고려되고 있다.
결 론
현재 여러 연구결과 BNP와 NT-proBNP가 심부전을 진단하는 진단적 가치가 높은 검사임에는 분명하고 실제 임상에서 응급실 혹은 외래 진료 시 객관적이고 분별력 있는(objective and ‘rule out’ test) 검사로서 유용할 것이라 생각된다. 하지만 BNP가 단독(stand-alone) 진단도구가 아니고 환자의 임상적 상황을 고려하여 판단하는 것이 중요할 것이라 생각된다. 또한 중요한 예후인자로 심부전의 진단 및 치료의 중요한 지침이 될 것으로 생각된다.