서 론
중증지역사회획득폐렴(severe community-acquired pneumonia: severe CAP)이란 중환자실 치료, 기계적 환기 및 혈역학적 도움을 필요로 하는 폐렴으로 정의할 수 있다[1]. 지역사회획득폐렴(CAP)에 대하여 여러 국가에서 진단과 치료 지침이 제시되어 왔지만 아직도 지역사회획득폐렴은 우리나라뿐만 아니라 전 세계적으로 주요한 사망원인으로 남아 있다[2]. 입원을 요하는 지역사회획득폐렴 환자의 약 10%는 중환자실로 입원하게 되고, 기관 삽관을 하게 될 경우 사망률은 40% 정도로 높다[3]. 중증지역사회획득폐렴(severe CAP or SCAP)의 주요 원인균으로는 Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeuroginosa 등이 보고되어 왔고, 이 중 폐렴구균(S. pneumoniae)이 우리나라 및 해외에서 SCAP의 가장 흔한 균으로 보고되었다[4-6]. 폐렴구균에 의한 균혈증의 사망률은 약 20%로 보고된바 있고[7,8], 폐렴구균에 의한 SCAP의 사망률은 35.4%로 보고되었다[9]. Vail 등[10]의 연구에 따르면 패혈증이 동반된 지역사회획득폐렴에서 폐렴구균에 의한 경우에 다른 균에 비하여 중증도의 차이는 없었으나 젊은 환자가 많았고, 동반질환이 더 적은 것으로 보고되었다. 그러나 국내에서의 폐렴구균에 의한 SCAP (pneumococcal SCAP or P-SCAP)의 임상양상 및 예후에 대하여는 아직 자료가 부족한 실정이다.
2007년에 Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society (IDSA/ATS)에서는 SCAP을 정의하기 위한 새로운 기준을 제시하였고, 이를 만족하는 경우 환자를 중환자실에 입원시키도록 권장하였다[2]. 비록 부진단기준(minor criteria)의 타당성에 대해서는 자료가 부족하지만, Liapikou 등[11]은 IDSA/ATS의 SCAP 진단기준이 타당성이 높음을 보여주었다. 이에 본 저자들은 일개 대학병원에 입원한 폐렴환자들을 대상으로 IDSA/ATS의 진단기준을 이용하여 SCAP을 진단하고, P-SCAP의 빈도를 확인하였으며, 이들의 임상적 특징과 예후를 다른 균과 비교하여 조사하고자 하였다.
대상 및 방법
연구 대상 및 정의
2007년 1월부터 2008년 12월까지 한림대학교 성심병원 내과에 입원한 18세 이상의 성인 환자를 대상으로 자료를 분석하여 과거 병력, 검사실 소견, 임상경과(치료반응) 및 예후를 후향적으로 분석하였고, 제외기준으로는 면역억제환자(후천성면역결핍증, 항암요법, 전이성 혹은 혈액암 환자), 결핵환자, 자의퇴원 혹은 치료를 거부한 환자, 타 병원에서(혹은 타 병원으로) 전원된 환자를 제외기준으로 하였다.
폐렴의 정의
지역사회획득폐렴의 진단은 흉부방사선에서 폐침윤의 증가가 있으면서 동시에 급성 폐감염을 의심할 수 있는 임상증상 중 주기준(발열 ＞ 37.8℃, 기침, 객담) 중 하나 또는 소기준(호흡곤란, 흉막성 흉통, 청진상 수포음, 백혈구 ＞ 12,000/µL) 중 둘 이상을 포함하는 경우로 정의하였다.
Severe community-acquired pneumonia (SCAP)의 정의
SCAP의 진단은 2007 IDSA/ATS의 진단기준을 이용하였다. 즉, 주진단 기준 두 가지(기계환기 또는 승압제 사용) 중에서 한 가지 이상을 만족하거나, 부진단 기준 아홉 가지(호흡수 ≥ 30회/min, PaO2/FiO2 ≤ 250, 2개 이상의 폐엽에 병변이 있는 경우, 의식저하, 혈중 요소질소[BUN] ＞ 19 mg/dL, 백혈구 ＜ 4,000/µL, 혈소판 ＜ 100,000/µL, 체온 ≤ 36℃, 대량 수액치료를 요하는 저혈압) 중에서 세 가지 이상을 만족하는 경우 SCAP로 진단하였다.
치료실패의 정의
‘치료실패(treatment failure)’라 함은 Menendez 등[12]의 연구에서와 같이 대량의 수액치료(i.e., ＞ 40 mL/kg colloid or crystalloids)나 승압제 투여, 침습적인 시술, 호흡부전(SaO2 ＜ 90% or PaO2 ＞ 60 mmHg) 혹은 인공호흡기치료를 동반하게 되는 혈역학적 불안정상태가 발생하거나 방사선 소견에서 병변의 진행 혹은 새로운 병변이 발생한 경우로 정의하였다.
자료수집 및 분석
본 연구는 임상연구심의위원회의 승인을 받아 환자의 임상기록을 후향적으로 수집하였고, 환자의 자료는 익명의 자료로 전환하여 분석하였다. IDSA/ATS의 진단기준에 따라 폐렴으로 진단된 모든 환자에 대해서 원인균을 조사하였고, 원인균의 정의는 배양검사(혈액 혹은 흉수)나 소변항원검사에서 양성을 보인 경우, 혹은 적절한 객담 검체에서 균이 배양되면서 염색의 결과와 일치하는 경우로 하였다. 객담 검체의 적절성은 저배율(× 100) 현미경 시야에서 편평상피세포가 10개 미만이면서 백혈구가 25개 이상인 경우로 정의하였다. 비정형세균인 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae)와 클라미디아(Chlamydia pneumoniae)에 대해서는 각각 microparticle agglutination과 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 검사를 시행하여 회복기 항체가가 4배 상승하는 경우를 양성으로 하였고, 중합효소연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR)가 양성인 경우도 원인균으로 정의하였다.
SCAP로 진단된 모든 환자에 대해서 병력 및 임상증상, 동반 질환, PSI (pneumonia severity index) score, CURB-65 (confusion, blood urea nitrogen ＞ 19 mg/dL, respiratory rate ≥ 30회/min, systolic blood pressure [BP] ＜ 90 mmHg or diastolic BP ≤ 60 mmHg, and age ≥ 65), 검사실 소견, 중환자실 입원, 기계환기치료의 여부를 조사하였고, 치료반응에 대해서는 치료실패의 빈도를 조사하였다. 마지막으로, 환자의 예후에 대하여 병원사망률과 30일 사망률을 조사하여 비교하였다. 본 연구에서는 SCAP 환자군을 원인균에 따라 분류하였고, P-SCAP의 빈도와 임상적 특징, 치료결과와 예후를 다른 균에 의한 SCAP (i.e., non-pneumococcal SCAP [non-P-SCAP] and SCAP with no organism identified)과 비교하여 조사하였다.
통계
통계적 분석에는 Microsoft Office Excel 2007과 SPSS 13.0 package (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)를 이용하였다. 연속변수는 평균 ± 표준 편차로 표기하였고 빈도는 %로 표기하였다. 연속형 변수에서 세 집단의 통계적 분석에는 ANOVA (혹은 Kruskal-Wallis test)를 이용하였고, 두 집단의 비교에서는 Student t-test (혹은 Mann-Whitney U test)를 이용하였다. 명목형 변수는 chi-square test 혹은 Fisher’s exact test를 이용하여 비교하였다. 30일 사망과 관련된 독립인자의 분석에서는 단변량분석에서 유의한 변수를 이용하여 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis with backward selection method)을 시행하였다. 통계적 유의수준은 p< 0.05인 경우로 하였다.
결 과
환자의 특징 및 원인균에 따른 분포
연구 기간 동안 한림대학교 성심병원에 532명의 지역사회획득 폐렴환자가 입원하였고, 이 중 폐렴구균에 의한 폐렴환자는 87명(16.4%)이었다. 전체 환자 중 IDSA/ATS 진단기준에 따라 SCAP으로 진단된 환자는 94명(17.7%)이었고, 이 중 P-SCAP은 23명(24.5%)을 차지하였다(vs. non-P-SCAP, 17명[18.1%]; SCAP with no organism identified, 54명[57.4%]). Non- P-SCAP 환자군에서는 총 9개의 원인균이 확인되었고, 이 중 P. aeruginosa와 S. aureus가 각각 4명씩으로 가장 흔하였다(Table 1). 제외 기준에 해당하였던 SCAP 환자는 총 26명으로(전이성암 5명; 항암 치료 9명; 결핵 2명; 자의퇴원 혹은 치료거부 5명; 타병원 전원 5명) 이들 중 2명에서 원인균이 확인되었다(S. pneumoniae, 1; K. pneumoniae, 1).
전체 폐렴구균 CAP 환자 중에서 P-SCAP이 차지하는 비율은 26.4% (23/87명)였다. P-SCAP, non-P-SCAP, SCAP with no organism identified의 세 군을 비교한 결과 과거력 및 동반질환에서는 P-SCAP 환자군에서 종양의 빈도가 낮게 나타났고(4.3% [1/23] vs. 35.3% [6/17] vs. 9.3% [5/54]; p= 0.012; Table 2), 임상증상에서는 세 군 사이에 의미 있는 차이가 보이지 않았다. 검사실 소견에서는 혈중 나트륨과 단백질의 농도가 P-SCAP군에서 낮게 나타났다(Table 3).
중증도 및 중환자실 입원율 비교
P-SCAP, non-P-SCAP, SCAP with no organism identified 세 군의 중증도 및 중환자실 입원률을 비교한 결과, 입원 당시 패혈성 쇼크의 발생률은 P-SCAP군에서 가장 낮은 빈도를 보였고(17.4% [4/23] vs. 58.8% [10/17] vs. 33.3% [18/54]; p= 0.023; Table 4), PSI점수도 P-SCAP군에서 가장 낮게 나타났다(130 [92-191] vs. 174 [91-228] vs. 144.5 [50-243]; p= 0.007). 중환자실로의 입원이나 기계환기치료의 빈도에 있어서는 통계적으로 의미 있는 차이가 없었다.
치료결과 및 예후
초기 항생제 치료는 beta-lactam + macrolide 병합요법과 beta-lactam + quinolone 병합요법이 전체 SCAP 환자의 74.4%로(각각 40.4%, 34.0%) 가장 많이 사용되었고, 전체 환자에서 IDSA/ATS의 항생제 치료지침에 대한 순응도는 93.5%였다. 사용된 항생제의 종류에 있어서 세 군 간의 의미 있는 차이는 보이지 않았다.
초기 항생제에 대한 치료실패의 빈도에 있어서는 P-SCAP, non-P-SCAP, SCAP with no organism identified 세 군에서 각각 12명(52.2%), 14명(82.4%), 26명(48.1%)으로 non-P-SCAP군에서 제일 높은 치료실패율을 보여주었고(p= 0.044), P-SCAP과 non-P-SCAP 두 군의 비교에서도 유의한 차이를 보여주었다(p= 0.048). 병원사망률에서는 각각 30.4% [7/23], 58.8% [10/17], 22.2% [12/54]로 non-P-SCAP군에서 가장 높은 사망률을 보여주었고(p= 0.017), P-SCAP과 non-P-SCAP 두 군 사이에서는 경계선상의 차이를 보여주었다(p= 0.073). 30일 사망률에서도 각각 31.8% [7/22], 58.8% [10/17], 20.8% [11/53]으로 병원사망률과 비슷한 결과를 보여주었다.
30일 사망과 관련된 예후인자의 단변량분석에서는 의식저하(p= 0.032), 종양의 기왕력(p= 0.006), 기계환기(p= 0.007), 쇽(p= 0.043), P/F ratio ＜ 250 (p= 0.019), 항생제변경(p= 0.012), 알부민(p= 0.008), 심장 박동수(p= 0.010), CURB-65 (p= 0.001), PSI점수(p= 0.002), blood urea nitrogen (p= 0.016), 중환자실 입원(p= 0.036)이 유의한 관련성을 보여주었고, P-SCAP는 유의한 관련성이 없었다(p= 0.960).
로지스틱 회귀분석(backward selection with likelihood ratio method)을 이용한 다변량분석을 시행한 결과(Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test, p=0.846), 의식저하, 종양 기왕력, 항생제변경, 알부민, 심장 박동수가 30일 사망률과 관련된 독립적인 인자로 나타났고, 이 중에서 종양 기왕력(odds ratio [OR] = 9.068; 95% confidence interval [CI] = 1.856 - 44.309)이 가장강력한 예후인자로 확인되었다(Table 5).
고 찰
SCAP은 통상적으로 중환자실로의 입원치료를 필요로 하는 지역사회획득폐렴으로 정의되어 왔으나, 2007년에 IDSA/ATS에서는 검사실 소견 등의 객관적인 항목이 포함된 좀 더 구체화된 SCAP의 진단기준을 제시하였다. 지금까지 일반적인 지역사회획득폐렴에 대해서는 많은 보고가 있어왔지만 SCAP의 경우에는 원인 미생물이나 치료결과에 대한 임상보고가 매우 제한적이었다. 일부의 외국 보고에 의하면 SCAP이 일반적인 지역사회획득폐렴과는 다른 역학적 특성을 갖는 것으로 알려져 왔으나[13-15], 우리나라에서는 아직 자료가 미흡한 실정이며 특히 지역사회획득폐렴의 가장 많은 원인을 차지하고 있는 폐렴구균에 인한 SCAP의 보고는 많지 않았다. 이에 저자들은 본 연구를 통해 일개의 3차 병원에 입원한 지역사회획득폐렴 환자에서 P-SCAP의 빈도 및 중증도, 예후의 특징을 알아보고자 하였다.
그 동안 지역사회획득폐렴에서 원인균을 밝히는 것이 치료 및 예후에 큰 도움이 되지 않는다는 보고들도 있어 왔으나 Rello 등[16]에 따르면 SCAP 환자에서 원인균의 동정이 40%의 환자에서 초기 항생제를 교체하는 데 도움이 되었으며, 항생제 남용을 줄였다는 보고를 하였다. 2009년 대한결핵 및 호흡기학회의 지역사회획득폐렴의 진료지침 권고안에서도 폐렴이 진단되면 적절한 검사방법을 사용하여 폐렴의 정확한 원인을 찾기 위한 노력을 해야 한다고 권고하고 있다[17]. 외국의 경우 SCAP의 원인균으로 S. pneumoniae, Legionella spp., H. influenzae, S. aureus가 흔하며[13,14], 기관지확장증이 동반된 경우 P. aeruginosa가 흔한 것으로 보고되었다[15,18]. 우리나라의 경우 Lee 등[6]의 연구에서는 S. pneumoniae, P. aeruginosae, K. pneumoniae, S. aureus 등이, Oh 등[19]에 의한 연구에서는 S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, H. influenzae가 흔한 원인균으로 보고되어, SCAP에서는 S. pneumoniae가 가장 흔한 원인균임을 알 수 있었다(각각 10.3% and 17.5%). 본 연구에서도 폐렴구균이 전체 94명의 SCAP 환자 중 23명(24.5%)으로 가장 많은 원인을 차지하였다.
그 동안 P-SCAP 환자의 임상적 특징을 다른 균과 비교하여 보고한 연구는 많지 않았다. 외국의 경우 Vail 등[10]은 APACHE II 점수를 이용한 중증도 평가에서 P-SCAP과 non-P-SCAP 환자 간에 중증도의 차이는 없는 것으로 보고하였다. 그러나 본 연구에서는 P-SCAP군이 non-P-SCAP과 균이 동정되지 않은 SCAP군(SCAP with no organism identified)에 비하여 입원 당시 패혈성 쇽의 발생률이 낮았으며(17.4%, 58.8% and 33.3%, p = 0.023), PSI 점수를 비교하였을 때에도 P-SCAP군이 non-P-SCAP군이나 균이 동정되지 않은 SCAP군에 비하여 가장 낮은 점수를 보여주었다. 이는 본 연구에 선정된 환자 수가 적어 확실한 결론을 내리기는 어려우나 P-SCAP 환자의 중증도가 다른 균에 의한 SCAP 환자에 비하여 상대적으로 낮음을 시사한다고 볼 수 있다.
환자의 임상경과와 예후에 있어서는 P-SCAP 환자군이 non-P-SCAP 환자군에 비하여 초기 항생제에 대한 치료실패율이 낮았으며(p = 0.048), 병원사망률 및 30일 사망률 또한 낮은 경향을 보였다(p= 0.073 and p= 0.092). 이러한 사실로 미루어 볼 때 P-SCAP이 non-P-SCAP에 비하여 초기 항생제에 대한 반응이 좋으며 병원사망률 측면에서도 좀 더 양호한 결과를 가질 수 있음을 시사한다고 볼 수 있다.
30일 사망률과 관련된 예후인자들의 다변량 분석을 보면 다섯 가지의 유의한 예후인자(의식저하, 종양의 기왕력, 항생제변경, 알부민, 심박동수)가 확인되었다. 이 중에서 기저질환으로 종양을 가진 경우(OR = 9.068)와 초기 항생제 치료에 실패한 경우(OR = 4.510)의 두 가지 요소가 가장 강력한 인자로 나타났고, 그 만큼 환자의 중증도가 높고, 내성균의 가능성이 큰 경우를 시사한다고 볼 수 있겠다. 또한, 알부민은 환자의 영양상태를 나타내고, 의식저하 및 심박동수는 많은 중증도 척도에 포함되는 중요한 지표로서, 이들이 환자의 예후를 예측한다는 점은 자연스러운 결과라 할 수 있겠다.
본 연구에서는 전체 SCAP 환자 중 종양의 기왕력이 있는 환자의 비율이 12.8% (12명)였고, P-SCAP군에 비하여 non-P-SCAP군에서 더 많았다(4.3% vs. 35.3%; p= 0.029). 대부분의 종양 환자들은 중환자실로 입원할 경우 기저질환 혹은 주요장기의 기능부전으로 그 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 왔으며 Lamia 등[20]의 보고에 따르면 종양 환자들의 중환자실 사망률은 50-95%로 일반 환자들에 비하여 2배 이상 높았다. P-SCAP군에 비하여 non-P-SCAP군에서 중증도가 높고, 예후가 더 나쁘게 나타난 이유에는 non-P-SCAP 환자군에 종양 환자가 많이 포함되었다는 것도 하나의 원인이 될 수 있을 것으로 본다. 본 연구에서는 원내획득균에 의한 폐렴, 특히 주폐포자충폐렴과 같이 면역억제 환자에서 발생하는 폐렴을 제외하고자 전이성암 및 혈액암 환자와 항암 치료를 받는 환자를 선정기준에서 제외하였다. 총 14명의 암(종양)환자가 제외되었고, 이들 중 다발성골수종 환자와 설암환자에서 원인균이 배양되었다.
비정형균에 대한 조사에서는 한명에서 Legionella균이 소변항원검사로 확인되었고, M. pneumoniae와 C. pneumoniae균에 대한 PCR 양성자는 확인되지 않았다. 또한 M. pneumoniae 검사에 대해 3명의 환자에서 급성기 항체가가 1:160 이상이었으나 회복기 혈청검사가 이루어지지 않아 확실한 진단을 내리지 못하였다. 하지만 원인이 밝혀지지 않은 많은 환자들에서 이들 비정형균에 의한 감염의 가능성도 충분히 있으며, 이전의 지역사회폐렴의 연구에서와 같이 비정형균에 의한 감염이 많게는 30%, 넘게 혼합감염의 형태로 발생할 수 있다는 점을 항상 고려해야 할 것이다[21].
본 연구의 단점으로는 첫째, 일개의 대학병원에서 이루어진 소규모 연구라는 점이다. 따라서 지역적 한계 및 확인하지 못한 편이(bias)가 있을 것으로 판단되고, 본 연구 결과를 우리나라의 모든 병원에 적용하는 데는 한계가 있을 것으로 보인다. 둘째, 이미 치료가 종료된 환자들의 자료를 후향적으로 분석하였기 때문에 선택 편향(selection bias)이 있을 수 있고, 원인균 동정에 있어서도 모든 환자에서 적극적이고 침습적인 방법을 이용한 것이 아니기에 분석에 제한이 있을 수 있다는 점이다. 또한, 폐렴의 원인균에 따른 임상경과의 자세한 비교분석이 필요하지만, 본 연구에서는 50% 이상에서 균 동정이 되지 않았다는 한계가 있다. 그러나 지금까지 국내에서의 P-SCAP의 특징을 비교연구한 결과가 매우 적었기에 본 연구가 가지는 의미는 크다고 보며, 향후 우리나라 P-SCAP의 임상양상 및 예후에 대한 정확한 평가를 위하여 추가적인 전향적 다기관 연구가 필요하리라 생각된다.
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