Propylthiouracil로 인한 ANCA 양성 혈관염과 동반된 막성 콩팥병증 1예
A Case of MPO-ANCA Positive Vasculitis Associated with Pulmonary Nodules and Membranous Nephropathy Following Propylthiouracil Treatment
Article information
Abstract
그레이브스 병을 PTU로 치료하였을 경우 드물게 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 동반된다는 것은 알려져 있는 사실이다. 혈관염은 대부분 반월상 사구체 신염과 같은 pauci-immune 사구체 신염으로 신장을 침범하게 되지만, 드물게 막성 콩팥병증이 동반된다는 보고 있다. 이는 자가면역 갑상선 질환 치료 과정에서 항갑상선제나 자가면역 갑상선 질환에 의한 이차적 결과로 생각해 볼 수 있고, 일차적인 가능성도 배제할 수 없다. 저자들은 58세 그레이브스 병으로 진단 받고 PTU를 복용하던 환자에서 다발성 폐결절 형태의 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 발생하고 동시에 막성 콩팥병증이 진단되어 보고하고자 한다.
Trans Abstract
Vasculitis is one of the rare complications of antithyroid drugs. In most cases, it is associated with ANCA and usually involves more than one organ. Renal involvement is the most common manifestation, and mainly presents as pauci-immune glomerulonephritis. We experienced MPO-ANCA-positive vasculitis and renal involvement presenting as membranous nephropathy following propylthiouracil (PTU) treatment. Cases of MPO-ANCA-positive vasculitis with membranous nephropathy are very uncommon, and the relationship between PTU and glomerulonephritis with immune complex deposition is unclear at present. A 58-year-old woman who had been treated with PTU for Graves’ disease was admitted because of dyspnea and general edema. Chest computed tomography showed multiple nodules in both lung fields. The serum level of MPO-ANCA was positive. Initial laboratory findings included proteinuria, hematuria and increased serum creatinine. We thought that MPO-ANCA-associated vasculitis was induced by PTU and renal involvement. Renal biopsy revealed membranous nephropathy. (Korean J Med 2011;81:397-402)
서 론
항중성구 세포질 항체(antineutropil cytoplasmic antibody, ANCA)는 작은 크기의 혈관(small vessel)을 침범하는 혈관염과 연관되어 있는 것으로 알려져 있으며, 대표적인 혈관염으로 베게너 육아종증(wegener's granulomatosis), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), Churg-Strauss syndrome 등이 있다. 그리고 일부 약물을 복용하였을 경우, 항중성구 세포질 항체와 관련된 혈관염이 발생하게 된다[1].
혈관염을 야기하는 약물로는 갑상선 기능 항진증이나, 그레이브스병에서 사용하는 Propylthiouracil (PTU)가 대표적이다. PTU에 의한 합병증으로는 간효소 증가, 백혈구 감소증, 피부 발진, 관절통[2,3] 등이 잘 알려져 있으나, 드물게 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 발생하게 된다. 1992년에 Stankus와 Johnson [4]이 호흡 부전을 주소로 한, 항중성구 세포질 항체 양성 PTU와 관련된 혈관염을 처음으로 보고한 이후, PTU를 복용한 환자들에서 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 지속적으로 보고되고 있다[4-16]. 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 상당수가 다른 장기를 침범하게 되고, 침범하는 가장 흔한 장기는 신장으로 알려져 있다. 이 중에서도 항중성구 세포질 항체와 관련된 괴사성 반월상 콩팥병증이 대부분이며 IgA 콩팥병증이나 막성 콩팥병증 같은 면역 복합체가 동반된 경우는 드물다. 해외에서는 면역 복합체 관련 콩팥병증이 보고된 예가 있었고[7,8], 현재까지 우리나라에서는 반월상 콩팥병증과 초점성 분절성 사구체 경화증이 발생한 예는 있으나 PTU 복용 후 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염과 관련하여 막성 콩팥병증은 아직 보고된 적이 없다.
저자들은 그레이브스 병을 진단 받고 PTU를 복용한 이후 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 발생한 환자에서 막성 콩팥병증이 진단된 1예를 보고한다.
증 례
환 자: 58세, 여자
주 소: 호흡곤란, 전신 부종
현병력: 상기 환자는 1994년 고혈압, 당뇨를 진단 받고, 1999년 진단된 분으로 2008년 9월 그레이브스 병을 진단되어 9개월 동안 PTU 복용하고 있었습니다. 입원 3주 전부터 호흡곤란, 전신부종이 발생하여 시행한 흉부 방사선에서 다수의 폐 결절 소견 보여 방문하였다.
과거력:2008년 9월부터 9개월 동안 그레이브스 병으로 PTU 복용하고 있었으며, 고혈압과 당뇨병으로 15년간 치료하고 있었다.
사회력: 흡연력, 음주력 없음.
가족력: 특이사항 없음.
진찰 소견: 입원 당시 혈압 110/60 mmHg, 맥박 67회/분, 호흡수 22회/분, 체온 36.5˚C였다. 두경부 진찰에서 특이 사항 없었으며, 흉부 진찰에서 심잡음은 없었으나 양폐에서 수포음이 들렸다. 복부 진찰에서 특이 소견 없었으나, 전신 부종은 관찰되었다.
영상 소견: 내원 당시 흉부 방사선 소견상 양폐에서 다수의 폐결절과 소량의 양측 흉수, 심비대의 소견이 관찰되었다. 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서 양폐 흉수가 있으면서 다수의 폐결절들이 관찰되어 전이성 폐암, 혈관염 등이 의심되는 소견으로 보였다(Fig. 1).
(A) Chest X-ray showed several nodules in both lungs and cardiomegaly. (B) Lung window CT image showed several nodules in both lungs accompanied by pleural effusion.
검사 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 6,970/mm3, 혈색소 12.8 g/dL, 혈소판 216,000/mm3이었다. 혈청 생화학 검사에서 AST/ALT 12/6 IU/L, BUN/Creatinine 21.5/1.5 mg/dL 총 단백질 4.5 g/dL, 알부민 1.4 g/dL, ESR 120 mm/hr, CK 52 IU/L, CK-MB/TnI 2.5/ 0.02 ng/mL로 총 단백질과 알부민 수치가 감소되어 있었다. 전해질 검사에서 이상 소견은 없었다. 소변 검사에서 단백질 3+, 적혈구 76.8/HPF, 백혈구 25.5/HPF로 단백뇨, 혈뇨가 있었고, 24시간 요단백은 3,847.5 mg으로 신증후군 수치로 증가되어 있었다.
갑상선 기능 검사에서 T3 48 ng/dL (정상 범위, 80-170 ng/dL), Free T4 0.21 ng/dL (정상 범위, 0.80-2.10 ng/dL), 갑상선 자극 호르몬 12.9 uIU/mL (정상 범위, 0.3-5.0 uIU/mL)로 갑상선 기능 저하 소견을 보였고, 갑상선 자극 항체 11.1 U/mL (정상 범위, 0-9 U/mL)로 상승되어 있었다.
혈청학적 검사에서 perinuclear-항중성구 세포질 항체 양성이며, MPO Ab 331로 양성 소견 보였다. Rheumatoid factor 10.7 IU/mL, IgG/IgA/IgM 673/104/38 mg/dL, ASO 13.2 IU/mL, C3/C4 114.8/40.1 mg/dL, Anti-GBM Ab 5 이하, Cryoglobulin 음성, HBsAg/HBsAb/anti-HCV, Anti-dsDNA는 모두 음성이었다.
병리 소견: 광학 현미경에서 사구체에는 특이 병변은 없으나 사구체 모세혈관 벽이 비후해져 있다. 전자 현미경상에서는 다수의 상피하 electron dense deposits을 보이고, 발돌기는 전체적으로 소실된 모습을 보인다. 면역형광 검사 결과에서는 IgG, C3에 대해 사구체 모세혈관에서 양성 소견을 보였다(Fig. 2).
(A) Light microscopy. The glomerulus was unremarkable except for mild thickening of peripheral capillary walls. Tubules showed foci of atrophy and dilatation. (B) Electron microscopy showed that the glomerular basement membrane was thick with irregularly placed, subepithelial, electron-dense deposits. The mesangium was not expanded and contained few electron-dense deposits (×6000). (C, D) Immunofluorescence, (C) Anti-IgG. (D) Anti-C3. This figures show positive at the glomerular capillary walls.
치료 및 경과: 그레이브스 병으로 9개월간 PTU를 복용하던 분으로 입원 당시 시행한 갑상선 기능 검사에서 오히려 갑상선 기능 저하 소견을 보였으나, 갑상선 자극 항체 수치가 높게 나와 PTU 10 mg와 synthyroid 50 mcg 같이 복용하기로 하였다.
방사선 소견에서 다수의 폐결절이 보여 호흡기 내과로 입원하여 전이성 폐암과 혈관염 등에 대한 평가를 시행하였다. 입원 3일째 폐암일 경우를 고려하여 진단 및 병기를 평가하기 위해 양성자 방출 단층촬영을 시행하였고, 양성자 방출 단층 촬영의 결과는 폐결절이 양성 결절이거나 전이 소견으로 보인다고 나타났다. 하지만 전이 소견일 경우 확인되어야 할 원발 병소는 관찰되지 않았다. 입원 24일째 정밀 검사를 위해 폐결절의 조직검사를 고려하던 중, 전신 부종이 심해지고 크레아티닌 수치가 2.9 mg/dL까지 상승하면서 신부전 악화 소견을 보여 치료와 검사를 위해 신장내과로 전과되었다. 혈청검사에서 perinuclear 항중성구 세포질 항체 검사가 양성으로 나와 혈관염의 가능성을 확인하였고, 현미경적 혈뇨를 동반한 9.4 gm의 신증후군 수준의 단백뇨를 보여 사구체 신염으로 인한 신부전 악화 증상으로 판단하였다. 크레아티닌 수치는 지속적으로 상승하면서 단백뇨가 지속되어 사구체 신염 악화에 대한 치료가 필요하다고 판단되어 입원 26일째부터 methyl prednisolone 500 mg을 3일간 정맥주사 하고 prednisolone 55 mg (1 mg/kg)을 유지하였다. 24시간 요단백은 변화가 없었으나 혈청 크레아티닌은 3.0 mg/dL까지 상승하였다가 1.8 mg/dL로 감소되었다(Fig. 3).
Clinical course. HD, hospital day; SCr, serum creatinine.
PTU를 복용하고 있었고, 다수의 폐결절이 보이며, perinuclear 항중성구 세포질 항체 양성 소견을 고려할 때 PTU로 인한 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염으로 판단되어 입원 33일째부터 PTU 복용을 중단하였다. 이후 호흡곤란, 기침 등의 증상 호전 보이며, 단순 흉부 촬영에서도 폐결절이 호전되었다(Fig. 4).
Several nodules disappeared in chest X-ray.
내원 32일째 신장 기능이 호전되어 사구체 신염을 확인하기 위해 신장조직 검사를 시행하였고, 조직 검사의 결과는 막성 콩팥병증으로 진단되었다.
증상 호전되어 PTU는 지속적으로 중단하고 prednisolon 55 mg와 Synthyroid 0.075 gm을 유지하여 퇴원하였고, 특별한 이상 증상 없이 외래 추적관찰 중이다. 외래에서 시행한 단백뇨 검사는 3.4 gm까지 감소하였고 크레아티닌 수치는 1.2 mg/dL까지 감소하여 신기능은 호전 소견 보였다. 갑상선 기능은 PTU 복용하지 않고 synthyroid 0.075 gm 복용한 상태에서 T3 59 ng/dL, Free T4 1.31 ng/dL, 갑성선 자극 호르몬 2.52 uIU/mL로 나타나 호전되었다.
고 찰
약물에 의한 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 항갑상선 약물 치료를 통해 발생할 수 있는 주요 독성 반응이다. 항갑상선제 중에서도 thiamazole을 복용하는 경우보다 PTU를 복용할 때 항중성구 세포질 항체 양성률이 더 높고[9], 평균 11.7개월 정도 복용하였을 때 항중성구 세포질 항체 양성 소견을 보인다[10]. 항중성구 세포질 항체 양성 소견을 보이더라도 증상이 없는 경우가 대부분이며, 혈관염이 생기는 경우는 매우 드물다[9].
PTU를 복용할 때 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 발생하는 기전은 아직 명확하지 않다. 현재 알려진 가설로는 인간 MPO와 thyroid peroxidase (TPO)가 같은 유전자 소속이기 때문에 뉴클레오티드와 염기서열이 유사하여 발생한다는 가설이 있다[11]. 그 외에 바이러스 감염으로 활성화된 호중구(neutrophil)가 과립(granule)에서 MPO를 분비하여 PTU를 세포독성 부산물로 전환시킨다거나[12], MPO에 의해 PTU가 PTU sulfonate로 전환되어 B 세포를 활성화 하여 혈관 손상을 야기한다는 등의 가설이 있다.
혈관염은 피부, 신장, 호흡기도, 근육 및 말초 신경 등의 소혈관을 침범하며 발열, 근육통, 관절통 및 인플루엔자양 증후군 등의 증상을 일으킨다. 가장 흔한 피부 병변은 백혈구 파괴 혈관염(leukocytoclastic vasculitis)으로 주로 하지를 침범하고 특징적으로 자반증의 소견을 보인다. 신장 침범 시는 현미경적 혈뇨, 육안적 혈뇨, 단백뇨 증상을 보이며, 폐 침범시는 상기도감염 증상이나 혈담 등의 증상을 보인다.
본 예에서도 여러 논문에서처럼 thiamazole이 아닌 PTU를 복용하여서 혈관염이 발생했던 경우이며, 혈관염의 증상으로 피부 병변은 없었지만, 다수의 폐결절이 발생하면서 호흡기 증상을 호소하였다. 2009년 일본에서도 유사한 증례가 보고된 바가 있다. 갑상선 기능 항진증으로 PTU을 복용하던 34세 여자 환자가 고열과 혈담을 주소로 검사한 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서 다발성 폐 결절이 발견되었고, 혈액 검사상 MPO-항중성구 세포질 항체 양성, RP3-항중성구 세포질 항체 음성으로 PTU로 인한 MPO-항중성구 세포질 항체 양성 혈관염으로 진단하면서 매우 드문 경우라고 밝히고 있다[13].
PTU와 연관된 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 여성에 주로 나타나며, 신장을 침범할 확률이 50% 이상으로 가장 많다[14]. 2007년 Chen 등의 보고에 따르면, 19명의 PTU와 연관된 ANCA 양성 혈관염 환자를 분석한 결과, 18명이 신장을 침범하였다고 한다. 신생검을 시행한 14명 중에 11명이 pauci-immune 사구체 신염으로 대부분을 차지하였지만, 3명은 immune complex의 침착 소견을 보였다[7]. 2007년 Feng Yu 등의 보고에서는 19명의 PTU와 연관된 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염 환자 중에서 15명이 신장 침범하여 조직검사를 시행하였다. 10명이 괴사성 반월상 사구체 신염이었고 2명은 IgA 신병증, 2명은 막성 콩팥병증이었다. 또한 10명의 반월상 사구체 신염에서도 7명은 면역 복합체 침착을 보여 조직 검사를 시행한 15명 중에 절반 정도의 환자에서 면역 복합체 침착을 보였다는 것이 특징적이다[8].
두 보고에 따르면 PTU와 연관된 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 78% 이상에서 신장을 침범하며 이들 대부분 pauci-immune 사구체 신염이라는 것을 알 수 있다. 그 중에서 소수에서만 면역 복합체 침착을 가지는 사구체 신염이 동반되었다. Feng Yu의 보고에서는 일차적인 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염과 달리 PTU와 연관된 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 절반정도에서 면역 복합체 침착을 보여, PTU가 면역 복합체 침착과 관련이 있을 수 있다고 하였다 하지만 아직 관련 기전은 알려지지 않은 상태이다[15].
그리고 드물게 자가면역성 갑상선 질환인 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)이나 그레이브스 병에서 이차적으로 사구체 신염이 동반되고, 병리 소견으로는 막성 콩팥병증이 가장 흔하다는 보고가 있다. 이는 사구체 기저막에 티로글로불린(thyroglobulin)이나 갑상선 여포세포미소 항원(thyroid microsomal antigen)이 침착되는 것이 확인되어 자가면역성 갑상선염을 유발하는 자가항체들이 사구체 신질환의 발생에 관여할 것으로 제시되어 왔으나 아직 명확한 기전은 밝혀져 있지 않다[1,6,17]. 2003년에 우리나라에서도 28세 남자에서 그레이브스 병과 동반되어 막성 콩팥병증이 발생했다는 1예가 있으나 흔하게 발생하지는 않는다[18].
본 증례는 그레이브스 병으로 PTU를 복용하던 환자에서 폐결절 형태의 혈관염이 확인되면서 신장 조직 검사에서 막성 콩팥병증이 진단되었다. 이는 몇몇 보고들에서 확인했듯이 드문 증례이며, 아직 국내에서 PTU 관련한 혈관염에서 막성 콩팥병증이 확인된 증례는 없다. 막성 콩팥병증이 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이나 그레이브스 병에서 드물게 동받된다는 보고를 보았을 때 이차적인 결과로 발생했다고 생각할 수 있으나 증례가 많지 않고, 아직 관련 기전이 밝혀져 있지 않은 상태이다. 이는 혈관염이나 그레이브스 병과는 관련 없이 일차적으로 발생하였을 가능성도 배제할 수 없다. 이는 좀더 많은 증례를 확인하여 연구가 필요한 부분이라고 생각된다.