Adjuvant systemic chemotherapy

Portier 등이 보고한 연구를 보면, 173명의 환자를 대장암 간 절제술 시행 후 경과 관찰군과 6개월 간의 5-FU/LV 급속 정주 치료군으로 무작위 배정하였다. 5년 무병생존기간을 비교하였더니 각 27%와 34%로 단일변수분석에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었으나, Cox 다변량 분석에서 치료군이 무병생존기간 연장의 효과를 보였다(odds ratio for recurrence or death = 0.66; p= 0.028). 5년 생존률은 41%와 51%를 각각 보였다(p= 0.39) [21]. Langer 등이 발표한 비슷한 연구에서도 4년 생존률이 관찰군과 치료군에서 47%와 57%를 각각 보였으며, 전체생존기간은 43개월과 53개월을 각각 보였다(p= 0.39) [22]. 두 연구를 통합 분석한 결과에서도 통계적으로 유의하지 않지만, 관찰군에 비해 치료군에서 무진행 생존기간(18.8개월 vs. 27.9개월, HR = 1.32; p= 0.058)과 전체생존기간(47.3개월 vs. 62.2개월, HR = 1.32; p= 0.095)이 연장되는 경향을 보였다[23]. 5FU/LV 외에 Irinotecan을 추가하여 보조요법으로 시행한 연구결과를 보면 321명의 환자를 간 절제술 후 5-FU/LV과 FOLFIRI 치료군으로 무작위 배정하였으며, 5FU/LV 지속정주 군과 FOLFIRI 군에서 각각 중앙 무병생존기간 21.6개월과 24.7개월(p= 0.44)을 보여, FOLFIRI가 더 우월하다는 것을 증명하지 못하였다[24]. 지금까지의 연구 결과를 종합해보면(Table 2), 전체 생존률 향상은 증명하지 못했으나, 무병생존기간을 향상시킨다는 면에서 대장암 간전이 환자에서 완전 절제술 후 보조항암화학요법은 임상적으로 의미가 있다고 할 수 있겠다. 최근에는 주로 oxaliplatin, targeted agent 등을 이용한 보조항암화학요법 및 선행항암화학요법에 대한 연구가 좀 더 이루어지고 있다. 현재 간전이를 동반한 대장암 환자에서 완전 절제술 후 보조항암화학요법은 권고 요법으로 사용되고 있으며, 대장암의 치료에 사용되는 약제의 조합으로 6개월간 시행되고 있다.

Table 2.

Selected radomized adjuvant studies for resectable liver metastasis

Adjvuant hepatic arterial infusion (HAI)

대장암 간전이로 간절제술 후 대부분의 환자에서 재발하는 부위는 간이다. 따라서 간동맥내 항암화학요법(hepatic arterial infusion, HAI)은 이론적으로 근거가 있는 치료 법이다.

간으로 직접 약제를 주입하는 것은 종양에 최대한의 약제를 유지하고 전신적 독성을 줄이는 방법으로 사용되고 있다. 간은 간동맥과 간문맥 양쪽에서 혈류를 공급받으나 간에 발생한 종양은 주로 동맥으로부터 혈류를 받는다는 사실이 알려져서 주로 원발성 간암의 치료방법으로 이용되고 있다. Floxuridine (FUDR)은 pyrimidine의 antimetabolite로 5-FU보다 더 선호되고 있는데, 그 이유는 짧은 반감기와 매우 높은 간배출율(90%) 및 종양에 약물이 농축되게 하기 때문이다[25]. 삽입형 펌프가 개발됨으로 인해 이러한 치료가 더 가능하게 되었다. 그러나 HAI는 간에 직접적으로 약물을 주입하기 때문에 간독성, 담낭염, 경화성 담도염 때문에 논란이 되어 왔다. 도관의 조심스러운 삽입, 간기능의 주기적 관찰, dexamethasone 등을 사용하면서 이러한 합병증이 줄었다[26]. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center에서 시행한 연구에서 간 절제술 후에 6주기의 FUDR의 HAI와 5-FU 정맥 주입을 병합하거나, 6주기의 5-FU 정맥 주입을 비교하였다. 2년 생존률이 86% vs. 72% (p= 0.03)이었고[27], 10년 생존률이 41.1% vs. 27.7%을 보여 전신적 항암화학요법과 더불어 HAI를 사용하였을 때 생존률이 향상됨을 증명하였다[28]. 그러나 이러한 연구는 펌프의 삽입, 치료의 복잡성 및 독성 때문에 널리 사용되지 못하고 주로 몇몇 기관에서만 시행되고 있다.

Perioperative chemotherapy in resectable disease

선행항암화학요법에서 기대할 수 있는 장점은 완전절제의 가능성을 증가시키고, 간 절제 범위를 줄일 수 있으며, 미세전이를 치료할 수 있고, 수술 전에 항암제 반응 정도를 파악할 수 있다는 점이다. EORTC40983 연구는 간 전이 개수가 4개 이하로 절제 가능한 대장암 간 전이 환자에서 시행된 3상 연구이다[29]. 364명의 환자를 수술만 시행하거나, 수술 전 후로 6회의 FOLFOX4 항암화학요법을 시행 받은 군으로 무작위 배정하였다. 3년 무진행 생존률은 항암제 치료를 수술 전후로 시행 받은 환자가 전체 환자를 대상으로 할 때 7.3% [28.1% vs. 36.2%; HR 0.79, p= 0.058]의 증가를 보였고, 실제 치료받은 환자를 대상으로 할 때에는 8.1% [HR 0.77, p= 0.041], 수술까지 시행한 환자 대상할 때 9.2% [HR 0.73, p= 0.025]의 증가를 보였다. 완전 절제율은 양군에서 비슷하였고, 담도루, 간부전, 수술부위 감염 등의 수술 후 합병증은 항암제 치료군에서 높았으나(25% vs. 16%), 수술 사망률의 차이는 없었다. 이 연구로 인해, 절제 가능한 대장암 간 전이 환자에서 선행항암화학요법이 표준 치료로 권장되고 있다.

그러나 이 연구는 수술 전 항암제를 투여하는 것과 수술 후 항암제를 투여하는 것을 비교하는 연구가 아니므로, 절제 가능할 때 수술 전에 항암제를 할지 수술 후에 할지에 대한 결론을 내리기는 어렵다. 오히려 수술 전에 항암화학요법을 시행함으로 인해, 수술이 지연되고, 수술 후 합병증이 증가된다. 또한 간 병변이 작은 경우 수술 전 항암 약물 치료에 의해 완전 관해가 일어날 수 있어, 수술 시 간 병변을 찾지 못해 수술적 절제술을 시행하지 못하는 경우가 있을 수도 있다. 또한 수술 전 항암제를 사용하는 경우 항암제에 의한 간손상이 우려된다. Sinusoidal dilatation이나 chemotherapy associated steatohepatitis (CASH)를 야기할 수 있어, 수술 후 감염이나 사망률의 위험도를 증가시킨다[30,31]. 따라서 절제 가능한 대장암 간 전이 환자에서 재발 위험도가 낮다면 수술을 먼저 시행 후 보조 항암화학요법을 하고, 위험도가 있다면(양쪽 엽에 동반된 암이나, 병변 > 5 cm인 경우에는) EORTC40983 연구처럼 선행항암화학요법을 시도한 후 수술하는 것을 권유하고 있다[32].

Neoadjuvant chemotherapy in unresectable disease

전이성 대장암의 항암화학요법은 2000년대 이후로 많은 발전을 해왔다. 기본약제인 5-fluorouracil (5-FU)이 leucovorin (LV)과 같이 사용되고, oxaliplatin과 irinotecan 약제가 개발되어 병합 치료 시에 높은 반응률과 생존기간의 향상을 가져와서 FOLFOX나 FOLFIRI의 2제 병합요법이 일반적으로 사용되고 있다[33,34]. 최근에는 cetuximab 또는 Bevacizumab 과 같은 표적치료제의 도입으로 인하여 전이성 대장암의 전체 생존기간이 25개월까지 연장되었다[35,36]. 이러한 새로운 약제의 도입은 절제 불가능한 대장암 간전이 환자에서 절제 가능한 상태로 전환될 수 있는 가능성을 높여주었다. 최근의 연구 결과를 보면 전이가 동반된 환자에서 고식적 목적의 항암화학요법 이후에 10-30%의 환자들이 절제 가능한 상태로 전환되고 있다(Table 3).

Table 3.

Response rates and resection rates from trials evaluating 1st line chemotherapy in metastatic colorectal cancer

어떤 약제의 조합을 얼마 동안 사용하는 것이 선행항암화학요법에서 효과적일 것인지에 대해서는 아직 결론을 내리기 어렵다. 5FU/LV과 동시에 oxalipaltin과 irinotecan을 사용하는 3제 요법인 FOLFOXIRI는 FOLFIRI에 비해 반응률이 60% 대 34%로 높았고, 완전 절제율도 15% vs. 6%로 높았다[37]. EGFR (epidermal growth factor receptor)를 표적으로 하는 Cetuximab은 K-ras 돌연변이가 없는 경우 FOLFIRI 요법과 병합하였을 때 반응률이 59%를 보여 FOLFIRI 43%에 비해 높았다. 항암제에 대한 반응률이 높을수록 절제 가능성도 높아지므로[38] 좀 더 반응률이 높은 약제의 조합이 선호되고 있다. 이를 위해 약제의 반응을 예측할 수 있는 마커(예를 들어 K-ras mutation)에 대한 연구가 활발히 이루어 지고 있다. 또한 얼마 동안 선행항암화학요법을 시행하여야 하는 지에 대한 해답도 찾아야 한다. 항암제를 사용하는 기간이 길어질수록 수술 합병증이 높아지므로, 항암제에 대한 반응을 주기적으로 체크해서 기술적으로 절제 가능하다고 판단될 때는 수술을 시행해야 한다. 따라서 여러 전문가들이 모여 다학제팀을 형성하여 서로 협력하여 항암제 regimen, 치료 기간, 수술적 절제 방법 및 시기를 결정하는 것은 매우 중요하다.

Primary Hepatic Artererial Infusion (HAI)

대장암 간전이에서도 간동맥을 통한 항암제 투입을 시도하게 된 이유는 첫째, 대장암 환자에서 간 전이가 가장 흔하고, 간에만 병이 국한된다면 간에 대한 치료 만으로 무병생존기간을 늘릴 수 있을 것다는 사실이다. 둘째, 대부분의 약제가 간에서 대사되기 때문에 간으로 직접 약제를 주입하게 되면, 전신 순환을 하기 전에 간에서 대사되면서, 종양에는 더욱 농축되고 전신적으로는 희석되어 전신적 부작용을 줄일 수 있다. 셋째, 간 종양으로 가는 대부분의 혈류는 동맥이고, 문맥은 정상 간에 영양소를 포함한 혈류를 공급한다. 따라서 종양만을 선택하여 치료를 할 수 있게 한다. 최근의 메타 분석 결과는 전신 요법인 5-FU based 치료에 비해 HAI가 더 나은 반응율(18.4% vs. 42.9%)을 보여주었고[39], 또 다른 전이성 대장암에서 전신 요법과 HAI를 비교한 연구 결과를 보면 HAI에서 생존기간 향상을 보여주었다(20개월 vs. 24.4개월, p= 0.0039) [40]. 그러나 최근에 대장암에 신약이 개발되고 생존율 향상을 증명함으로써, HAI는 전신 항암화학요법에 비해 일반적으로 권유되고 있지 않다. 대장암이 아닌 다른 암에서는 별로 연구가 이루어져 있지 않다. 33명의 ocular melanoma 간 전이 환자에서 HAI가 40%의 반응률을 보여준 바 있다[41].

Chemoembolization

간동맥색전술(Transarterial chemoembolization, TACE)는 주로 원발성 간암에서 사용되고 있는 치료 방법이다. 신경내분비종양 간전이 환자에서 종양 부담을 감소시켜 호르몬 분비 감소시킴으로 증상 완화에 도움을 주고 있다. Marrache 등이 67명의 환자를 대상으로 streptozotocin 또는 doxorubicin을 사용한 성적을 발표하였으며, 반응률이 37%였으며, 중앙 생존기간은 61개월이었고, 5년 생존율은 50%였다[42]. 또 다른 연구에서 122명의 환자에서 간동맥 색전술이 시행되었고, 90% 이상의 환자가 증상 완화를 경험하였고, 반응 기간은 13개월, 총 생존기간은 33개월이었다[43]. 대장암 간전이 환자에서도 1차 항암화학요법에 실패한 환자에서 15개월의 생존기간을 보여주었지만[44], 대장암 간전이 환자는 신경내분비종양에 비해 종양의 진행이 빠르고, 대부분 전신으로 진행된 질병이므로 잘 시행되지는 않는다.

Radiofrequency Ablation (RFA)

고주파열치료(RFA)는 열을 이용하여 암세포를 파괴시켜 응고 괴사를 시키는 소작법 중의 하나로, 경피적, 내시경적으로 또는 개복 수술을 통해 간전이를 치료할 수 있는 방법이다. 대장암 간전이 환자에서 적절한 항암제 치료에도 수술을 통해 완전절제술을 하지 못하는 경우, 크기가 작거나 일부 남아 있는 잔존암이 있는 경우 이를 치료할 수 있게 해준다. 특히 간 전이 개수가 3개 이하이고, 크기가 3 cm 이하로 종양 부담이 적을 때나 환자의 전신 상태가 불량하거나, 간기능이 여유가 없을 때는 간 절제술의 대안으로 사용되고 있다[45]. 크기가 크거나, 중요 혈관 옆에 종양이 있을 때는 치료가 어려운 것이 한계점이다. 치료의 성공은 적절한 환자의 선택과 치료자의 경험, 조직 괴사의 정확한 모니터링 등에 달려있다. 고주파 열치료는 널리 쓰이고 있으나 아직까지 비교연구가 없어 임상적 효과에 대해서는 명확히 정의되지 않고 있다.

Curley 등이 123명의 환자를 경피적 또는 개복 수술을 통해 RFA를 시행하였고[46], 평균 3.4 cm (범위는 0.5 cm에서 12 cm) 종양을 소작하였고, 75%의 환자가 개복 수술을 통해 시행하였으나 치료 관련 사망은 발생하지 않았고, 평균 15개월의 추적관찰 기간 동안 1.8%의 환자만이 재발하였다. 수술은 발견되지 못한 전이를 같이 제거할 수 있는 장점이 있고, 또한 RFA를 고려하는 환자는 좀더 종양이 진행된 환자라는 점에서 RFA와 수술을 직접적으로 비교하기는 어렵지만 RFA를 시행한 연구 결과 5년 생존율을 18%까지 보고한 바 있어[47] 수술과 더불어 대장암 간전이 환자의 생존율 향상에 중요한 치료방법이라 하겠다.

방사선 치료

간 전이에 대한 방사선 치료(Radiation therapy, RT)는 매우 제한적 역할을 담당해 왔다. 간 전체에 대한 RT는 3,500 cGy 이상 조사 시에 황달, 간비대, 간수치 상승 등의 방사선 관련 간독성이 발생한다고 알려져 있어 잘 시행되지 않았다[48].

최근에 3차원적인(3-D) 모의 치료기술의 발달, radioisotope의 전달 및 방사선 예민도를 증가시키는 항암약물의 동시 투여 등으로 인해 간에 대한 방사선 치료의 기회가 증가하고 있다. 또한 방사선 치료 기술의 발달로 streotactic body radiation therapy (SBRT) 및 yttrium-90 microspheree 등을 통해 부분적 간 방사선 치료가 시도되고 있다.

SBRT는 현재 1, 2상 연구가 진행 중에 있다[49]. Schefter 등이 1-3개의 6 cm 이하의 간전이 병변을 가진 환자들에게 3번 분획하여 총선량 36 Gy부터 60 Gy까지 용량을 올리는 1상 연구를 시행하였다. 최대 내약 용량은 도달하지 않았고, 이 저자들은 정상 간이 700 mL은 남아 있고 간 기능이 정상이라면 3회 분획하여 총 60 Gy까지는 안전하게 투여할 수 있다고 주장하고 있다[50]. 대부분 독성이 견딜만하고, 적절한 방사선량이 투여되었을 경우 우수한 국소 반응률 보이고 있으나[51], 아직은 적절한 분획과 방사선량에 대한 정의가 확립되어 있지 않고, 효과에 대해서는 연구가 더 필요하다.

Yttrium-90 (Y-90)을 이용한 방사선색전술(Tradioembolization, RE)은 최근에 일차성 또는 전이성 간암에서 새롭게 연구되고 있는 분야이다. 간동맥을 통해 방사성동위원소를 함유하고 있는 세구(microspheres)를 종양에 보내 괴사시키는 방법이다. Y-90은 순수 배타선을 방출하고, 반감기는 64.2시간이다. 평균 에너지는 0.9 MeV이며, 평균 조직 내로의 투과 깊이는 25 mm이다. 종양과 그 주변 조직 간의 동맥 혈류 공급의 차이로 종양 조직에 선택적으로 작용하게 되고, 미세 혈관의 색전을 동반하게 되어 종양에 대한 효과적인 치료를 하면서 정상 간 조직에는 방사선 효과를 최소화 시킬 수 있어[52], selective internal RT로 불리운다.

Gray 등이 74명의 대장암 간전이 환자를 대상으로 하여 HAI만 시행한 그룹과 HAI와 Y-90을 이용한 RE를 시행한 그룹을 비교한 결과 RE를 시행한 군이 반응률도 높았으며, 간병변의 평균 진행 기간이 10.1개월에서 19.2개월(p= 0.001)로 RE를 시행한 군이 좋았다. 평균 생존기간도 RE를 한 군이 좋았으며, 3도 이상의 독성과 삶의 질의 차이가 없었다[53]. 203명의 환자 치료 성적을 살펴보면, 반응률 35%를 보여주었으며, 치료 관련 사망이나 간정맥폐색 간 부전은 발생하지 않았다[54]. 현재 대장암 간전이에서 항암제와 병행하여 RE의 효과를 증명하는 3상 연구가 진행 중이며, 간 전이암에서 RE의 역할에 대해서는 더 연구가 필요하다.