급성 열성 간염 형태로 나타난 성인형 스틸병 1예
A Case of Adult Onset Still’s Disease Presented with Acute Febrile Hepatitis
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Abstract
AOSD는 다양한 중증도의 임상증상을 보이는 드문 질환으로 급성 간부전이 동반되는 경우는 드물지만 사망률이 높은 만큼 신속한 진단과 적절한 치료가 무엇보다 중요하다. 저자들은 스테로이드로 성공적으로 치료한 급성 열성 간염을 동반한 AOSD 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Adult-onset Still’s Disease (AOSD) is a rare, immune-mediated, multisystem inflammatory disorder characterized by quotidian spiking fevers, an evanescent rash, arthritis, lymphadenopathy, splenomegaly, a sore throat, leukocytosis, and liver dysfunction. Its clinical manifestations are very diverse, from relatively mild symptoms to severe complications, such as disseminated intravascular coagulation, cardiac tamponade, acute respiratory distress syndrome, hemophagocytic syndrome, and hepatic failure. Hepatic failure is an extremely rare complication that could lead to death. Therefore, early diagnosis and treatment are important. We report a case of adult-onset Still’s disease with acute febrile hepatitis. (Korean J Med 2011;80:620-624)
서 론
성인형 스틸병(adult onset Still’s disease, AOSD)은 원인불명의 발열, 특징적인 피부발진, 관절염, 림프절 종대, 비장비대, 인후통 등의 임상증상과 간기능 이상, 백혈구증가증 및 다발성 전신장기 침범을 특징으로 하는 염증성 질환이다[1,2]. 발생빈도는 10만 명당 0.16명으로 매우 드문 것으로 알려져 있으며 성별에 따른 빈도는 연구마다 다른 결과를 보였다[3]. AOSD의 증상과 경과는 매우 다양하여 비교적 가벼운 증상에서부터 파종성 혈관 내 응고증, 심근염이나 심낭 압전, 성인형 호흡곤란 증후군, 식혈 증후군, 급성 간부전 등 심각한 합병증으로 사망에 이르는 경우도 있다[4]. AOSD에서 간기능 이상이 동반된 경우는 비교적 흔하나[5] 급성 열성 간염이나 간부전과 같은 심각한 합병증이 발생한 경우는 흔치 않아 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 간이식을 필요로 하거나 사망에 이르는 경우도 있어서 신속한 진단과 치료가 중요하다[6,7]. 이에 저자들은 심한 세포융해를 보이는 급성 열성 간염을 동반한 AOSD 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 35세 남자
주 소: 고열, 황달
현병력: 내원 1달 전부터 양측 어깨와 팔꿈치, 손목, 무릎에 관절통이 발생하였으며 손목의 부종이 동반되어 입원 중이던 요양병원에서 통증에 대한 대증 치료를 하였으나 크게 호전소견은 없었다. 내원 7일 전부터 열감과 함께 몸통과 하지에 연어 색의 다양한 크기의 반점상 구진성 발진이 발생하였으며 요양병원에서 시행한 검사상 체온은 섭씨 38.5℃ 이상의 고열이 하루에 2차례 정도 발생하였고, 간기능 검사에서 이상소견을 보여 전원되었다.
과거력 및 가족력: 15년 전 교통사고로 인해 뇌출혈이 발생하였고, 이후 뇌손상으로 인한 인지기능 장애가 발생하여 기본적인 일상생활만 가능한 상태였다.
이학적 소견: 내원 당시 혈압은 100/60 mmHg, 맥박은 98회/분, 호흡수는 22회/분, 체온은 섭씨 39.3℃였다. 의식은 명료하였고 급성 병색을 보였으며 몸통, 하지에 고열 시 뚜렷해지는 연어 빛깔의 피부 발진이 앞가슴에서 관찰되었다(Fig. 1). 림프절 비대는 없었으며 안구소견에서 각막에 황달소견이 관찰되었다. 흉부 청진상에서 천명음이나 수포음은 청진되지 않았으며 심박동은 일정하였으며 심잡음도 청취되지 않았다. 복부 시진상 특이 소견은 없었으며 촉진에서 간비대나 복부종괴는 만져지지 않았다. 신경학적 검사에서 상하지 운동 및 감각은 정상이었으며 병적반사 또한 없었다.
(A) A maculopapular rash with variously sized, faint salmon pink lesions is observed on the anterior chest. It was not itchy, spread in a V-shape, and came and went with the fever. (B) A maculopapular rash with lesions of varying size is observed on both legs. They are not itchy.
검사실 소견: 처음 내원 시 말초 혈액 검사에서 백혈구 6610/mm3 (호중구 82.1%), 혈색소 13.2 g/dL, 혈소판 178.000 /mm3 (정상범위 ; 150.000-400.000/mm3)였고, 적혈구 침강속도는 13 mm/hr (정상범위 ; 0-15 mm/hr), C 반응단백은 7.93 mg/L (정상범위; 0.0-0.5 mg/L)로 증가소견을 보였다. 혈청 생화학 검사상 SGOT/SGPT 3614/2496 IU/L, Total bilirubin 3.94 mg/dL, Alkaline phosphatage 185 U/L, r-GTP 295 U/L, LDH 484 IU/L, ferritin 2000 ng/mL 이상으로 증가소견을 보였으며 혈청 전해질 검사에서 Na 144mEq/L, K 4.2 mEq/L, BUN 13.6 mg/dL, Cr 0.82 mg/dL였으며 프로스롬빈 시간은 21.4초로 연장되었다. 간기능 검사의 이상소견이 관찰되어 시행한 A형, B형, C형 간염 바이러스 혈청 검사에서 모두 음성소견을 보였으며 기타 전해질 검사, 소변검사, 쯔쯔가무시, 렙토스피라, 한탄바이러스에 대한 혈청검사에서도 모두 음성소견을 보였다. 혈액 배양검사에서 균은 검출되지 않았으며 류마티스 인자 8.01 IU/mL, 항핵항체, 항호중구 세포질 항체, 항 CCP 항체, 항 SSa/SSb 항체, 항-dsDNA 항체, 항-RNP 항체도 음성이었다.
방사선 소견: 단순 흉부 방사선 사진에서 특이 소견 없었고, 손목, 무릎, 발목 단순 방사선 사진에서 특이소견 없었다. 흉부와 복부 전산화단층촬영에서 양측으로 소량의 흉수와 14.1 cm 크기의 비장비대가 관찰되었다(Fig. 2). 그러나 간내 담도나 간외 담도의 확장이나 결석으로 인한 폐색소견은 관찰되지 않았으며 감염을 시사하는 소견이나 발열을 일으킬 만한 병변도 관찰되지 않았다. 경흉부 심장초음파 검사에서 특이소견은 없었다.
There is no intrahepatic, extrahepatic, or common bile duct dilatation and no visible stone. Splenomegaly (14.1 cm) is observed in the enhanced abdominal computed tomography (CT) axial view.
임상경과: 환자는 내원 시 고열과 몸통과 하지의 연어 빛깔의 피부 발진, 다발부위의 관절통을 호소하였고, 간기능 이상, 비장비대가 관찰되었으며 감염이나 악성종양, 기타 류마티스 질환을 의심할 만한 소견이 없었다. 또한 1달 전부터 여러 부위의 관절통으로 인해 물리치료를 받고 있었으나 진통소염제 등 독성 간염을 일으킬 수 있는 약물은 복용하고 있지 않았다. 이에 경험적인 항생제 치료하면서 경과관찰 하였으나 내원 3일째 백혈구 23,190/mm3 (호중구 83%)로 증가하고 간기능 검사상 AST 3614 U/L, ALT 2789 U/L, Total bilirubin 12.8 mg/dL까지 상승하였고, 프로트롬빈 시간도 21.4초로 연장되었으며 의식은 반혼수 상태까지 악화되었다. 이에 Yamaguchi 등이 제안한 분류 기준[1]을 만족하는 AOSD으로 진단하고 즉시 스테로이드(solumedrol) 62.5 mg을 3일간 정맥투여하였다. 이후 고열과 발진은 호전되었고, 정신상태도 명료해졌으며 간기능 검사에서 AST 343 U/L, ALT 933 U/L, 프로트롬빈 시간 15.7 초로 호전되었으나 Total bilirubin은 11.2 mg/dL로 상승소견을 보였다. 간기능을 더욱 악화시킬 가능성이 있는 비스테로이드성 항염제와 methotrexate, sulfasalazine은 투여하지 않았으며 AOSD 진단 3일째부터 hydrochloroquine을 추가하였으며 7일째부터 간기능 수치의 상승이나 발열, 발진 없이 전신의 관절통도 호전되었다. 스테로이드는 지속적으로 용량을 감량하여 치료 22일째 Prednisolone 7.5 mg 투여하고 있으며 AST 61 U/L, ALT 108 U/L, 프로트롬빈 시간 11.5 초로 호전되었고, Total bilirubin과 ferritin도 지속적으로 감소하였다(Fig. 3). 이에 환자는 양호한 경과로 재발 없이 외래 추적관찰 중이다.
Clinical course represent that fever and inflammation is improved after treatment.
고 찰
AOSD는 1971년 Bywaters에 의해 처음 보고되었고, 발병원인이 아직 밝혀지지 않은 매우 드문 질환이지만[2], Pouchot 등[5]에 의하면 바이러스나 세균에 의한 감염이 AOSD를 일으키는 원인이 될 수 있다고 알려졌다. 또한 HLA-B17, B18, B35, and DR2 등의 유전적 소인, interlukin (IL)-1, IL-6, IL-18, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) 등의 면역학적 요인도 관여할 것으로 생각되며 특히 간부전의 경우 간조직 생검에서 CD8 + T cell과 CD68 + macrophage의 침착이 증가되어 있고 이들이 각각 IFN-gamma와 TNF-alpha, IL-6의 생성을 증가시켜 간세포 손상을 증가시킨다는 연구결과가 있다[8,9].
AOSD 환자에서 간 기능 이상이 동반된 경우는 76% 정도로 보고되나[5] 진단 당시부터 급성 간염이나 심각한 세포융해, 간부전이 발생한 경우는 매우 드문 것으로 알려져 있고 대부분의 경우 스테로이드 용량을 줄이고 항류마티스약제(DMARDs)로 대체하는 과정에서 약물에 의한 간염이 발생하는 것으로 보고되었다. Guihua 등[6]이 보고한 연구 결과도 AOSD에서 간기능 이상을 동반한 경우는 62.3%이며 이 중에서 AST/ALT가 정상 상한치의 5배를 넘는 심한 세포융해(severe cytolysis)를 보이는 급성 간염은 15.6%에서 발생하며 고빌리루빈혈증과 심한 세포융해(severe cytolysis), 혈청 알부민이 30 g/L 이하, 프로스롬빈 시간이 정상상한치의 1.3배 이상 연장된 급성 간부전은 매우 드물어서 2.6%에서 발생한다고 하였다[6].
우리나라에서 시행한 AOSD에 대한 임상양상 연구결과도 다른 나라의 보고들과 크게 다르지 않는 것으로 나타났으며 AOSD에 동반된 간기능 이상도 35%에서 나타났으나 치료 목적으로 비스테로이드성 소염제를 투여한 후 발생한 독성 간염이 25%였으며 간부전으로 진행한 경우는 없었다[10]. 본 증례의 경우 감염, 바이러스성 간염, 자가면역간염, 혈관성 질환이나 약물에 의한 독성 간염을 배제한 후 AOSD에 동반된 급성 간염으로 진단하였다. 그리고 내원 시 혈액검사에서 심각한 세포 융해로 AST, ALT가 정상치의 5배 이상 상승하였으며 혈중 빌리루빈의 상승, 프로스롬빈 시간의 연장, 알부민의 감소소견이 관찰되었으며 내원 후 감염 고려해서 광범위 항생제를 투여하는 도중에 혈중 빌리루빈 수치가 12.8 mg/dL까지 상승하고 의식이 반 혼수 상태로 빠졌으며 백혈구 수치도 내원 시의 4배 이상 상승하여 내원 후에도 간부전으로 급속히 진행되고 있었다. 이는 AOSD에서 급성 간염이 동반된 경우는 약물에 의한 경우가 대부분이고 진단 당시부터 급성 간염이나 간부전이 동반된 경우는 드물다는 사실을 고려해 보았을 때 의의가 있다.
AOSD의 치료로 Bywaters 등[2]에 의하면 비스테로이드성 소염제가 20%의 환자에서 필요했으나 80% 이상의 환자에서 전신성 스테로이드 단독 혹은 DMARD 제재와의 병합요법을 필요로 했다. 또한 이 같은 치료에 반응이 없을 때 Intravenous immunoglobulin, infliximab, etanercept 등의 TNF-a 길항제가 효과가 있는 것으로 알려져 있으며[4], 최근에는 IL-1 receptor antagonist (Anakinra), IL-6 receptor monoclonal antibody에 대한 효과가 보고되고 있다. 그러나 AOSD의 치료 시에 고려해야 할 점은 스테로이드 용량을 줄이거나 다른 약물로 대체하는 과정에서 질환의 악화와 재발이 흔하다는 점이며 methotrexate, sulfasalazine, cyclosporine, TNF-a 길항제가 심각한 독성을 일으킬 수 있다는 것이다[7]. 또한 위 환자와 같은 심한 세포융해를 동반한 열성 간염에서 간부전으로 진행하여 간이식까지 시행하였으나 치료 시작 시기 등의 원인으로 인해 파종성 혈관 내 응고증, 급성 신부전, 간질과 혼수로 치료를 실패한 경우가 있었던 사실을 감안하면, 신속한 진단과 치료가 치료 성패를 결정하는데 중요하다고 하겠다. 본 환자의 경우 AOSD 진단 당시부터 심한 간염이 동반되어 있어서 비스테로이드성 항염제나 methotrexate 등을 투여하기 어려워 스테로이드제를 단독투여하였고, 투여 2일째부터 발열이 없어지고 피부발진이 호전되었으며 혈액검사상에서도 백혈구수, AST, ALT, Total bilirubin, ferritin 등의 수치들이 감소하는 등 빠르게 호전되었다. 이에 급성열성 간염의 형태를 AOSD를 진단하고 심한 간세포 융해의 형태임에도 불구하고 steroid 투여로 빠르게 호전된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 증례 보고하는 바이다.