국소 연조직 환자의 예후인자 분석
Prognostic Factors in Patients with Localized Soft Tissue Sarcoma
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Abstract
목적:
연부조직 육종이란 지방, 근육, 신경, 섬유성 관절, 혈관이나 피부의 깊은 조직으로부터 생기는 악성종양이다. 예후를 예측할 수 있는 인자에 대한 분석도 많지 않은데, 현재 국소재발과 관련된 예후인자로 나이, 후복막과 두부에 종양이 위치했을 때, 종양의 등급, 특정한 조직분류가 보고되고 있다.
방법:
이 연구는 2000년 1월부터 2006년 12월까지 영남대학병원에 입원하여 국소적인 연부조직 육종을 진단받고 단독수술 혹은 수술 후 병합치료를 시행한 환자를 선정하여 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 나이, 성별, 종양의 위치, 종양의 조직종류, 수술절제 단면의 암세포의 유무, 수술, 항암요법, 방사선 요법 등의 치료 종류 등을 포함한 환자의 특징을 포함시켰다. 전체 생존기간과 무병 생존기간에 연관 있는 여러 인자들을 단변량 분석과 다변량 분석을 사용하여 분석하였다.
결과:
환자들의 일반적인 특징을 보면, 평균나이는 50세(범위 17~70세)였다. 남녀 비율은 남자 31명, 여자 36명으로 비슷한 비율을 보였으며 처음 진단받고 치료한 환자는 58명(87%)이었고 국소 재발하여 치료한 환자는 9명(13%)이었다. 조직학적으로 많은 부분을 차지한 육종은 지방육종으로 총 20명(30%)이었으며 그 다음으로 평활근 육종으로 9명(13%)을 차지하였다. 종양의 크기가 10 cm 보다 큰 환자의 수는 17명(25%)이었으며 19명(28%)의 환자에서 수술절제 단면 양성소견을 보였다. 조직결과에서 고등급이 43명으로 64%를 차지하였다. 육종이 발생하는 가장 흔한 장소는 하지로 35명(52%)이었으며 다음으로 차지한 곳이 몸통으로 9명(18%)이었다. 생존 기간 중앙값은 62.7개월(95% CI. 25.7-99.4)이었고, 무병생존기간 중앙값은 36.1개월(95% CI. 17.9-54.2)이었다. 수술만 한 집단에서의 생존 기간 중앙값과 무병생존기간 중앙값은 각각 51.2개월이고 21.1개월이었다. 이번 연구에서 전체 생존률과 관련된 예후인자는 종양의 크기, 활동도였다. 무병 생존기간과 관련된 인자는 종양위치와 절제단면이었는데, 수술 절제 단면 양성일 때, 종양의 위치가 두부, 천부몸통, 심부몸통에 위치하였을 때 무병 생존기간이 의미 있게 짧았다. 그러나 수술 후 치료 방법은 전체 생존기간이나 무병생존기간과 통계적으로 유의성이 없었다.
결론:
본 연구에서는 국소 연부조직 육종에서의 예후인자를 분석하였고, 종양이 클수록, 종양의 위치가 두부나 몸통에 위치할 때, 수술 절제 단면이 양성일 때, 그리고 환자의 일상생활 수행능력이 나쁠 때 예후가 나쁜 것으로 분석되었다.
Trans Abstract
Background/Aims:
We evaluated the independent prognostic factors for overall and disease-free survival in the treatment of soft tissue sarcoma.
Methods:
Sixty-seven medical records were retrospectively reviewed. All the patients had presented with localized soft tissue sarcoma and had been treated with conservative surgery, followed by additional therapy or surgery. All were treated at the Yeungnam University Hospital between January 2000 and December 2006. Univariate and multivariate analyses were used to evaluate factors affecting overall and disease-free survival.
Results:
The median age of the study sample was 50 (range, 15~70) years. Twenty patients (30%) had liposarcoma and nine (13%) had leiomyosarcoma. Seventeen patients (25%) had a tumor measuring greater than 10 cm. Nineteen patients (28%) had positive resection margins. The median overall survival was 62.7 months (95% CI: 25.7~99.4) and the median disease-free survival was 36.1 months (95% CI: 17.9~54.2). Factors that significantly affected the median overall survival were a tumor size greater than 10 cm and performance status. Positive resection margins and tumor site were independent prognostic factors associated with diseasefree survival. Other factors, such as histopathology, gender, age, and tumor grade, did not have prognostic value. Additionally, the chosen modality of treatment after surgery was not an independent predictor of the median overall or disease-free survival.
Conclusions:
Tumor size, positive resection margins, tumor site, and performance status were statistically significant independent predictors of poor prognosis. (Korean J Med 2011;80:419-426)
서 론
연부조직 육종은 지방, 근육, 신경, 섬유성 관절, 혈관이나 피부의 심부조직에 생기는 종양이다. 대체적으로 상하지에서 50~60% 정도로 많이 생기지만, 몸통(15~20%), 두부(8~10%), 내부장기나 후복막(15%) 등 몸의 어느 부분에도 생길 수 있다[1,2]. 연부조직 육종은 종류가 다양하고 빈도가 흔하지 않기 때문에 특히 국내에서는 다른 종양보다 임상연구가 활발하지 않고 많은 수의 환자들을 대상으로 한 연구도 많지 않다[3]. 예후를 예측할 수 있는 인자에 대한 분석으로, Trovik 등은 559명의 연부조직 육종 환자를 대상으로 조직학적 등급, 종양의 크기, 종양의 침투깊이로 전이를 예측할 수 있으며 나이, 종양의 위치, 종양의 등급, 특정한 조직분류가 국소재발을 예측할 수 있는 예후인자라고 보고한 바가 있지만 Gustafason은 종양의 위치나 크기 외에 수술 절제 단면 양성, 조직학적으로 괴사의 소견이 보일 때와 평활근 육종일 경우에 국소재발이 많은 것으로 보고하였다[4,5]. 2003년에 Gunar 등은 1,225예를 분석하여 국소 재발인 경우, 수술 절제 단면 양성, 종양이 두부와 심부몸통에 위치한 경우 나이가 64세 이상인 경우, 조직 분류에서 악성 섬유성 조직구종, 신경 육종, 표피모양 육종이 생존율이 좋지 못했다고 보고하였다. 한편, 최근까지 국내에서 국소 연부조직 종양에 대한 치료결과와 생존율 등을 분석한 연구는 거의 없는 실정이다[6,7]. 이런 사실들을 토대로 저자들은 2000년 이후 영남대학교에서 국소 연부조직 종양으로 수술 및 보조치료를 시행받은 환자들의 치료 성적과 이들의 예후를 예측할 수 있는 인자들을 분석해 보고자 하였다.
대상 및 방법
2000년 1월부터 2006년 12월까지 영남대학병원에 입원하여 국소 연부조직 육종으로 치료 받은 환자를 대상으로 하여 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 수술은 종양의 완전 절제를 목표로 시행되었으며 술후 병리조직검사 결과와 정형외과 및 혈액종양내과 및 방사선 종양학과 주치의의 판단에 따라 보조 항암화학요법 및 방사선 치료가 시행되었는데, 육종의 크기가 크다거나 고등급의 병리조직검사 결과, 수술절제 단면이 양성일 때 등을 고려하여 시행하였다.
총 67명의 환자가 포함되었고, 추적기간 중앙값은 2년 2개월이었다. 종양의 위치에 대해서는 어깨보다 원위부에 있거나 견관절에 위치하면 상지에 분포하는 것으로 분류하였고, 서혜부 원위부에서 발생한 경우 하지에서 발생한 것으로 분류하였다. 또한, 피부 및 피하 지방층에 국한 되어 있을 때를 천부(superficial)에 위치한 것으로 정의하였고, 심부 근막을 침범한 경우를 심부에 위치한 종양이라 정의하였다. 종양의 크기는 병리학적 검사에서 측정한 최대 직경으로 하였고, 5 cm과 10 cm을 분류기준으로 3분류로 나누어 분석하였다. 조직학적 악성도는 저등급과 중간등급 그리고 고등급으로 3분류로 나누어 분석하였다. 수술 절제단면 양성은 수술 당시 절제 단면에 육안적 혹은 현미경적으로 암세포가 있을 때로 정의하였다.
전체 생존율과 무병 생존율에 연관 있는 여러 인자들을 단변량 분석과 다변량 분석을 사용하여 평가하였다. 생존곡선은 Kaplan-Meier방법을 사용하였고 통계자료간의 유의성은 log-rank statistic을 사용하였다. 다변량 분석으로 Cox's proportional hazards model을 이용하였고, 단변량 분석에서 p < 0.05거나 기존 연구들에서 일관성 있게 예후인자로 보고된 변수를 다변량 분석에 포함시켰다. 통계 프로그램은 SPSS version 15.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)을 사용하였으며, 유의성의 기준은 p < 0.05로 하였다. 전체 생존기간은 수술 후 사망할 때까지의 기간으로 정의하였고 무병생존기간은 수술 후 국소적 혹은 전신적인 재발이 발생되거나 혹은 원인과 상관없이 사망할 때까지의 기간으로 정의하였다.
결 과
대상 환자의 특징
환자들의 일반적인 특징은 표 1과 같다. 평균나이는 50세(범위 17~70세)였고, 남녀 비율은 남자 31명, 여자 36명으로 비슷한 비율을 보였으며 처음 진단받고 치료한 환자는 58명(87%)이었고, 국소 재발하여 치료한 환자는 9명(13%)이었다. 조직학적으로 지방육종(liposarcoma)이 총 20명(30%)으로 가장 많은 부분을 차지하였고, 그 다음이 평활근 육종(leiomyosarcoma)으로 9명(13%)을 차지하였다. 종양이 10 cm 이상인 환자의 수는 17명(25%)이었으며 19명(28%)의 환자에서 수술절제 단면 양성소견을 보였다. 조직결과에서 고등급이 43명으로 64%를 차지하였고, 육종이 발생하는 장소는 하지가 35명(52%)으로 가장 많았으며 다음으로 차지한 곳이 몸통으로 9명(18%)이었다.
Clinicopathologic and treatment factors for the 67 patients
67명의 환자 중에서 수술단독으로 치료한 환자는 21명(31%)이었고, 수술한 뒤 방사선 치료한 환자는 13명(20%)이었으며 조사량의 중앙값은 57 Gy (30.4~65 Gy)였다. 수술한 뒤 보조 항암화학요법을 시행한 환자는 12명(18%)이었고, 술후 동시화학방사선 치료를 시행받은 환자는 21명(31%)이었다. 보조항암화학요법은 28명이 1일에 Cyclophosphamide 500 mg/m2, Vincristine 14 mg/m2을 투여하고, dacarbazine 250 mg/m2을 3일 동안 투여하는 용법을 20명이 6회 시행받았고, 5회 3명, 4회 2명이었는데 완료 못한 이유는 항암치료 후 힘들어 환자들이 치료중단을 원해서였다. 나머지 3명은 1~2회 밖에 투여를 하지 않았는데, 1명은 다른 병원으로 전원갔으며 나머지 2명은 추적관찰되지 않았다. 5명은 3일 동안 Mesna 2,400 mg/m2, Ifosfamide 1,500 mg/m2, dacarbazine 300 mg/m2을 투여하였고, adriamycin 50 mg/m2 1일 동안 투여하는 용법을 시행하였는데 3명은 6회를 시행하였으며 환자가 치료중단을 원해 1명은 3회, 나머지 1명은 2회 시행받았다.
분석 시점에서 22명(33%)이 사망하였고, 총 25명(37.3%)의 환자가 재발하였다. 가장 많은 빈도로 재발한 곳은 10명(40%)을 차지한 폐였으며 다음으로는 처음 발생한 장소에 생긴 국소재발로 8명(32%)이었다. 수술만 한 군에서는 총 21명 중 12명(57.1%)이 재발하였으며 수술뒤 방사선 치료군에서는 13명 중 7명으로 53.8%를 차지하였다. 술후 보조 항암화학요법을 하였거나 술후 동시 화학방사선 치료군에서는 각각 4명(33.3%), 9명(43%)이 재발하였다.
전체 생존기간에 영향을 미치는 인자 분석
전체 생존 기간 중앙값은 62.7개월(95% CI. 25.7~99.4)이었다. 처음 연부조직 육종으로 진단받은 환자의 3년 생존율은 61%였고, 국소 재발환자는 76%로 통계적인 차이가 없었다(p = 0.733). 활동도가 ECOG 2점 미만 환자의 3년 생존율은 64%인 반면 활동도가 2점 이상인 환자는 43%였으며, 종양의 크기가 5 cm 미만일 경우 3년 생존율은 70%였고, 10 cm 이상에서는 28%였다. 종양의 조직학적 분류에서 윤활막 육종(synovial sarcoma)의 3년 생존율이 33%, 혈관육종(angiosarcoma)이 50%로 지방육종(liposarcoma) (84%), 악성 말초 신경집 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor) (75%)에 비해 낮은 경향을 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 치료군 별로 살펴보면, 수술 단독군에서 전체 생존 기간 중앙값은 51.2개월이었고, 수술뒤 방사선치료를 한 집단과 수술 후 보조항암화학요법 혹은 동시 화학방사선치료를 시행한 집단에서는 생존기간 중앙값에 아직 도달하지 못하였다. 수술 후 보조항암화학요법을 한 경우 3년 생존율 83%로 다른 두 집단보다 높은 경향을 보였지만, 통계적 유의성은 없었다p = 0.538).
단변량 분석에서 전체 생존기간에 유의한 관계를 가진 요인은 수술 절제 단면 양성과 종양의 위치였다. 즉, 상지와 하지에 종양이 있었던 그룹에서는 생존기간 중앙값은 아직 도달하지 못했으나 두부는 생존기간 중앙값이 12.3개월, 심부몸통은 5.1개월로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p = 0.002). 각각의 3년 생존율을 비교해 보면 두부나 천부몸통의 경우 각각 20%, 38%였고, 상지 하지는 각각 75%, 73%였다. 수술절제 단면이 양성인 경우 전체 생존기간 중앙값은 29.7개월인 반면, 수술절제 단면 음성인 그룹은 전체 생존 기간 중앙값에 아직 도달하지 못하였다(p = 0.005). 절제 단면 음성인 경우 3년 생존율은 68%였고, 절제 단면이 양성인 경우는 41%였다(Table 2).
Univariate analysis of factors that could affect overall survival and disease-free survival
다변량 분석에서는 종양의 크기(≤ 10 cm vs. > 10 cm)와 활동도(ECOG 0, 1 vs. 2, 3)가 전체생존기간의 독립적인 예후인자로 분석되었다. 종양이 10 cm를 초과할 경우 상대적 위험도는 3.76 (95%CI 1.086~13.024, p = 0.037)이고, 활동도가 ECOG 2점 이상일 경우의 상대적 위험도는 2.59 (95%CI 0.978~6.878, p = 0.050)였다(Fig. 1, Table 3).
Overall survival according to (A) tumor size (p= 0.037) and (B) performance status (p = 0.050).
Prognostic factors by multivariate analysis
무병생존기간에 영향을 미치는 인자 분석
무병생존기간 중앙값은 36.1개월(95% CI. 17.9~54.2)이었다. 수술 단독군에서 무병생존기간 중앙값은 21.1개월이었고, 수술 후 보조항암화학요법을 시행한 집단에서 아직 도달하지 못했다. 수술 후 방사선치료를 하였거나 동시 화학방사선요법을 시행한 집단에서 무병 생존기간 중앙값은 각각 28.9개월과 58.9개월이었다. 단변량 분석 및 다변량 분석에서 무병생존기간과 독립적으로 연관된 예후인자는 수술단면(양성 vs. 음성), 종양의 위치(두부/천부, 심부몸통 vs. 상지/하지)였다(Fig. 2).
Disease-free survival according to (A) tumor site (p = 0.002) and (B) resection margin (p = 0.051).
상지와 하지에서 무병 생존기간 중앙값은 각각 60.7개월, 51.7개월로 두부(12.3개월), 천부몸통(8.7개월), 심부몸통(2.1개월)과 통계적으로 유의한 차이(p = 0.002)를 보였고, 수술절제 단면양성일 경우 16.2개월로 음성의 60.7개월에 비해 무병생존 기간 중앙값이 유의하게 짧았다(p = 0.050). 다변량 분석에서 수술단면 양성일 경우의 상대적 위험도는 4.3 (95% CI 1.3~13.57, p = 0.013)이고, 종양의 위치가 두부/천부 및 심부몸통인 경우 상대적 위험도는 2.4 (95% CI 0.954~5.74, p = 0.046)였다(Table 3).
고 찰
연부조직 육종은 여러 연부 조직에서 생기는 종양들의 집단으로 병의 양상이 다양하며 빈도수가 많지 않아 많은 환자들을 대상으로 한 연구가 드물다[8,9]. 본 연구에서는 67명의 국소 연부조직 육종 환자를 대상으로 치료 성적과 예후인자 등을 분석하였는데, 중간 생존기간 63개월, 중간 무병 생존기간 36개월, 3년 생존율은 60%로 분석이 되었고, 종양의 크기, 활동도, 종양의 위치, 수술 단면상태 등이 예후를 예측할 수 있는 인자로 분석되었다.
본 연구에서는 중간 생존기간 62.7개월, 그리고 3년 생존율은 60%로 기존 결과와 비교하여 상대적으로 낮았는데, 16명(24%)의 환자들이 ECOG 2점 이상이었고, 25%가 종양이 10 cm 이상이고, 28%가 절제단면 양성으로 다른 연구에 비해 높은 빈도를 차지하는 것을 그 이유로 볼 수 있겠다. 현재까지 국소 연부조직 육종의 보조항암화학요법이나 동시 화학방사선치료의 필요성에 대해서는 이견이 있는 상태로, 보조 치료 종류와 생존율과의 관계를 보기 위해 치료 방법에 따라 분석하였을 때 보조치료 방법에 따라 전체 생존기간 및 무재발 생존율의 유의한 차이는 없었다[10-12]. 술후 보조항암화학요법의 효과를 분석하기 위해서는 많은 수의 환자를 대상으로 한 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
또한 본 연구에서 종양의 크기와 활동도가 전체 생존율과 관련된 예후인자로 분석되었는데. 환자의 일상생활수행능력 정도는 연부조직 종양뿐만 아니라 대부분의 종양에서 예후와 관련되어 있다고 알려져 왔으며 치료를 결정할 때 필수적으로 고려해야 할 인자이다. 또한 일상생활수행능력이 2점 이상으로 평가되는 환자에서는 수술 후 보조치료도 더 신중하게 결정되어야 할 것으로 생각된다. 종양의 크기 또한 여러 연구에서 예후와 관련성이 잘 알려져 있으며 분석에서는 종양의 크기가 10 cm보다 큰 군에서 생존율이 낮았다. 종양 등급, 크기, 침투정도, 종양의 위치, 조직학적 분류, 환자의 나이 등도 생존율과 연관된 예후인자로 보고된 바가 있다[13,14]. 본 연구에서 무병 생존과 관련되어 통계적으로 유의한 인자는 수술절제 단면 상태와 종양의 위치였다. 국소 연부조직 육종을 수술한 후 수술절제 단면에 암세포가 있을 때 무병생존율이 짧은 것으로 나타났다. 다른 대규모 연구에서도 절제 단면의 상태가 국소 제어율과 연관된 예후인자라고 보고된 바가 있다[4,15,16]. 종양의 위치 또한 무병 생존율과 관계가 있었는데, 두부, 체부몸통, 심부몸통에 종양이 위치하였을 때 낮은 무병 생존율을 보였다. 기존의 다른 연구에서도 심부에 위치한 종양의 경우 예후가 나쁘다고 보고한 바가 있는데, 두부나 심부에 위치한 경우 이미 많이 진행이 되었거나, 위치적으로 완전절제가 어려운 경우가 있어서 무병 생존율이 짧은 결과를 보였다고도 볼 수 있겠다[6]. 조직학적 분류의 경우 평활근 육종, 악성 말초 신경집 종양, 악성 섬유성 조직구종을 나쁜 예후인자로 보고한 연구들이 있었지만 본 분석에서는 혈관육종과 활액막 육종의 무병생존 중앙값이 1.4개월과 8.7개월로 다른 조직학적 분류군에 비해 짧은 경향을 보였다[17]. 하지만 전체 환자수가 적은 제한점 때문에 본 연구에서 조직학적인 분류와 예후와의 관계에 대해 결론을 내리기는 부족하다고 판단된다.
연부조직 종양은 특성이 불균질한 집단으로 전체 생존기간이나 무병생존기간 뿐 아니라 국소재발, 전신재발, 림프절 재발등과 연관된 인자들이 다양하며, 그 각각을 분석해서 보고한 문헌들도 있다[6,18,19]. 본 연구는 환자수가 적고 추적기간이 짧아 재발의 종류와 관련하여 세부적인 분석을 하지 못했지만 이런 각각의 인자들에 대한 분석도 치료 전략을 짤 때 도움이 될 것이라 생각된다.
결론적으로, 본 연구에서는 7년간 국소 연부조직 육종으로 수술 및 보조치료를 받은 환자의 치료성적을 분석하였는데, 중간 생존기간은 63개월이었으며 종양이 클수록, 종양의 위치가 두부나 몸통에 위치할 때, 수술 절제 단면이 양성일 때, 그리고 환자의 일상생활 수행능력이 나쁠 때 예후가 나쁜 것으로 분석되었다. 이런 환자들은 새로운 치료 전략이 필요하다고 생각되며 이들의 치료성적을 향상시키기 위한 전향적 연구들이 필요하겠다.