박트림에 의한 아나필락시스 1예
A Case of Anaphylaxis to trimethoprim-Sulfamethoxazole
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Abstract
내원 5년 전 우측 신장 이식술 시행 후 박트림을 복용하였던 만성신부전 환자가 최근 만성중이염으로 박트림을 복용 후 전신두드러기, 혈관부종과 저혈압을 경험하여, 치료 후 박트림을 복용하지 말라고 교육하였지만, 만성중이염이 지속되어 환자 스스로 박트림을 다시 복용하여 저혈압과 혈관부종, 전신 두드러기 등 증상이 재발하였다. 박트림으로 피부단자검사를 시행하여 강양성반응이 나타나 박트림에 의한 아나필락시스임을 확진하였으며 면역효소법과 면역효소억제능검사 결과 박트림의 다섯 가지 구성성분 중 sulfamethoxazole이 원인 알레르겐임을 확인하였다.
Trans Abstract
Bactrim consists of the sulfonamides trimethoprim and sulfamethoxazole. These induce relatively frequent adverse drug reactions, including allergic reactions ranging from urticaria to anaphylaxis. Either component can be the causative allergen, so it is necessary to determine which has caused an allergic reaction to prevent further allergy. We report the case of a 46-year-old male with chronic renal failure who experienced anaphylactic shock twice after ingesting trimethoprim-sulfamethoxazole, as was proven by the medical history and skin prick testing Enzyme-linked immunoassays and enzyme-linked allergen inhibition assays for allergen-specific IgE antibody for the five components of Bactrim showed that sulfamethoxazole was the causative allergen. (Korean J Med 2011;80:365-369)
서 론
약물을 투여한 경우 치료 목적 외에 원하지 않는 반응이 일어날 때 이를 약물 유해반응이라고 한다. 이 중 과민반응은 예견할 수 없으며 노출된 병력이 있는 일부 환자에게만 발생한다[1].
박트림(Trimethoprim-sulfamethoxazole)은 대장균(Escherichia coli), 시트로박테르속(Citrobacter species), 클레브시엘라속(Klebsiella species), 엔테르박테르속(Enterobacter species), 프로테우스속(proteus species), 장구균(Enterococcus), 인플루엔자균(Influenzae), 티푸스균(Typhoid bacillus), 파라티푸스균(Paratyphoid bacillus), 임균(gonococcus), 폐렴구균(Pneumococcus), 뉴모시스티스카리니(Pneumocystis carinii), 화농성연쇄구균(Streptococcus pyogenes), 포도상구균(Staphylococcus), 이질균(Shigella) 등에 의한 감염 질환에 사용되는 항생제이다[2,3].
박트림 사용 중 구역과 구토 등이 가장 흔한 유해반응이지만, 피부발적이나 아나필락시스 등의 약물 알레르기와 간염 등 예측 불가능한 유해반응도 발생하는 것으로 알려져 있다[4]. 박트림은 sulfonamide계 항생제인데, 박트림 외에 sulfisomidine, sulfanilamides, sulfadiazine, sulfadimethoxine과 sulfamethoxypyridazine등의 동일계열의 다른 항생제들도 다른 계열 항생제들에 비해 비교적 약물 알레르기를 흔히 발생시키는 것으로 알려져 있다[5]. 국내에서는 박트림 복용 후 오심, 구토, 발진, 백혈구 감소증과 더불어 혈전성 혈소판 자반증이 발생한 경우가 보고되었으나[6], 약물 알레르기에 관한 보고는 없으며 또 만성신부전 환자에게 발생한 경우도 보고된 바 없다.
박트림은 trimethoprim과 sulfamethoxazole 두 가지 주성분과 전분글리코산 나트륨, 포비돈과 스테아르산 마그네슘 총 다섯 가지 성분으로 구성되어 있는데, 이들 중 sulfamethoxazole이 알레르기 반응을 일으키는 주 원인 알레르겐으로 알려져 있다. 하지만 최근 trimethoprim도 원인 알레르겐일 가능성이 있다는 보고가 있다[3]. 그러므로 이들 구성 성분 증 어느 것이 원인 알레르겐인지를 규명하는 것이 향후 알레르기 반응 예방을 위해 반드시 필요하다.
저자들은 박트림 복용 후 아나필락시스를 경험한 만성신부전 환자가 다시 복용한 후 아나필락시스가 재발한 1예를 경험하고 피부단자검사로 확인하였으며 효소면역반응을 이용하여 sulfamethoxazole이 환자의 원인 알레르겐임을 규명하여 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 46세, 남자, 임○○
주 소: 박트림(Trimethoprim-sulfamethoxazole) 복용 후 발생한 전신 두드러기를 동반한 어지러움
현병력: 2009년 5월 22일 좌측 만성중이염으로 개인병원에서 박트림을 처방받아 복용 후 피부발적, 얼굴부종과 호흡곤란 등이 발생하여 본원 응급실을 방문하였다. 내원 당시 혈압 80/60 mmHg, 맥박 수 103회/분이었으며 전신 두드러기와 눈과 입술주변의 혈관부종이 관찰되었다. 에피네프린, 클로르페니라민과 덱사메타손을 주사한 후 호전되었다. 퇴원 후 본원 이비인후과 외래를 방문하여 박트림에 의한 약물 알레르기가 의심되므로 박트림을 복용하지 말 것을 교육받았고 알레르기 내과 방문하여 확진 받을 것을 권유받았다. 대신 ofloxacin 점안액을 처방받고 귀에 넣었으나 계속 중이염 증상이 지속되어 환자 스스로 2009년 5월 31일 박트림 반알을 다시 복용하였는데, 1시간 후 열감, 어지러움과 시야장애 등이 발생하면서 전신 두드러기가 다시 발생하여 본원 응급실 방문하였다. 내원 시 혈압 70/50 mmHg, 맥박 수 124회/분으로 측정되어, 에피네프린, 클로르페니라민과 덱사메타손 정맥주사 후 증상이 호전되었다.
환자는 1997년 고혈압성 신부전을 진단받았으며, 2004년 3월 19일 우측 신장 이식술을 시행하였다. 수술 후 주폐포자충폐렴을 예방하기 위해 박트림을 2004년 3월 22일부터 4월 3일까지 13일간 복용하였는데 당시에는 유해반응은 발생하지 않았다.
과거력: 특이사항 없음.
가족력: 특이사항 없음.
검사소견: 말초혈액검사, 단순흉부방사선과 코곁굴방사선에서는 이상소견이 없었다. 크레아티닌(Creatinine)치는 10.4 mg/dL로 상승되었다. ImmunoCAP으로 측정한 혈청 총 IgE는 23.4 kU/L (정상 <113 kU/L)로 측정되었다.
피부반응검사: 박트림(1:80 희석액, trimethoprim: 1 mg/mL sulfamethoxazole: 5 mg/mL)으로 시행한 피부단자검사에서 강양성 반응을 나타내었다(Fig. 1). 당시 대조군이었던 정상인, 천식 및 비염 환자 총 18명은 음성반응을 나타내었다. 각 성분에 대한 피부단자검사를 시행하려 하였으나 제조 회사에 의뢰한 구성성분이 도착한 후 환자가 병원을 다시 방문을 하지 않아 시행하지 못하였다.
The results of skin prick testing for trimethoprimsulfamethoxazole. A 1:80 dilution of trimethoprim-sulfamethoxazole with 0.9% saline containing 1 mg/mL trimethoprim and 5 mg/mL sulfamethoxazole was applied. Only the patient showed a strong positive reaction compared to 18 controls.
효소면역법을 이용한 혈청 특이 IgE 항체 측정
본 연구실에서 시행하는 효소면역법을 이용하여 측정하였다[7]. 면역효소용 96-microwell plate에 sulfamethoxazole, trimethoprim, 전분글리코산 나트륨, 포비돈, 스테아르산 마그네슘 각각과(한미약품 제공, 50 μg/mL)-human serum albumin (HSA) 결합체를 well당 20 μL씩 넣고 plate를 커버로 씌우고 4℃ 냉장고에 하룻밤 두었다. 차단액으로 50% skim milk를 사용하였다. PBS (PBS containing 0.05% Tween 20)로 3회 세척한 후 환자와 대조군 12명(대조군 중 채혈이 가능했던 환자)의 혈청 100 μL를 각각 well에 넣고 2시간 실온에 방치하였다. 이차 항체로 HRP-conjugated rat anti-mouse IgE 항체(1:1000 in PBS, Novus biologicals, Littleton, CO., USA)를 100 μL씩 넣고 2시간 동안 실온에 방치하였다. 발색 처리 후 흡광도를 측정하였다.
환자의 흡광도는 sulfamethoxazole은 0.48인데 반해 대조군은 0.11 ± 0.10이었고, 다른 성분은 대조군과 차이가 없었다(Table 1).
Results of the optical density of serum-specific IgE antibody to the five components of Bactrim
억제시험
효소면역법으로 특이항체억제능검사를 시행하였다. 환자의 혈청에 억제약제로 박트림(0.9% 식염수로 1:8,000 희석하여 sulfamethoxazole-특이 IgE 항체를 측정하였을 때 sulfamethoxazole의 동일 농도(50 μg/mL)로 제조)과 박트림의 다섯 가지 구성 성분 중 주 성분인 sulfamethoxazole과 trimethoprim을 넣고 냉장고에서 overnight incubation시켜 결합시켰다. 이들을 각각 sulfamethoxazole-HSA가 부착된 96-microwell plate에 20 μL를 well에 넣고 동일한 방법으로 시행하였다. 억제약제 대신 대조 약제로는 본 실험실에서 약물 항체 측정의 음성 대조로 사용하는 ranitidine을 사용하였다. 억제능(%)은 [(대조약제 흡광도-억제약제 흡광도)/대조약제 흡광도] × 100으로 하였다. Sulfamethoxazole은 90%, 박트림은 80% 억제능을 보였으나, trimethoprim은 7% 억제능을 나타내, 박트림의 구성성분 중 sulfamethoxazole이 원인 알레르겐임을 증명하였다.
경과
병력과 일차적으로 시행한 피부단자검사 결과를 종합해서 환자에게 박트림에 의한 약물 알레르기이므로 향후 사용해서는 안 된다고 교육하였다. 박트림의 성분인 trimethoprim, sulfamethoxazole, 전분글리코산 나트륨, 포비돈과 스테아르산마그네슘을 제약 회사에서 공급받아 구성성분 각각으로 다시 피부단자검사를 시행하여 원인 알레르겐을 검색하려 하였으나 환자가 병원을 다시 방문하지 않아 시행하지 못하였다. 대신 투석 중인 병원에 연락하여 채취한 환자의 혈청으로 효소면역법과 면역효소억제능검사을 시행한 결과 sulfamethoxazole이 원인 알레르겐임을 확인하였다. 환자에게 박트림 이외에도 sulfonamide계 약물도 향후 사용하지 않는 것이 바람직하다고 전화로 다시 교육하였으며 환자가 투석 중인 병원으로 약물 이상반응 카드를 보내고 재 교육을 의뢰하였다.
고 찰
약물 유해반응 중 IgE-매개 알레르기 반응인 약물 알레르기는 예측할 수 없는 부작용이다. 약물 알레르기는 약물 투여 후 대개 1시간 이내에 두드러기, 혈관부종, 비염, 기관지 경련과 아나필락시스 등 다양한 형태로 나타난다[1].
박트림(Trimethoprim-sulfamethoxazole)은 국내에서는 HIV 감염 환자에서 주폐포자충에 의한 폐렴의 예방 및 치료에 주로 사용된다[6]. 국내에서 유통되는 trimethoprim-sulfameth-oxazole로 제조된 약품들은 박트림을 포함하여 12종이 유통되고 있으나, 약제마다 각 성분의 함량이 다르다. HIV 감염 환자들은 trimethoprim-sulfamethoxazole 사용 기간 중 약 60%가 과민반응을 경험한 반면, HIV에 감염되지 않은 환자들은 3~5%에서만 과민반응을 경험하였다고 보고하여 이들간에 현저한 차이가 있다고 Slatore 등이 보고하였다[8]. 하지만 HIV 감염이 trimethoprim-sulfamethoxazole 과민반응 발생에 미치는 영향에 관하여는 밝혀진 바 없다.
본 증례는 5년 전 주폐포자충 폐렴을 예방하기 위해 박트림을 복용한 기왕력이 있었던 만성신부전 환자가 동일 성분의 약을 다시 복용 한 후 전신 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란과 저혈압 등의 전형적인 아나필락시스의 증상과 증후를 나타내어 이에 의한 아나필락시스를 의심하고 환자에게 확진 검사를 권유하고 다시 복용하지 말도록 교육을 하였지만, 중이염이 치료되지 않아 환자 자의로 10일 후 박트림 만을 다시 복용하고 이전과 동일한 증상이 재현되어 병력만으로도 박트림에 의한 아나필락시스임을 확진할 수 있다. 환자가 다시 약을 복용한 것이 알레르기 반응을 확진할 수 있는 경구유발검사를 실시한 것과 동일하기 때문이다. 이후 외래에서 시행한 박트림을 이용한 피부단자검사에서 대조군이었던 정상인, 천식 및 비염 환자 18명은 모두 음성반응을 나타낸 반면, 환자는 검사 5분 후 발적과 팽진이 나타나면서 이후 히스타민보다 2배 이상 큰 팽진을 나타내어 강양성 반응을 나타내었다. 피부단자검사 결과는 대조군에서는 음성 반응을 나타낸 반면 환자의 경우는 검사를 하고 나서 즉시 나타난 것이 아니라 5분이 지나면서 반응이 시작된 점 등을 미루어 보면 자극에 의한 반응이 아닌 알레르기 반응임을 확인할 수 있었다. 임상양상과 피부단자검사 결과를 종합해 보면 박트림에 의한 IgE 매개반응인 아나필락시스임을 확인할 수 있다.
아나필락시스 환자는 원인 알레르겐을 규명하여 다시 노출되지 않도록 교육하여 예방하는 것이 치료의 원칙이다. 박트림을 비롯한 trimethoprim-sulfamethoxazole에 의한 과민반응의 원인 알레르겐은 대부분 sulfamethoxazole인 것으로 알려져 있다[9,10]. 하지만 최근에는 trimethoprim이 원인 알레르겐일 가능성도 제시되고 있다[3]. 또 sulfamethoxazole은 항생제 외에 여러 가지 약제의 주요한 구성 성분이므로 trimethoprim-sulfamethoxazole의 경우 두 가지 주 성분 중 어떤 성분이 원인 알레르겐인지를 규명하는 것이 필요하다. 또 약은 주 성분 뿐 아니라 부영제 등도 약물 알레르기의 원인 알레르겐이 될 수 있으므로 모든 구성 성분 중 원인 알레르겐을 검색하는 것이 필요하다.
Trimethoprim-sulfamethoxazole와 같은 sulfonamide계 항생제 약물 알레르기가 발생한 경우 항생제가 아닌 sulfonamide계 약물인 acetazolamide, benzthiazide, chlorothiazide, cyclopenthiazide, furosemide, glimepiride, hydrochlorothiazide, methyclothiazide, sulfasalazine과 torsemide 등도 사용을 금지해야 하는지에 관하여는 아직 상반된 견해가 있다[5,11]. 약물 알레르기의 일반론에 준하여 일체 사용하지 않는 것이 바람직하다는 보고와는[11] 달리 Strom 등[5]은 박트림이나 sulfamethoxazole이 함유된 항생제를 복용하고 약물 알레르기를 경험하였던 환자들이 약물 알레르기를 경험하지 않았던 환자들에 비해 비항생제(non-antibiotics) sulfonamide계 약물을 복용한 경우 이들에 의한 약물 알레르기가 발생한 odds ratio가 2라고 보고하여 이들에 의해 약물 알레르기가 발생한 비율이 약 2배 정도 높다고 보고하였다. 더불어 페니실린 알레르기가 있었던 환자에서는 sulfamethoxazole 약물알레르기 유무와 상관없이 odds ratio가 3으로 sulfamethoxazole 약물 알레르기 병력보다 sulfonamide계 비항생제에 의한 약물 알레르기가 발생할 가능성이 더 높은 것으로 보고하면서, sulfamethoxazole이 함유된 항생제 약물 알레르기가 있던 환자도 향후 sulfonamide계 비항생제 약물 복용 시 주의를 환기시켜야 하지만, 이보다는 페니실린 알레르기가 있었던 환자의 경우 더 주의해야 한다고 보고하였다. 또 앞에 예시한 바와 여러 가지 비항생제 sulfonamide계 약제 중 어떤 약제가 알레르기 발생 가능성이 더 높은지를 검색한 결과 임상에서 흔히 사용하는 thiazide 이뇨제와 sulfonylurea의 odds ratio가 각각 5.7과 3.6으로 다른 종류보다 높아서 박트림 등의 약물알레르기를 경험한 환자들에게 이들을 처방할 경우는 더 주의 깊게 관찰해야 하고 또 환자에게 발생 가능성을 설명해야 할 것이며 가능하면 다른 대체 약물을 사용하는 것이 바람직 할 것으로 사료된다.
박트림은 trimethoprim과 sulfamethoxazole 이외에도 전분글리코산 나트륨, 포비돈과 스테아르산 마그네슘 다섯 가지로 구성되어 있다. 이들 중 어떤 것이 원인 알레르겐인지 규명하고자 다섯 가지 구성성분을 이용하여 피부반응검사나 본 실험실에서 약물의 원인 알레르겐을 검색하는 효소면역법으로 혈청 특이 IgE 항체 검사를 시행하여 원인 알레르겐을 확인하고자 하였다. 환자가 박트림으로 피부단자검사를 시행한 후 원인 검색을 위해 해당 제약회사에 연락하여 구성 성분들을 공급받아 피부단자검사를 다시 시행하여 확인하기로 하였지만 병원을 다시 방문하지 않아 시행하지 못하였다. 대신 본 연구실에서 시행하는 효소면역법으로 각각의 성분을 HSA와 결합체를 제조하여 시행한 결과 환자만 sulfamethoxazole에만 양성반응을 나타내었다. 이후 면역효소억제능검사에서 sulfamethoxazole과 박트림만 억제능을 나타내어 본 환자는 박트림 구성성분 중 sulfamethoxazole이 원인 알레르겐임을 확인하였다. 환자에게 전화로 박트림 이외에도 sulfonamide계 약물도 향후 사용하지 않는 것이 바람직하다고 교육하였으며 환자가 투석 중인 병원의 담당의에게도 연락하여 sulfonamide계 약물을 다시 사용하지 말도록 확인 교육을 해 줄 것을 요청하였으며 약물 이상반응 카드를 전달하였다.