메토트렉세이트와 아자치오프린 투여 후 호전된 피부근염에서의 지방층염
Successful Treatment with Methotrexate and Azathioprine of Panniculitis in a Patient with Dermatomyositis: Case Report and Review of the Literature
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Abstract
피부근염은 피부와 근육에 침착된 자가 항체와 면역 복합체에 의해 비화농성 염증이 생기는 자가 면역 질환으로 피부 병변은 잘 알려져 있으나 피하지방 병변의 임상양상과 조직학적 소견은 잘 알려져 있지 않다. 1924년 Weber에 의해 피부근염에 동반된 지방층염이 보고된 이래 지금까지 23예의 증례가 보고되어 있다. 저자들은 내원 7년 전 피부근염으로 진단되어 외래에서 경과추적을 하고 있던 27세 여자 환자에서 양측 상지와 안면부를 포함한 전흉부에 통증을 동반한 경화성 결절을 발견한 후 피부 조직 생검을 통해 지방층염으로 진단하였고, 고용량의 프레드니솔론과 메토트렉세이트를 투여함에도 피부 병변의 호전이 없어 아자치오프린을 추가하였고, 이후 호전을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Dermatomyositis is an autoimmune disease wherein autoantibodies and immune complexes cause non-suppurative inflammation in skin and muscle. Although the skin lesions of this disease are well known, the clinical and pathological features of subcutaneous fat lesions remain uncharacterized. Since Weber (1924) reported the development of panniculitis in a patient with dermatomyositis, 23 subsequent cases have been reported. Here, we present the case of a woman who had been diagnosed with dermatomyositis 7 years previously, and presented with diffuse, painful, indurated nodules on her face and upper limbs. A skin biopsy allowed us to diagnose these nodules as panniculitis. The patient was initially treated with high doses of prednisolone and methotrexate. She responded inadequately to these medications, so azathioprine was added to the regimen. The skin lesions subsequently improved and the patient has remained disease-free for 1 year. Here, we present the clinical profile of this patient and review the relevant literature. (Korean J Med 2011;80:122-127)
서 론
피부근염(dermatomyositis)은 피부와 근육에 침착된 자가 항체와 면역 복합체에 의해 비화농성 염증이 생기는 자가 면역 질환으로 상안검의 적자색 발진과 중수지관절, 근위지절 관절 등의 신전면에 은설이 있는 홍반성의 발진이 나타나며 대칭적인 근위부 근력 약화가 특징적이다. 지방층염(panniculitis)은 세균감염이 주된 원인이고 피부근염에 동반된 지방층염은 비교적 드물어 지금까지 전 세계적으로 23예가 보고되어 있다[1-21]. 저자들은 7년 전에 피부근염을 진단 받고 외래에서 경과관찰 중이던 환자에서 지방층염이 발생하여 고용량의 프레드니솔론과 메토트렉세이트로 치료하였고, 이에 반응이 없어 아자치오프린을 추가한 후 호전을 경험한 1예가 있어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
27세 여자 환자가 3개월 전부터 시작된 양측 상지와 안면부를 포함한 전흉부에 통증을 동반한 경화성 결절로 내원하였다. 환자는 2000년 12월 안면을 비롯한 햇볕 노출 부위의 홍반성 발진, 안면 부종, 양측 상하지의 근력 저하가 있었고, 신경학적 검사에서 굴곡 및 신전 근육의 근력은 상지 Grade II/II, 하지 Grade III/III로 약화되어 있었다. 근육 효소 검사에서 CK 3,965 IU/L, AST 250 U/L, LDH 1,939 U/L, Adolase 53 U/L로 상승되어 있었으며 면역 혈청 검사에서는 항핵항체 1:320 (speckled pattern), 류마티스 인자 음성, 항 RNP 항체 양성, 항 dsDNA 항체 8.5 IU/mL (정상: <7 IU/mL)였으며 항 Sm 항체, 항 Ro 항체, 항 La 항체, 항 Jo-1항체는 음성이었으며 보체 수치는 정상이었다. 우측 하지에서 시행한 근전도검사에서 안정기 세동 전위와 양성 예파가 나타났으며 수축기에 단기 단장의 다상성 파가 보이는 근병증 소견을 보였고, 좌측 외측광근(vastus lateralis)에서 시행한 근육 조직 검사에서는 근섬유의 불규칙한 위축과 횡문(striation)의 소실, 혈관 주위와 근육 섬유 사이에 염증 세포의 침윤 등의 소견을 보여 피부근염으로 진단하였다. 악성 종양의 동반 여부를 확인하기 위해 추가로 시행한 흉부와 복부 CT 촬영에서는 특이소견을 발견할 수 없었다. 이후 메틸프레드니솔론 정주와 메토트렉세이트로 치료를 시작하였고, 피부 병변 및 근력 저하의 증상이 호전되어 경구 프레드니솔론과 메토트렉세이트를 감량하여 2003년 5월 약물 투여를 중단하고 경과를 관찰하였다. 환자는 2003년 11월 안면부와 양측 상하지에 홍반성반구진이 발생하여 내원하였고, 이때 당시 이전에 보였던 상하지의 근력 저하는 없었으며 근육 효소 검사에서 CK 584 IU/L, AST 48U/L, LDH 526 U/L로 수치가 약간 상승되어 있었다. 피부근염의 재발로 판단하고 경구 프레드니솔론 하루 20 mg과 메토트렉세이트로 치료를 시작하였고, 이후 피부발진과 근육 효소치가 호전되어 약제 용량을 감량하였고, 2006년 2월 약물 치료를 종료하였다.
환자는 2007년 8월 내원 6개월 전부터 양측 상지와 안면부를 포함한 전흉부에 통증을 동반한 다발성 경화성 결절들이 발생하였고, 크기는 2 cm 전후였으며 촉진 시 압통을 동반하였다(그림 1). 내원 당시 체온 36.5℃, 호흡수 분당 20회, 맥박수 분당 70회였으며 혈압은 120/80 mmHg였다. 신체검사에서 부종과 림프절 종대는 없었으며 상하지의 근력 저하는 없었다. 말초 혈액 검사에서 백혈구 4,800/mm3, 혈색소 13.9 g/dL, 혈소판 134,000/mm3, 적혈구 침강 속도 25 mm/hr였으며 근육 효소 검사에서 CK 93 IU/L, AST 31 U/L, LDH 478 U/L, Adolase 7.6 U/L로 정상소견이었다. 면역 혈청 검사에서 항핵항체 1:160 양성(speckled pattern), 류마티스 인자 음성, 항 dsDNA 항체 9.1 IU/mL였고, 항 Sm 항체, 항 RNP 항체, 항 Ro 항체, 항 La 항체, 항 Jo-1 항체는 모두 음성이었으며 보체 수치는 정상이었다. 좌측 상지의 결절에서 시행한 피부 조직검사에서는 표피에 과각화증(hyperkeratosis), 진피표피 경계부의 공포성 변화(vacuolar alteration), 진피에 점액소(mucin)의 침착, 피하 지방의 중격과 소엽에 림프구와 형질 세포의 침윤 그리고 지방 소엽의 유리질화(hyalinization) 및 섬유성 변성(fibrous change)이 관찰되었고, 림프 소절, 혈관염, 석회화 등의 소견은 관찰되지 않았다(그림 2). 조직검사와 더불어 시행한 조직배양에서 세균, 항산균, 진균 등은 배양되지 않았다. 피부병변을 피부근염과 관련된 지방층염으로 진단하고 프레드니솔론(1 mg/kg/day)과 메토트렉세이트를 3개월간 경구투여하였으나 호전을 보이지 않아 아자치오프린을 추가하였고, 이후 피부병변이 소실되었다. 현재는 프레드니솔론을 감량하여 하루 5 mg으로 유지하고 있고 메토트렉세이트 15 mg/주와 아자치오프린 100 mg을 투약 중이며 병변의 재발 없이 1년째 외래에서 경과관찰 중에 있다.
Multiple indurated, erythematous, tender plaques and nodules (~2-cm diameters) on the right cheek and left arm (arrow).
(A) A biopsy sample from the left arm showing hyperkeratosis, vacuolar alteration, superficial and deep perivascular lymphocytic infiltration, and mucin deposition (hematoxylin and eosin, ×40). (B) The subcutaneous tissue exhibits lobular and septal panniculitis consisting of lymphocytes and plasma cells (hematoxylin and eosin, ×100).
고 찰
지방층염은 피하 지방의 염증을 나타내는 질환으로 다양한 원인에 의해 발생한다. 세균감염에 의한 것이 가장 흔하고 전신성 홍반성 루프스, 전신성 경화증, 피부근염과 같은 교원병, 림프세포증식질환, 췌장염, 췌장암, Weber-Christian병, 유육종증, α1-antitrypsin 결핍증 등과 같은 전신 질환에 동반되며 전신 질환이 없이 발생하는 경우도 있다. 조직 소견에 따라 중격형(septal), 엽상형(lobular), 중격형과 엽상형이 혼재된 경우, 그리고 혈관염을 동반한 지방층염 등으로 분류하기도 한다. 1924년 Weber [1]에 의해 피부근염에 동반된 지방층염이 처음 보고된 이래 지금까지 전 세계적으로 23예가 보고되어 있다(표 1)[1-21]. 저자들은 “Pubmed”를 사용하여 “피부근염”과 “지방층염”을 제시어로 검색하였고, 검색된 결과를 원문대조를 통해 확인한 결과 외국에서는 지금까지 20예가 보고되었고, 국내에서는 3예[14,20,21]가 보고되어 있다. 피부근염 환자에서 황색포도상구균과 결핵균에 의해 지방층염이 발생한 증례들이 몇 예 보고되어 있으나 이 경우 피부근염과의 직접적인 인과관계가 불분명하고 조직학적으로 림프구 대신 호중구가 주로 침착되어있으며 치료에 있어서도 면역억제제를 중단하거나 감량하고 항생제를 사용해야 하는 등 피부근염 자체에 동반된 지방층염과는 차이가 있기 때문에 여기에서는 감염에 의한 지방층염은 제외시켰다.
Previously reported cases of panniculitis in patients with dermatomyositis
표 1에서 보는 것처럼 피부근염에 동반된 지방층염은 2세부터 80세까지 다양한 연령대에서 발생하고 본 증례를 포함한 전체 24예 가운데 18세 미만의 소아는 4예로 16.7%였다. 여성은 18예로 남녀 비는 1:3이었다. 지방층염의 발생 시기를 피부근염과 연관 지어보았을 때 3예를 제외하고는 지방층염이 피부근염 진단 당시 혹은 진단 후에 발생하였으며 악성 종양이 동반된 경우는 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)에 의한 1예[4]가 있었다. 지방층염의 발생 부위는 팔 부위가 가장 많았고, 허벅지, 엉덩이, 몸통, 다리, 얼굴 등의 순서로 많이 발생하였다.
치료에 대한 반응은 대부분의 예에서 양호하였다. 치료에 대한 반응을 확인할 수 없었던 3예를 제외하고 3예에서만 일시적이거나 미미한 개선효과를 관찰할 수 있었고, 대부분은 고용량의 코르티코스테로이드에 반응하였다. 한 예에서는 코르티코스테로이드를 조기에 감량하다가 재발하였고, 다시 코르티코스테로이드 용량을 증량하면서 증상이 개선되었다[7]. 다른 두 예에서는 고용량의 코르티코스테로이드와 함께 시클로스포린 혹은 아자치오프린을 병용 투여함에도 피부 병변의 호전이 없어 면역글로불린 주사를 추가하였고, 면역글로불린 주사 후에 증상이 호전되었다[9,15]. 본 증례의 경우 고용량의 프레드니솔론과 메토트렉세이트를 투여함에도 호전이 없어 아자치오프린을 추가하였고, 아자치오프린 투여 후에 피부병변이 소실되었다. 히드록시클로로퀸은 일부 예에서는 지방층염을 호전시켰지만[6] 히드록시클로로퀸을 투여 중인데도 지방층염이 새로 발생한 예가 있어 그 효과가 의문시된다[13]. 이상의 증례들에서 보고된 내용을 정리해보면 고용량의 코르티코스테로이드가 가장 효과적이고, 코르티코스테로이드에 반응이 없거나 반응이 있더라도 코르티코스테로이드를 조기에 감량하기 위해서는 메토트렉세이트, 시클로스포린, 아자치오프린과 같은 면역억제제를 병용 투여하는 것이 바람직하겠고 이들 면역억제제에도 효과가 없는 경우에는 면역글로불린 주사를 사용해 볼 수 있겠다.
피부근염에 동반된 지방층염의 발병 기전은 아직 명확하지 않다. 하지만 코르티코스테로이드를 포함한 면역억제제에 반응하고 약제를 조기에 감량하였을 경우 재발하는 양상과 조직검사에서 피부 병변과 유사한 변화가 피하지방에도 나타난다는 점을 고려할 때 두 질환이 서로 관련이 있음을 짐작하게 한다. Wainger와 Lever [22]는 지방층염의 임상 증상이 없는 3명의 피부근염 환자를 부검하였고, 여기에서 막낭성(membranocystic) 변화를 포함한 피하 지방층의 미세한 현미경적인 변화를 관찰할 수 있었고, Janis와 Winkelmann [23]은 피부근염 환자 55명의 조직검사 가운데 5명(10%)에서는 국소적인 무증상의 지방층염을 관찰할 수 있다고 하였다. 따라서 피부근염에서는 지방층염의 임상 증상이 없더라도 어느 정도 피하지방의 염증이 발생할 수 있고 심한 경우에만 지방층염의 임상증상이 나타난다고 가정해 볼 수 있겠다. 하지만 본 증례에서처럼 피부와 근육 증상은 없고, 지방층염만 발생하는 경우도 있기 때문에 앞으로 좀 더 연구가 진행될 필요가 있다고 본다.
정리하면, 본 증례는 7년 전부터 피부근염으로 치료를 받고 있던 환자로 내원 1년 반전부터는 약물치료를 중단하고 경과를 관찰하던 중 지방층염이 발생하였고, 조직검사와 조직배양을 통해 감염의 가능성을 배제하였다. 피부근염에 동반된 지방층염으로 진단하고 고용량의 프레드니솔론과 메토트렉세이트를 투여하였고, 여기에 반응이 없어 아자치오프린을 추가하였으며 이후 피부 병변의 호전을 경험하였다. 피부근염 환자에서 지방층염이 발생하는 경우 지방층염을 일으킬 수 있는 다른 원인들을 먼저 찾아보아야 하고 이러한 원인들이 배제된다면 피부근염의 치료에서처럼 고용량의 코르티코스테로이드와 면역억제제를 사용하여 치료를 하는 것이 권장된다고 본다.