급성 A형 간염에서 우연히 발견된 만성 B형 간염과 연관된 신조직 소견
Pathological Findings of a Renal Biopsy Showing Chronic Hepatitis B in A Patient with Acute Hepatitis A
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Abstract
저자들은 비전격성 형태로 발현된 급성 A형 간염으로 인한 급성 신부전을 경험하였다. 환자의 임상 경과와 병리 소견을 알기 위해 실시한 신조직 검사에서 급성 신부전의 특징적인 조직 소견인 급성 신세뇨관 괴사를 확인하였고, 광학현미경 소견에서 IgA신병증 그리고 면역 형광 염색에서 과막증식 사구체 신염을 확인하여 역으로 만성 B형 간염으로 인한 신병증도 함께 진단할 수 있었다. 이후 실시한 혈액 투석으로 신기능이 회복된 예를 경험하였기에 이를 보고하는 바이며 이런 환자에서 특별한 금기가 없는 한 신조직 검사를 실시하는 것이 환자의 임상경과를 알고 치료하는데에 도움이 된다 하겠다.
Trans Abstract
Hepatitis A is usually a self-limited liver disease that is treated conservatively. Acute renal injury complicating acute hepatitis A in the absence of fulminant hepatic failure is rare. We experienced a 33-year-old man who was healthy, and did not know that he was a hepatitis B virus (HBV)carrier with non-fulminant hepatitis A. He developed an acute kidney injury that necessitated dialysis therapy and a renal biopsy. He recovered within about 1 month. Pathologically, the renal biopsy showed acute tubular necrosis. It also showed IgA nephropathy and mesangium proliferation with glomerular nephritis, which are seen in chronic viral hepatitis B. We describe the association of acute hepatitis A with acute kidney injury and report the pathological findings of a renal biopsy related to chronic hepatitis B in an acute hepatitis A patient discovered by chance. (Korean J Med 2011;80:87-91)
서 론
급성 A형 간염은 전격성 간염으로 나타날 수 있지만 대부분에서 비전격성 형태로 나타나며 대부분 완치되고 만성화되지 않고 합병증도 적지만[1] 간외 증상으로 급성 신기능 상실이 6% 정도에서 생긴다고 보고되고 있고, 투석한 예도 있다[2]. 그리고 급성 신부전이 생기는 경우는 전격성 간염에서 많이 생기는데 비전격성 급성 A형 간염에 동반된 급성 신부전이 많은 수는 아니지만 과거 30건 이상 보고된 경우가 있으며[3-6] 이 중 만성 B형 간염을 가지고 있는 경우도 있었으나[7] 신조직 검사까지 실시한 경우는 거의 없었다.
고혈압 외에 특이 질환이 없고, B형 간염 보균자인지 모르고 지내던 33세 남자 환자가 내원 10일 전부터 발생한 황달, 핍뇨, 피로로 내원하였다. 검사상 단백뇨 및 혈뇨를 동반한 급성 신부전이 보여 투석 후 회복되었고, 신조직 검사상 우연히 발견된 만성 B형 간염과 연관된 신조직 소견인 IgA 신병증 및 과막증식 사구체 신염을 보인 급성 A형 간염 환자 1예를 경험하였기에 저자들은 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 오〇〇, 남자 33세
주 소: 피로, 황달, 핍뇨
현병력: 봄철 야외에서 방역 작업하시는 분으로 10일 전부터 발생한 상기 증상과 내원 일주일 전부터는 어지러움증, 전신 무력증이 심해지고 3일 전부터 더욱 심화되어 개인 병원에서 해열제 및 항생제 치료 한 차례 후 본원으로 내원하였다.
과거력: 고혈압
가족력: 특이소견 없음.
사회력: 주1회 소주 1병, 담배 5갑년
약물 복용력: 고혈압약
이학적 진찰 소견: 입원 당시 활력 징후는 혈압 120/80 mmHg, 맥박 85/분, 체온은 36.7℃였다. 급성 병색을 띠고 있었으며 공막 황달이 관찰되었고, 탈수 소견이 있었다. 흉부 청진상 심음은 특이소견이 없었으나 호흡음은 약간의 수포음이 들렸다. 복부 촉진에서 간비종대 소견은 보이지 않았으며 압통이나 반발 압통은 없었다. 그리고 양측 늑요추각 간의 압통은 없었고, 양측 하지에 부종은 약간 있었다.
검사실 소견: 혈액 검사에서 백혈구는 7,300/mm3, 혈색소는 16.0 g/dL, 혈소판은 98,000/mm3, 혈청 생화학 검사에서 BUN 37.0 mg/dL, Creatinin 3.1 mg/dL, Total protein 5.6 g/dL, Albumin 2.6/dL, AST 1,582 IU/L ALT 2,117 IU/L, GGT 100 IU/L, ALP 308 IU/L, LDH 518 IU/L ,Total bilirubin 9.1 mg/dL, Na 135 mmol/L, K 4.5 mmol/L, PT 15.4 sec였다.
그리고 요검사에서 비중 1.030, protein ++, bilirubin+++, blood +++, nitrate (-), 백혈구 0~1/HPF, 적혈구 0~1/HPF였고, FeNA는 1.683%였다. 24시간 소변 검사에서는 24 hr protein 579.2 mg/day, 24 hr albumin 179.1 mg/day, 24 hr Ccr 65.6 mL/min였으며 동맥혈 가스 검사에서는 PH 7.371, PCO2 35.1 mmHg, PO2 79.1 mmHg, HC03 19.9 mmol/L였다.
면역 혈청 검사에서 HBsAg (+), HBV DNA 28,700,000 copies/mL, HBeAg (+), HBeAb (-), HBc IgG (+), HBc IgM (-), Anti HAV IgM (+), HCV (-)이었고, Hantann, R. tsutsuga, Leotospira는 모두 음성 소견이었다. 그리고 CMV IgM (-), HSV IgM (-), RPR (-), Anti HIV (-)였고, ds DNA Ab., ASO, C3, C4, IgA, IgG, IgM, Anti GBM Ab, ANCA는 모두 음성이었다.
내원 2일째 흉부 가슴 사진상 약간의 폐부종 및 우측 흉수 소견이 있었으며 내원 당시 체크한 심전도는 정상이었다(그림 1). 복부 초음파상 복강 내 약간의 복수와 간음영 증가 소견이 있었으며 양측 신장의 크기 및 음영은 정상 범위였다.
The admission posteroanterior (PA) chest X-ray shows a minimal right pleural effusion and pulmonary edema.
조직 검사 소견: 입원 8일째에 환자의 임상 소견과 병리 소견의 연관성을 알기 위해 시행한 신조직 검사상 전자 현미경 관찰 소견상에서 사구체 내의 메산지움의 증식이 관찰되었다(그림 2). 면역 형광 염색에서는 IgA와 C3에 염색되었으며 광학 현미경 관찰 소견상 모세혈관 벽이 두꺼워져 있고 세뇨관 위축과 간질성 부종도 관찰되었다. 이에 급성 신세뇨관 괴사소견 및 과거력, 면역 혈청 검사로 볼 때 만성 B형 간염이 있어 이와 연관된 IgA신병증 및 과막증식 사구체 신염을 진단할 수 있었다(그림 3, 4).
Electron microscopy shows mesangial proliferation of the glomerulus (×300).
Optical microscopy shows the thickened capillary membrane, glomerular atrophy, and interstitial edema (H&E, ×200).
IgA and C3 were stained using an immunofluorescence method (×400)
치료 및 경과: 내원 1일째에 다른 바이러스 질환도 있을 수 있지만 최근 유행하는 급성 A형 간염의 간외 합병증으로 인한 급성 신부전으로 보고 대증치료하였으나 내원 2일째에도 핍뇨 소견 지속되고 폐부종 생겨 혈액 투석을 시작하였다. 3일째에 Hantann, R.tsutsuga, Leotospira는 모두 음성 소견이어서 일단 유행성 신증후군은 배제하였다. 이후 HAV IgM 양성소견으로 보아 급성 A형 간염의 간외 합병증으로 인한 급성 신부전으로 확진하고 2일마다 투석 치료하였다.
폐부종은 호전 양상이었으나 내원 4일째까지는 내원 당시 측정하였던 creatinin 3.1 mg/dL였던 것이 7.7 mg/dL까지 상승하였으나 투석하면서 2주 후에는 1.5 mg/dL까지 감소하였다. Total bilirubin 수치는 내원 당시 9.1 mg/dL에서 1주일째 13.6 mg/dL까지 증가하였다가 이후 감소하여 2주째에는 6.2 mg/dL까지 감소하였다. 따라서 입원 기간 동안의 총 빌리루빈과 혈청 크레아티닌 추이는 별 관계가 없었다고 볼 수 있다. 투석은 총 8일 동안 4번 시행하였으며 이후 소변량이 하루 1,800 cc 이상 유지되고 총 빌리루빈 계속 감소 소견 보여 퇴원을 하고 외래 추적 중이다. 추후 실시한 Hantann, R. tsutsuga, Leotospira는 모두 음성 소견으로 다시 나왔으며 HBV DNA 105 copies/mL 이상 체크되고 HBeAg (+), HBc IgG (+), Anti HAV-IgM (+)으로 볼 때 만성 B형 간염에 병발된 급성 A형 간염도 진단할 수 있었다. 또 다른 바이러스 질환의 배제를 위해 CMV 및 HSV 검사를 하였으나 결과는 모두 음성이었다.
조직 검사 결과 급성 신세뇨관 괴사 소견 외에 만성 B형 간염과 연관된 IgA 신병증 및 과막증식 사구체 신염도 나와 24시간 소변 검사를 실시하여 24 hr protein 579.2 mg/day, 24 hr albumin 179.1 mg/day로 증가 소견이 있었으나 일단 경과관찰하기로 하였다.
고 찰
의료인 대상 A형 간염 관련 지침안에 따르면 A형 간염 환자가 2002년 300여 명에서 2008년 8,000여 명으로 약 26배 가까이 증가하였을 뿐 아니라, 2009년 6월까지 환자 수는 8,014명, 급성전격성 간염으로 인한 간이식이 11예, 사망은 5예로 보고되고 있다[8].
2008년도 김 등[2]이 발표한 논문에 따르면 급성 신부전이 유발된 12명의 급성 A형 간염 환자 중 8명(66%)은 혈액 투석 치료가 필요했고 모두 회복했다. 이때 발생하는 급성 신부전의 원인에는 허혈, 내독소, 신독성 물질, 빌리루빈 등 여러 가지가 있으나 기전은 명확치 않다.
급성 A형 간염이 급성 신부전을 일으키는 기전은 급성 신세뇨관 괴사, 내독소 혈증, 사구체 신염 등이 제시되고 있다. 우선 대표적인 원인으로 알려져 있는 고빌리루빈 혈증은 전신 말초 혈관 저항을 감소시킴으로써 유효순환 혈장량을 감소시키고[9], 혈관 수축 물질에 대한 신혈관의 감수성을 증가시켜[10] 신혈류량을 감소시키기 때문에 급성 신세뇨관 괴사를 일으킬 수 있다.
다른 기전으로는 내독소 혈증이 있다[11]. 내독소 혈증은 저혈압, 신혈관 수축, 호중구의 활성화, 사이토카인의 분비를 자극시켜 신장에 장해를 입히고 급성 신부전을 일으키며 이는 가장 큰 사망원인이 된다. Badr 등[12]은 실험쥐 모델에서 전신적 저혈압 없이 신 혈류 감소, 사구체 여과율의 감소, 신혈관 저항이 증가됨을 증명하였다.
또한 A형 간염 항원 등에 의한 면역침착반응 또는 사구체 신염이 급성 신부전을 일으키는 원인으로 설명되기도 한다.
신생검 소견으로는 급성 세뇨관 괴사가 대부분이며, 이외에 간질성 신염, IgA 신병증, 메산지움 증식성 사구체 신염 등이 급성 신부전의 원인으로 보고되고 있다[4,5]. 간질성 신염은 주로 약물에 의해서 발병하나 감염, 자가면역 질환 등에 의해서도 나타나며 발열, 발진, 호산구 증가 등의 소견이 동반될 수 있다[13]. IgA 신병증은 일차성 사구체 신염 중 가장 흔한 형태이고 만성 간질환, B형 간염, C형 간염 등에서도 나타날 수 있다[14,15].
HBV 감염과 관련된 사구체 병변의 병리학적 소견은 막사구체 신염, 막증식 사구체 신염, 그리고 사구체 간질증식 사구체 신염 등의 다양한 유형으로 관찰된다[16]. 이 중 막사구체신염[17] 과막증식 사구체 신염[18]이 가장 흔하게 보고되었다.
본 증례에서는 조직학적으로 급성 신세뇨관 괴사, IgA 신병증 및 메산지움 증식성 사구체 신염이 모두 관찰되고 있지만 급성 신세뇨관 괴사가 급성 신부전의 주된 원인이며 후자 2개는 이번에 실시한 신조직 검사상에서 우연히 발견되었을 확률이 높다. 즉, 증상이 없던 만성 B형 간염 환자가 급성 A형 간염에 의해 급성 신부전증이 발병되었고, 우연히 신조직 검사를 통해 IgA 신병증 및 과막증식 사구체 신염을 추가로 발견하게 된 것으로 추정할 수 있다. 물론 IgA 신병증은 드물지만 급성 바이러스 간염으로 인한 신부전증에서도 발견될 수 있는 소견이며 A형 간염에서 급성 신부전의 조직 검사 소견으로 1예가 보고되기도 했다[19]. 그러나 IgA 신병증이 우리나라에서 유병률이 높고 만성 B형 간염 환자의 신조직 소견으로 27%를 차지하므로[20] 만성 B형 간염과 연관된 신조직 소견일 가능성이 더 높다고 볼 수 있다. 그리고 A형 간염에 의해 발생한 과막증식 사구체 신염도 1예가 보고되었으나 이 경우는 18개월까지 신기능이 회복되지 않았다[20]. 그런데 본 증례에서는 투석 후 2주도 안된 시기에 신기능이 조기에 회복되었고, 과막증식 사구체 신염이 만성 B형 간염 환자의 신조직 소견에서 34% 정도를 차지하므로[20] 역시 만성 B형 간염과 연관된 신조직 소견일 가능성이 높다. 그리고 이 세 가지 조직 검사 소견이 A형 간염으로 인한 급성 신부전의 소견으로 한꺼번에 보고된 바도 없다. 따라서 급성 신세뇨관 괴사가 이 환자의 주된 급성 신부전의 소견이며 IgA신병증 및 과막증식 사구체 신염은 만성 B형 간염과 연관되어 우연히 발견된 신조직 소견이라고 볼 수 있다.
내원 일주일 전에 앉았다 일어설 때의 어지러움증 및 전신 무력감으로 볼 때 내독소 혈증으로 인한 저혈압이 급성 신부전의 원인으로 생각 할 수도 있긴 하지만 이러한 환자의 병력 청취로 볼 때 신증후성 출혈열의 저혈압기로 생각할 수 있었기에 처음에 HAV IgM 양성을 확인하기 전까지는 신증후성 출혈열도 배제할 수는 없었다.
이외에도 급성 A형 간염으로 인한 탈수가 급성 신부전의 원인으로 설명될 수 있으나 본 증례 검사상에서 신전성 급성 신부전으로 의심할 만한 소견은 없었다.
대증 치료 및 혈액 투석 치료하면 신기능이 대개는 완전히 회복되어 예후가 양호하므로 신기능을 주의 깊게 관찰하는 것이 중요하며 특별한 금기가 없는 한 신조직 검사를 실시하여 병태생리를 이해하는 것이 치료에 도움이 될 수 있다.