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야간 고혈압이란?

혈압은 일중 변화가 있어 정상적으로 주간에 비해 야간에는 혈압이 10~20% 낮아지는데 이를 dipper라 한다. 하지만 이런 야간의 혈압 강하 현상이 미약하거나 나타나지 않는 환자가 있는데 이를 non-dipper라 하고 반면에 오히려 야간의 혈압이 주간에 비해 더 높은 경우 riser라고도 한다[3]. 1988년 O’Brien 등[4]이 처음으로 혈압의 정상적인 일중변화를 보이지 않는 환자에서 야간 혈압이 높은 경우 뇌졸중의 발생이 증가한다고 보고하고 이후 환자들을 dipping과 non-dipping으로 구별하여 그 임상적 의미가 연구되기 시작되었다. Ohkubo 등[5]이 발표한 오하사마 연구에 의하면 dipper의 심혈관계 사망률을 1로 했을 때 non-dipper의 경우 2.56배, riser의 경우 3.69배로 증가한다. 이는 야간 혈압을 중요성을 증명한 초기의 주요 연구가 되었다. 이후에 여러 연구를 통해 그 중요성이 강조되면서 치료의 새로운 목표로 대두되었다. Fagard 등[6]이 평균 나이가 62.8세인 3,468명의 환자를 6.6년간 추적한 4개의 연구에서 주간의 평균 혈압보다는 야간 혈압이 총 사망률(RR; 1.04, 95% CI; 0.88~1.21, RR; 1.34, 95% CI; 1.17~1.54), 심장혈관 질환 발생(RR; 1.16, 95% CI; 0.98~1.37, RR; 1.36, 95% CI; 1.17~1.59), 관상동맥 질환의 발생(RR; 1.08, 95% CI; 0.84~1.39, RR; 1.39, 95% CI; 1.11~1.75), 그리고 뇌졸중의 발생(RR; 1.28, 95% CI; 0.99~1.66, RR; 1.38, 95% CI; 1.10~1.74)과 연관이 있는 것으로 보고하였다. 또한 이런 연관성은 24시간의 평균혈압의 영향을 배제하고도 유지되기 때문에 고혈압이 있는 환자에서 야간혈압의 중요성을 강조하였다. Dolan 등[7]은 5,292명의 고혈압 환자를 대상으로 7.9년 추적관찰한 연구에서 진료실 혈압보다는 활동혈압이 심장혈관 질환에 의한 사망에 대해 더 좋은 예측인자임을 밝혔으며 수축기 혈압이 10 mmHg 상승함에 따라 주간의 hazard ratio는 1.12 (1.06~1.18; p<0.001) 야간의 hazard ratio는 1.21 (1.15~1.27; p<0.01)이었으며, 이완기 혈압이 5 mmHg 상승함에 따라 주간의 hazard ratio는 1.02(0.99~1.07; p=not significant) 야간의 hazard ratio는 1.12(1.04~1.13; p<0.01)였고, 주간 혈압의 영향을 배제하여도 야간 혈압이 심장혈관 질환 사망률의 좋은 예측인자임을 증명하였다. 가장 최근에 Hansen 등[8]은 지역 코호트(9,641명 주민)와 고혈압 환자(23,856명 환자)에서 활동혈압을 측정하여 심장혈관 질환과의 연관성을 연구한 16개 연구의 메타분석 결과를 보고하였다. 코호트연구에서는 9,641명 주민의 활동혈압을 평균 11.2년 동안 관찰하여 분석하였고 주민 코호트군과 고혈압 환자군에서 모두 야간 혈압과 주간 혈압의 영향을 서로 배제했을 때 야간 수축기혈압이 주간 수축기혈압보다는 총사망률과 심장혈관사고율(cardiovascular event)의 강력한 예측인자임이 증명되었다. 더 나아가 24시간의 혈압의 영향을 배제하여도 주간야간 혈압비(night-to-day blood pressure ratio)와 일중변화가 심장혈관계 예후의 의미있는 예측인자가 되었다.

이렇게 야간혈압의 중요성이 보고되고 있지만 그 조절은 상당히 미약하다. de la Sierra 등[9]은 치료받지 않는 고혈압 환자에선 41%의 환자가 치료받는 고혈압 환자에서는 51%의 환자가 non-dipper 또는 riser로 분류되고 있어 이에 대한 치료전략이 시급하다.

야간 혈압 상승의 원인

야간 혈압의 상승에는 몇 가지 가능한 기전이 제시되고 있는데 크게 호르몬과 대사장애와 야간혈압의 상승을 일으키는 질병으로 나눌 수 있다[10].

우선적으로 수면 중 교감신경계의 항진을 들 수 있는데 Kohara 등[11]은 non-dipper에서 카테콜아민의 혈중 농도가 증가되어 있음을 보고하였다. 주간에는 교감신경계가 약화되고 야간에는 부교감신경계가 약화되어 있는데 이는 교감신경에서 부교감신경으로의 전환 장애에 기인한다. 혈관 확장과 함께 교감신경계와 나트륨의 조절에 영향이 있는 갑상선 호르몬의 기능 저하도 야간 혈압의 상승과 관련이 있다. 또한 부갑상선 호르몬, 인, 칼슘, 비타민 D가 혈압의 일중변화에 관여하는데 부갑상선 호르몬이 레닌-안지오텐신-알도스테론계를 활성화시켜 레닌의 분비를 촉진시키고 비타민D의 장애가 혈압을 상승시킨다[12]. 그 외에 코티솔과 멜라토닌이 혈압의 일중변화에 영향이 있는 것으로 알려져 있다[10,13].

당뇨병은 고혈당, 당뇨성 신증, 자율신경계 이상으로 인해 야간혈압을 상승시킨다. 특히 인슐린 저항증에서의 고인슐인혈증은 염분의 체내 저류와 인슐린에 의한 혈관의 평활근세포의 증식이 야간혈압을 상승시킨다[14]. 또한 비만은 심장의 박출량과 혈액량의 증가와 교감신경계 상승을 야기하여 야간혈압을 상승시킨다[15]. 만성신부전은 야간 혈압을 상승시키며 투석이 필요한 말기 신부전 환자 중에서 78~82%가 non-dipper이다[10]. 수면 무호흡증은 고혈압과 심부전증, 허혈성 심장 질환과 심근경색증 발생의 위험인자인데 특히 야간혈압을 상승시킨다[16]. 수면 무호흡에 따른 저산소증이 혈중 엔도델린(endothelin)을 상승시키고 혈관을 수축시킨다. 그리고 내피세포의 장애로 인한 혈관확장 물질인 NO의 생성의 감소와 교감신경계의 상승도 야간 혈압을 상승시킨다. 비슷한 이유로 전립선 비대증은 잦은 야뇨로 인해 자주 깨어나는 것과 관련하여 야간 혈압을 상승시킨다.

이런 호르몬이나 병적인 원인 이외에 고령, 염분섭취량 증가도 야간 혈압의 상승에 관여하고 고요산혈증도 원인을 알 수 없지만 야간혈압이 나타난다[10].

야간 혈압의 조절

혈압의 일중 변화 회복과 24시간에 걸친 지속적인 혈압의 조절을 달성하는데 위에서 언급한 원인 기전을 이해하는 것이 매우 중요하다.

일반적인 고혈압의 치료와 마찬가지로 생활개선 요법이 요구되는데, 특히 야간혈압의 상승과 관련된 인자의 조절에 중점을 둔다. 염분의 섭취량을 줄이는 것이 무엇보다도 중요한데 이는 야간의 혈압을 감소시키고 non-dipper를 dipper로 전환시키는 효과가 있다[17]. 또한 고칼륨식이가 혈압의 일중변화에 영향을 미치며, 하루 60~120 meq의 칼륨보충으로 수축기혈압과 이완기혈압을 낮출 수 있고 특히 고염분 섭취 환자에서 그 효과가 뚜렷하고 일부 보고에서는 혈압의 일중변화에도 영향을 주어 non-dipper가 dipper로 전환된다[18].

음주와 흡연은 야간 혈압의 감소에는 직접적인 영향은 없지만 야간혈압의 조절이 심장혈관계 질환의 예방에 있으므로 반드시 절주와 금연이 이루어져야 한다. 음주한 다음 날에는 아침의 혈압을 상승이 나타나며 금주는 혈압 강하 효과가 있다.

야간 혈압의 조절에 양질의 수면에 대한 중요성이 강조되는데 수면장애가 있는 경우 non-dipper가 3배 이상 증가한다[19]. 수면 무호흡이 있는 환자에서 혈압의 일중변화와 혈압강하효과는 지속성 양압치료 continuous positive airway pressure(CPAP)의 연구가 가장 많은데 이를 통해서 야간 수축기혈압이 평균 6.1 mmHg 정도 감소하고 non-dipper가 dipper로 전환된다[20].

야간 혈압을 낮추기 위한 항고혈압약의 투여는 투여시간의 조절하는 시간차투여(chronotherapy)가 효과적이다. 물론 약제의 반감기가 긴 약제를 선택하거나 약제의 체내 배출을 조절하는 약동학적인 방법도 좋은 치료전략이 될 수 있다. 약제의 흡수에 영향을 주는 인자로는 소화계로의 혈류, 위장관의 운동성, 위장의 산도, 위장의 배출 시간, 간의 사이토크롬 p450 효소체계, 담관계가 있다[17]. 저항성 고혈압을 가지는 250명의 환자(80%가 non-dipper)를 대상으로 모든 약을 아침에 주는 군과 그 중 한 가지를 저녁에 주는 군으로 나누어 비교한 결과 아침에 준 군은 야간의 혈압이 0.5% 증가한 반면 항고혈압약 중 한 개를 야간에 나누어서 준 군은 11.7%의 혈압이 감소하였다. 그 결과 아침에 항고혈압약을 모두 준 군의 non-dipper 환자는 79%에서 86%로 증가하였지만 취침 전에 한 개를 준 환자에선 non-dipper가 84%에서 43%로 감소하였다[21].

야간 혈압이 높은 환자에서 적절한 약제의 선택은 그 원인기전에 따른 선택이 가능하지만 아직 뚜렷한 선택 지침은 없다. 가장 많이 연구된 약제는 안지오텐신 전환효소 억제제와 알도스테론 수용체 차단제로 발살탄을 저녁에 준 경우 아침에 준 경우에 비해 야간 혈압이 효과적으로 감소되었고 24%의 환자에서 non-dipper가 dipper로 전환되었다[22]. 그 외에 야간에 레닌의 활성도가 증가하므로 레닌의 억제제인 알리스키렌의 투여가 야간 혈압의 조절에 효과가 있을 것으로 기대되지만 이를 뒷받침하는 연구는 아직 없다[23]. 칼슘통로 억제제는 Lemmer [24]가 12개의 연구를 분석한 보고에서 야간 혈압과 혈압의 일중변화에 효과를 증명한 논문은 없지만, 몇 면 연구에서 약제를 취침 전에 투여한 경우 야간혈압의 감소가 있다고 보고하였다. 야간 혈압의 감소에 염분의 제한이 효과가 있으므로 염분의 배출을 촉진하는 이뇨제의 효과는 기대할 만하다. 이뇨제를 이용한 여러 연구를 종합적으로 보면 이뇨제는 야간 혈압의 감소에는 효과가 있지만 혈압의 일중변화를 non-dipper에서 dipper로 전환시키는 데에는 뚜렷한 효과가 없는 것으로 알려져 있다[17]. 이론적으로 야간혈압이 상승된 환자의 증가된 교감신경계를 조절하는데 효과적인 알파차단제와 베타차단제에 대한 연구에서 야간혈압의 조절에 유효한 것으로 보고되었지만 이를 확인하기 위한추가적인 연구가 필요하다. 그 외에 야간 혈압의 조절에 도움이 될 만한 치료로 멜라토닌[25]과 아스피린[26], 그리고 thiazolidinedione [27]이 있는데 그에 대한 연구가 많진 않지만 몇몇 보고에서 야간혈압은 감소시키지만 혈압의 일중변화에는 효과가 미약한 것으로 알려져 있어 이를 뒷받침할 만한 추가적인 연구가 필요하다.

환자별 시간차 치료

만성신부전은 야간혈압을 상승시키는데, Minutolo 등[28]의 연구에서 복용하던 항고혈압 약제 중 일부를 취침 전에 투여한 결과 효과적으로 야간 혈압을 감소시키고 혈압의 일중변화를 non-dipper에서 dipper로 전환시켰다. 하지만 취침 전에 투여한 약제의 종류와 수에는 무관하게 효과가 나타나 특정 종류의 항고혈압 약제에만 효과가 국한된 것은 아님을 보고하였다. 저항성 고혈압의 경우 약제의 종류에 무관하게, 취침 전에 항고혈압 약제의 투여는 야간 혈압을 감소시키고 혈압의 일중변화도 호전시킨다. 수면 무호흡이 있는 환자에선 가장 효과가 증명된 치료는 CPAP 치료이고 베타차단제도 유효하다[29]. 마지막으로 자율 신경계의 이상으로 인한 기립성 저혈압이 있으면서 야간 혈압이 높은 환자의 경우 클로니딘[30]과 니페디핀[31]의 연구에서 아직 유효한 결과를 내지 못하였으므로 추가적인 연구가 필요하다.

야간 혈압 조절 시 주의해야 할 사항

대부분의 심장혈관 질환은 오전에 발생하는데 이에 대한 여러 병태생리학적인 원인에는 아침의 혈압 상승이 있으며 여러 연구를 통해 아침의 혈압 상승이 중요하고 이는 강력한 심장혈관 질환의 위험인자임이 알려져 있다. 비록 아침 고혈압의 정확한 정의와 진단기준이 정립되지 않았지만 고혈압의 진단과 치료에 있어서 아침 고혈압은 분명 야간 혈압과 함께 중요한 치료의 목표이다. 하지만 야간 혈압의 조절은 상대적으로 아침 혈압의 상승을 의미하므로 야간 혈압의 조절과 함께 아침의 혈압상승을 억제하는 치료전략이 필요하다.

결 론

야간 혈압은 고혈압 환자의 진단과 치료에서 백여 년 이상 그 중요성을 알지 못했지만 활동혈압의 측정이 가능해지면서 대규모의 장기적인 코호트와 고혈압 환자의 연구를 통해 심장혈관 질환의 예측에 가장 중요한 인자임이 알려졌다. 오하사마 연구[32]에서 야간 혈압을 5% 감소시키면 심장혈관질환에 의한 사망을 31% 정도 감소시키는 등 야간 혈압은 고혈압의 치료에 중요 목표로 부상하고 있다. 이에 대한 치료전략으로 기존의 항고혈압 약제중에서 야간혈압에 미치는 영향에 대한 연구가 필요하고 또한 시간차 치료 등의 치료방법의 수정에 관한 연구가 필요하다. 이에 현재 우리나라에서 활발하게 진행중인 대규모 활동혈압 등록사업인 Korean Ambulatury Blood Pressure (KORABP)가 많은 해답을 제시할 것으로 기대한다.

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