RAAS 억제제들마다 각각 다른 방식으로 칼륨 항상성에 영향을 주어 결과적으로 혈장 칼륨 수치도 다르게 반응할 수 있을 것으로 예상되었지만 실제 임상 시험에서는 큰 차이가 없는 것으로 보고되었다. 일반적으로 단순 고혈압 환자들에서 ACEi 혹은 ARB를 단독으로 사용하였을 때 고칼륨혈증의 발생 빈도는 2% 이내로서 매우 낮은 편이며 혈장 칼륨 수치의 상승 정도는 대개 0.1 mmol/L로 보고되어 임상적으로 볼 때 큰 의미를 두기 어려운 것으로 보고되고 있다. ACEi인 lisinopril 20 mg을 매일 경구투여하여 8주간 경과 관찰한 연구에서 혈장 칼륨의 상승 정도는 0.2 mmol/L에 불과하였다[13]. ACEi를 복용하는 1,818명의 외래 환자들을 52주간 추적관찰한 결과에서도 혈장 칼륨 5.5 mmol/L 이상으로 상승한 빈도는 2%였다. 이 연구에서는 captopril, enalapril, lisinopril이 사용되었는데 비교적 지속형 ACEi인 lisinopril과 enalapril이 고칼륨혈증 빈도가 조금 더 높은 것으로 보고되었다[14].

고혈압 환자들에서 ARB 단독 사용으로 인한 고칼륨혈증의 경우도 ACEi의 경우와 크게 다르지 않은 것으로 보인다. 2,085명의 고혈압 환자들을 대상으로 8주에서 12주간 시행한 무작위 이중맹검 임상시험한 결과, losartan을 투여한 군에 있어서 혈장 칼륨 5.5 mmol/L 이상이었던 경우는 1.5%로서 ACEi 투여군의 1.3%에 비해 큰 차이는 없었다[15]. 3,095명의 고혈압 환자들을 대상으로 6주에서 52주 동안 olmesartan을 투여한 임상 시험에서도 역시 위약군에 비하여 고칼륨혈증의 빈도는 유의한 차이를 보이지 않았다[16]. 818명의 고혈압 환자들을 대상으로 한 임상시험에서도 telmisartan 단독투여군에서 혈장 칼륨 수치가 다소 올라가기는 하였으나 용량-반응 효과는 보이지 않았다[17].

고혈압 환자들에서 ACEi와 ARB를 동시 사용하였을 시 고칼륨혈증의 빈도는 한 종류의 RAAS 차단제 사용 시보다는 조금 더 높은 것으로 보인다. 1,096명의 고혈압 환자들을 대상으로 한 A Multicenter Trial Using Atacand and Zestril vs. Zestril to Evaluate the Effects on Lowering Blood Pressure(AMAZE) 연구에서는 고칼륨혈증으로 인하여 약제를 중단한 빈도가 lisinopril과 candesartan 병용 투여군에서는 0.7%, lisinopril 단독 투여군에서는 0%였다고 보고하였다. 그러나 병용 투여군이나 단독 투여군 모두에서 고칼륨혈증이 직접적으로 임상적인 악영향을 끼치지는 않았다[18]. 고위험도의 심혈관계 위험인자들을 가진 25,577명을 대상으로 한 Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) 연구에서는 5.5 mmol/L 이상의 고칼륨혈증 발생은 ramipril 단독 투여군 283명, telmisartan 287명에 비해 telmisartan과 ramipiril 동시 투여 시 480명의 환자에서 나타났으며 병용 요법 시 ramipril 단독 투여 시보다 유의하게 혈장 칼륨이 상승하는 것으로 보고되었다[19].

고혈압이 동반된 당뇨병 환자들에서 ACEi와 ARB 사용은 미세알부민뇨에서 현성단백뇨로의 진행을 억제하는 것으로 이미 잘 알려져 있다. 뿐만 아니라 이미 현성단백뇨를 보이는 당뇨병 환자들에서 ACEi와 ARB는 항고혈압 효과에 독립적으로 단백뇨를 줄이는 효과를 발휘하고 신기능 저하 속도를 늦추는 것이 여러 임상 연구들을 통하여 증명되었다[20]. 인구 증가, 과체중 및 비만의 높은 유병률 그리고 노인 인구의 증가는 결국 당뇨병 환자의 증가로 이어질 수밖에 없으며 잘 알려진 바와 같이 당뇨병은 만성콩팥병 및 말기콩팥병의 가장 흔한 원인이 되므로 향후 적극적인 RAAS 차단제 사용은 점차 늘 수밖에 없다.

당뇨병 환자들에서 ACEi 혹은 ARB를 사용하게 되면 고칼륨혈증의 발생 가능성은 어느 정도 될 것인가? 비교적 초기임상 시험 결과에 따르면, 하루 500 mg 이상의 단백뇨를 보이면서 혈청 크레아티닌 2.5 mg/dL 이하인 인슐린 의존성 당뇨병 환자들을 대상으로 한 연구에서 captopril 사용군 207명 중에서 혈장 칼륨 6.0 mmol/L 이상으로 상승된 환자가 3명 발생한 반면 위약군 202명에서는 고칼륨혈증이 발생하지 않았다[21]. 제2형 당뇨병 환자 1,513명을 대상으로 ARB 효과를 알아본 Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) 연구에서는 소변 알부민 대크레아티닌 비율 300 이상인 경우와 혈청 크레아티닌 1.3에서 3.0 mg/dL를 신병증으로 정의하였는데 정확한 수치 언급은 없었으나 심각한 임상적 유해를 일으킬 만한 전해질 변화는 없었던 것으로 보인다[22]. 같은 시기에 발표된 Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) 연구 결과에 따르면, 고혈압이 동반된 당뇨병성 신병증(단백뇨 하루 900 mg 이상 그리고 혈청 크레아티닌은 남자의 경우 1.2~3.0 mg/dL 그리고 여자의 경우 1.0~3.0 mg/dL) 환자 1,715명을 대상으로 irbesartan 하루 300 mg과 amlodipine 10 mg을 각각 투여하였더니 고칼륨혈증으로 인하여 약제 투여 중단하였던 빈도가 irbesartan 군에서 1.9%로서 amlodipine군의 0.5%과 위약군의 0.4%보다는 유의하게 높았다[23].

앞서 언급한 대로 RAAS에 대한 단일 억제제 투여는 불완전한 RAAS 차단이 이루어지기 때문에 당뇨병성 신병증 환자들에서의 병용 투여는 계속 시도되어 왔다. 한 메타 분석 결과에 의하면 ACEi와 ARB 병용 투여로 인한 혈청 칼륨상승 정도는 평균 0.2 mmol/L로 보고되었다[24]. 병용 억제로 인한 혈청 칼륨의 상승은 통계적으로 유의하였으나 임상적으로 큰 의미는 두기 어려운 것으로 판단하였다. 고혈압, 미세알부민뇨 및 당뇨병을 가지고 있는 199명의 환자들을 대상으로 candesartan 하루 16 mg 및 lisinopril 하루 20 mg을 각각 단독 투여 혹은 병용 요법으로 투여한 결과, 병용 투여한 군에서 혈청 칼륨이 약 0.3 mmol/L 상승하여 유의한 변화를 보였으나 임상적인 조치가 필요할 정도는 아니었다고 보고하였다[25].

대표적인 비당뇨병성 신장 질환으로서 사구체신염 환자들에서도 RAAS 차단제가 많이 사용되고 있다. 14명의 막성사구체신염 환자들을 대상으로 ramipiril 하루 2.5 내지 20 mg을 2개월간 투여한 결과 혈청 칼륨 6.0 mmol/L 이상인 고칼륨혈증 발생으로 인하여 투약을 중단한 경우는 없었다[26]. 병리 조직 검사로 확인되지 않았으나 하루 500 mg의 단백뇨를 보이면서 크레아티닌 청소율 20 mL/min/1.73 m² 미만이 아닌 비당뇨병성 만성콩팥병 성인 환자 16명 환자들에게 telmisartan 하루 80 mg씩 4.8±2.7개월 동안 투여하였을 때도 혈청 칼륨 6.0 mmol/L 이상의 고칼륨혈증은 전혀 발생하지 않았다고 보고하였다[27].

신기능이 비교적 보존되어 있는 신장 질환들에서의 RAAS 차단제 사용은 큰 문제가 되지 않는 것으로 보고되고 있지만 심각한 신기능 저하를 보이는 만성콩팥병 내지 말기신부전 환자에서의 RAAS 차단제 사용 시 안정성 여부는 항상 관심거리가 될 수밖에 없다. 그렇지만 혈청 칼륨 수치의 상승 가능성이 높을 것이라고 예상되었던 만성콩팥병 환자들에 대한 임상 시험 결과들을 보면 혈청 칼륨의 평균 상승 정도는 0.3 mmol/L 이하이며 고칼륨혈증으로 인한 임상적인 유해한 결과를 초래하거나 투약 중단을 한 경우는 의외로 낮아 약 1~2%에 불과하다[4,5]. 혈청 크레아티닌 1.5~5.0 mg/dL 그리고 크레아티닌 청소율 20~70 mL/min/1.73 m²를 보이는 비당뇨병성 단백뇨 환자 422명을 대상으로 ACEi인 benazepril 투여 효과를 알아본 연구 결과를 보면, 혈청 크레아티닌 3.1~5.0 mg/dL인 환자들에게 benazepril을 투여하였더니 혈청 칼륨 6.0 mmol/L 이상의 고칼륨혈증 발생이 11명(5%)에서 나타났고, 이 중 8명은 식이 조절, 이뇨제 동시 투여 그리고 산염기 평형 유지 등을 통하여 칼륨이 안정되었으나 나머지 3명이 임상 시험에서 탈락되었다. 비록 ACEi 투여군에서 위약군에 비해 혈청 칼륨 수치가 유의하게 높았으나 그 차이는 0.5 mmol/L 이상을 초과하지는 않았으며 전체적인 고칼륨혈증 발생 빈도는 ACEi 투여군과 위약 투여군 모두 비슷하였다[4]. 혈청 크레아티닌 1.5~3.0 mg/dL를 보이는 환자들에서는 고칼륨혈증의 발생 빈도가 보다 더 낮았다.

그렇다면 신기능 저하 환자들에서 RAAS 억제제 간에 고칼륨혈증 발생 빈도가 차이가 있는 것일까? 고혈압이 있으면서 크레아티닌 청소율 30~80 mL/min인 35명의 만성콩팥병 환자들을 대상으로 ARB인 valsartan 하루 80 mg과 ACEi인 lisinopril 하루 10 mg을 2군으로 나누어 투여한 결과 전체적으로 유의한 혈청 칼륨 상승은 없었다. 그렇지만 사구체여과율 60 mL/min/1.73 m² 이하인 대상자들을 따로 분석해 보면 lisinopril 투여군에서는 투여 전 평균 혈청 칼륨 4.6 mEq/L에 서 10주간 투여 후 약 0.28 mEq/L의 유의한 칼륨 상승이 있었던 반면, valsartan 경우에는 투여 전 평균 혈청 칼륨 4.5 mEq/L에서 약 0.12 mEq/L 정도의 상승을 보여 큰 차이가 없었으며 lisinopril 투여군과 비교해 보면 혈청 칼륨이 최종적으로 약 43%가 더 낮았다[28]. 이것은 valsartan 투여군에서 혈장 알도스테론 수치가 lisinopril 투여군에서보다 상대적으로 덜 저하된 사실과 관련되지 않을까 추정되지만 실제 전신 RAAS 활성 정도와 콩팥 내 RAAS 활성 정도는 다르게 나타날 수 있어 혈청 칼륨 농도의 차이가 발생하는 기전을 설명하기에는 부족하고 더욱이 대상 환자수가 적었기 때문에 RAAS 억제제들 상호간에 절대적인 비교는 하기 어렵다. 결론적으로 볼 때 일반적으로 예상되는 것에 비해 제 4기 만성콩팥병 환자들에서조차 RAAS 차단제 사용 시 임상적으로 유의한 고칼륨혈증의 발생 빈도는 예상보다 그리 높지 않다.

RAAS 억제제 2종류의 병용 투여는 분명 고칼륨혈증을 보다 높일 것으로 예상할 수 있다. 그러나 메타 분석에 따르면 혈청 칼륨의 증가는 0.5 mmol/L 이하이며, 병용 투여의 중단이 필요할 정도의 고칼륨혈증의 발생 빈도는 5% 이내인 것으로 알려져 있다[5]. 비당뇨병성 단백뇨 질환 및 당뇨병성 신병증에 대한 임상 연구들을 종합하여 시행한 메타 분석보고에 따르면 ARB와 ACEi 병용 투여 시 혈청 칼륨이 평균 0.11 mEq/L의 유의한 상승을 일으키는 것으로 알려졌다[29].

결국 만성콩팥병 환자들에서 단순히 신기능 저하 소견만으로 RAAS 억제제를 사용하지 않는 것은 RAAS를 차단시킴으로써 환자들에게 주어질 수 있는 심혈관계 이득 및 신장보호 효과의 기회를 빼앗아 버리는 경우가 될 수 있으므로 여러 가지 처치를 통하여 고칼륨혈증을 최소화시키도록 노력해야 한다[9].

심부전 환자들에서 ACEi나 ARB 단독 투여 역시 혈청 칼륨의 상승을 유발할 수 있다. 그렇지만 임상적으로 볼 때 혈청 칼륨 6.0 mEq/L 이상의 유의한 고칼륨혈증의 발생 빈도는 2% 이내로 비교적 낮은 편이다. 비교적 초창기 연구인 Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS) 결과에 의하면, 울혈성 심부전 환자들에서 enalapril 5~20 mg을 하루 2회 투여한 결과 혈청 칼륨 5.5 mmol/L 이상으로 상승하였던 경우가 7.1%로서 위약군 4%보다는 많았다[30]. 또한 65세 이상의 심부전(NYHA II-IV) 환자 722명을 대상으로 무작위로 losaratn 하루 50 mg 혹은 captopril 50 mg씩 하루 3회 투여를 48주 동안 시행한 결과, 두 약제 투여군 모두 고칼륨혈증으로 인하여 약제를 중단하는 경우는 드물었다. 약제 투여 전 모든 환자들의 혈청 크레아티닌은 2.5 mg/dL 이하였으며 혈청 칼륨 3.5 이하 혹은 5.5 mmol/L 이상인 경우는 배제하였는데 약제 투여 후의 혈청 칼륨이 투여 전 수치와 비교하여 0.5 mmol/L 이상 상승이 지속되는 경우는 losartan 투여군에서 18.8% 그리고 captopril 투여군에서 22.7%로서 losartan 투여군에서 다소 적은 편이었으나 유의한 차이는 아니었다(p=0.069)[31].

그러나 좀 더 오랜 기간 추적하게 되면 조금 다른 결과를 나타내는 것으로 보인다. 2,028명의 심부전 환자들을 대상으로 candesartan을 투여하여 평균 33.7개월을 추적한 Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbdity (CHARM) 연구 결과 고칼륨혈증으로 약제 중단하게 되는 경우는 1.9%로서 위약군 0.3%보다 유의하게 높았고 혈청 칼륨 6.0 mmol/L 이상 되는 경우도 역시 candesartan 투여군에서 많았다[32]. 초기 6개월까지는 혈청 칼륨 6.0 mmol/L 이상의 고칼륨혈증 발생 정도가 candesratan 투여 군에서 3% 그리고 위약군 1.3%로서 두 군 간에 차이 없었던 것으로 보아 투약 기간이 길어짐에 따라 고칼륨혈증 발생 가능성이 높아지는 것으로 생각된다. 또한 이 CHARM 데이터를 사후 분석을 한 결과, 임상적으로 유의한 고칼륨혈증 즉, 치명적인 고칼륨혈증 또는 용량 조절, 시험 중단 혹은 입원 치료가 필요한 고칼륨혈증의 빈도가 candesartan의 경우가 4.0%로서 위약군 1.5%보다 유의하게 높았다[33].

위와 같이 RAAS 억제제 단독 투여 시 고칼륨혈증 발생률은 낮지만 발생 가능성은 투여 기간 내내 존재하는 것은 사실이다 그럼에도 불구하고 만성 심부전 환자들에게 ACEi 외에 ARB를 추가 투여를 시도하는 것은 RAAS의 신경호르몬 활성도(neurohormonal activity)를 억제함으로써 추가적인 이득을 얻기 위함이다. 예상외로 RAAS 억제제 병용 투여 시혈청 칼륨의 상승 정도는 비교적 낮은 편이며(약 0.1~0.3 mmol/L), 고칼륨혈증으로 인하여 약제 중단하게 되는 경우는 1% 이내로 보고되고 있다[5]. 여러 임상 시험들의 메타분석에 따르면 만성 심부전 환자들을 대상으로 수행한 ARB와 ACEi 병용 요법이 대조군에 비하여 혈청 칼륨 5.5 mEq/L 이상의 고칼륨혈증 발생 위험도를 유의하게 높인다고 하였다[34]. 비록 유의한 정도는 아니지만 급성심근경색과 함께 좌심실 기능 장애가 동반된 환자들에서도 고칼륨혈증의 위험도가 증가한다고 하였다. 각각의 연구 결과를 따로 파악해보면, CHARM-Added trial에서는 ACEi를 복용해오던 2,548명의 심부전 환자들을 대상으로 하였고, 이 중 1,276명 환자들에게 candesartan을 추가 투여한 결과 3.4%의 환자들에서 고칼륨혈증이 발생하였고, 이는 대조군, 즉 ACEi 단독 투여군에 비하여 유의하게 높았다[35]. 마찬가지로 추후에 시행된 사후 분석에서도 ACEi에 candesartan을 추가하게 되면 치명적인 고칼륨혈증과 투여 용량 감량, 투여 중단 또는 입원을 필요로 하는 고칼륨혈증의 빈도가 2.9%에서 8.4%로 유의하게 증가된다는 결론이 나왔다[33]. 그렇지만 혈청 크레아티닌 2.0 mg/dL 이상인 만성콩팥병 환자들처럼 고칼륨혈증의 발생 위험도가 높은 환자들에서 ACEi와 candesartan 병용사용은 심혈관계 사망과 입원율을 낮춘다는 결론을 보이기 때문에 임상적인 유용성은 있는 것으로 생각되었다. 이미 대부분 ACEi를 복용하고 있던 5,010명의 심부전 환자들에게 valsartan 160 mg을 하루 2회 추가 투여하였던 Valsartan heart Failure Trial (Val-HeFT) 연구에서도 valsartan 투여군에서 혈청 칼륨 수치가 약 0.12 mmol/L 상승하여 위약군에서의 0.07 mmol/L 감소한 것에 비해 유의하게 상승하였다[36]. 14,703명의 급성심근경색 환자들을 대상으로 valsartan 혹은 captopril 단독 투여 혹은 동시 투여를 하였던 Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) 연구에서는 단독 투여 혹은 병용 투여 군 사이에 고칼륨혈증의 발생 차이는 없었다[37].

심부전에서 ACEi에 ARB를 추가 투여함으로써 얻는 이득이 부작용들보다 상회할 것인가에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 개개의 임상 시험 결과와 달리, 총 18,061명이 포함된 8개 임상 시험들의 메타분석 결과에 따르면 병용 투여가 실제 심혈관계 이득은 많지 않고 오히려 신기능 악화와 증상이 동반되는 저혈압을 비롯하여 고칼륨혈증 발생의 부작용 발생 빈도를 유의하게 높였다는 보고가 있다[38].