정상인과 anti-HCV 양성자에서 인슐린 저항성의 유병률 비교
Comparison of the prevalence of insulin resistance between the HCV Antibody positive and non-infected examinee
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Abstract
목적:
만성 C형 간염 항체 보유자들은 정상인들이나 만성 B형 간염에 비해 인슐린 저항성이 생길 가능성이 더 높다는 보고들이 많다. 만성 C형 간염에서 지방간이 50% 이상 발생하는데 이는 인슐린 저항성과 관계되어 있다. 그러나 한국에서 만성 C형 간염 보유자에서 인슐린 저항성과 지방간의 유병률에 대한 역학조사가 없었다.
방법:
2005년 1월부터 2006년 12월까지 본원에서 건강검진을 시행받은 수진자를 대상으로 하였으며, 정상 공복 혈당을 보이고 당뇨의 과거력이 없는 anti-HCV 양성자 90명과 나이, 성별을 맞춘 정상대조군 271명을 서로 비교하였다.
결과:
Anti-HCV 양성자와 정상대조군 사이에 체질량 지수와 공복 혈당은 유의한 차이가 없었으나 공복 인슐린 농도가 anti-HCV 양성자에서 유의하게 높았다(9.11±2.94 vs. 8.43±2.70, p=0.04). 비록 HOMA-IR 값은 anti-HCV 양성자와 음성자군 사이에 의미있는 차이는 없었지만(2.035±0.69 vs. 1.899±0.64, p=0.088), HOMA-IR 값이 2.7 이상으로 인슐린 저항성이 있다고 판단되는 환자의 비율은 anti-HCV 양성자군에서 음성자군에 비해 유의하게 높았다(18.9% vs. 10.3%, p=0.042). 지방간은 복부초음파로 진단하였으며 anti-HCV 양성자보다 정상대조군에서 그 유병률이 의미있게 높았다(20.3% vs. 11.1%, p=0.028). Anti-HCV 양성자에서 다른 변수의 보정 후 지방간 발생에 대한 위험도는 0.294 (95% 신뢰구간 0.099-0.875, p=0.011)이다.
결론:
Anti-HCV 양성자군에서 공복 고인슐린혈증을 보였으며 HOMA-IR의 값도 증가하는 경향을 보였으나 지방간 발생은 정상대조군에서 더 많았다.
Trans Abstract
Background/Aims:
Considerable evidence indicates that patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection have a greaterrisk of developing insulin resistance (IR) compared with non-infected individuals or patients with hepatitis B virus (HBV)infection. Few reports have examined the prevalence of IR and hepatic steatosis in patients with chronic HCV infection in Korea.
Methods:
Ninety subjects positive for HCV antibody who had normal fasting blood glucose levels and no history of diabetesmellitus were compared with 271 HCV non-infected, age- and sex-matched, healthy examinees between January 2005 andDecember 2006.
Results:
No significant differences in the body mass index (BMI) and fasting blood glucose level were found between the anti-HCV-antibody-positive and non-infected groups. The serum fasting insulin level was significantly higher in the HCV-antibody-positive group than in the non-infected group (9.11±2.94 vs. 8.43±2.70 μU/mL (mean±SD), p=0.04). Although the homeostasismodel assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was not significantly different between the two groups (2.035±0.69 vs.1.899±0.64, p=0.088), the prevalence of insulin resistance (HOMA-IR≥2.7) was significantly higher in the anti-HCV positivegroup (18.9% vs. 10.3%, p=0.042). Hepatic steatosis identified by transabdominal ultrasonography was significantly more frequentin the non-infected group (20.3% vs. 11.1%, p=0.028).
Conclusions:
The anti-HCV positive subjects had significant hyperinsulinemia and a higher prevalence of insulin resistancethan the non-infected group, whereas hepatic steatosis was more frequent in the non-infected group. (Korean J Med 79:381-386,
서 론
여러 역학 연구들에서 만성 C형 간염 환자에서 인슐린 저항성의 발현을 통한 당뇨병의 유병률이 높다는 결과를 보고한 바 있다1-4). 35~49세의 anti-HCV 양성자인 경우에 제2형 당뇨병의 비교 위험률이 3.3배(95% 신뢰구간 1.4~8.0)로 높게 나타난다4,5). 그리고 간경변 상태를 제외하고는 다른 원인에 의한 만성 간 질환보다 만성 C형 간염에서 인슐린 저항성이 가장 높은 빈도로 나타난다5,6). 인슐린 저항성에서 나타나는 고인슐린 혈증은 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)와 Extracellular-regulated kinase (ERK) 인산화 과정에서 차등적인 자극을 통하여 간 섬유화를 유도하여 기존 C형 간염에서 간경변으로 진행을 악화시킬 수 있다7,8). 이러한 간 섬유화의 악화과정에서 인슐린 저항성이 간경변의 선행 원인이 되는지, 만성 C형 간염 자체가 간경변으로 진행하면서 수반되는 결과인지에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태이다.
만성 C형 간염에서의 지방간 발생의 위험인자로는 HCV genotype 3, 비만, 알코올 섭취, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증 등이 관여하는데, 그 빈도는 55%로 정상대조군의 20~30%보다 높은 빈도를 보임이 보고되었다9,10). 만성 C형 간염에서의 지방간 발생은 바이러스의 종류에 따라 상이한 결과를 보이는데 3a C형 간염 바이러스에서 1형과 2형에서 보다 지방간의 발생이 더 많이 보고되고 있다11).
지금까지 우리나라 인구를 대상으로 하여 간경변증 이전 상태의 anti-HCV 양성자에서 인슐린 저항성 및 대사 이상에 대한 역학연구가 부족한 실정으로 본 연구에서는 정상 공복 혈당을 보이는 간경변증 이전 상태의 anti-HCV 항체 양성자들을 환자군으로 하고, anti-HCV 항체 음성자들을 정상대조군으로 하여 인슐린 저항성의 유병률과 복부초음파상 지방간의 유병률을 비교하는 환자군-대조군 단면연구를 계획하였다.
대상 및 방법
1. 대상 및 방법
2005년 1월부터 2006년 12월까지 강북삼성병원에서 건강검진을 받은 수진자 중 당뇨의 과거력이 없고, 정상 공복 혈당을 보이는 anti-HCV 양성자 90명을 연구군으로 선정하였고, 이에 대한 대조군으로 역시 당뇨의 과거력이 없고, 정상 공복 혈당을 보이는 성별과 나이 및 체질량 지수를 대등하게 맞춘 271명을 무작위 선정하였다. 공복 혈당이 110 mg/dL 이상인 수진자의 경우 대사증후군의 특성(복부비만, 고중성지방혈증, 저고밀도지단백혈증 등)이 동반될 가능성이 있고 이러한 환자의 임상적 특성들이 혈청 인슐린 농도 및 인슐린 저항성에 영향을 미칠 가능성이 있어 본 연구의 포함기준에서 제외하였다. 분석에 포함된 90명의 연구대상군은 다음과 같은 포함 및 제외 기준을 만족하는 환자들로 한정하였다. (1) HCV RNA 양성인 경우가 만성 C형간염의 진단에 필요하지만 건강검진 수진자들을 대상으로 하는 후향적 연구라는 한계로 인해 만성 C형간염에 대한 진단은 anti-HCV 항체 양성인 수진자로 한정하였다. (2) 혈액검사상 혈소판 감소, 복부초음파검사상 간경변증의 소견, 상부 위장관 내시경검사상 위, 식도 정맥류, 문맥압항진위병증 등의 간경변증의 증거가 없고, 비대상성 간 질환이나 간세포암의 증거가 없는 경우 (3) 악성 종양, 갑상선 질환, 1형 또는 2형 당뇨병, 다른 간 질환을 일으킬 수 있는 B형 간염 보유자, 자가면역 간염, 만성 음주자 및 HIV 감염자는 제외하였다. 정상대조군의 경우에도 정상 간기능검사 및 간 질환의 증거가 없는 수진자만을 포함하였으며, 악성 종양, 갑상선 질환, 1형 또는 2형 당뇨병, 다른 간 질환을 일으킬 수 있는 B형 간염 보유자, 자가면역 간염, 만성 음주자 및 HIV 감염자는 제외하였다.
대상자의 임상적 자료는 나이, 성별, 몸무게, 음주력 등이며 체질량 지수는 몸무게/키 (kg/m2)로 계산하였다. 수진자들의 음주력은 본원 건강검진 시에 일반적으로 시행하는 설문지 조사를 통하여 파악하였다. 연구 대상 환자 들은 12시간 이상의 공복 후에 혈액을 채취하였다. 간기능검사로 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (γ-GTP) 및 총 빌리루빈을 측정하였고, 인슐린 저항성 항목으로는 공복 혈당과 공복 인슐린 혈중농도, 지질검사 항목으로는 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 지질단백 콜레스테롤(high densitiy lipoprotein cholesterol, HDL), 저밀도 지질단백 콜레스테롤(low denisity lipoprotein cholesterol, LDL)을 측정하였다. Anti-HCV 항체에 대한 검사법은 3세대 효소 면역법(Abott Laboratories, Chicago, Il, USA)을 이용하였다. 인슐린 저항성은 homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMA-IR)을 사용하여 평가하였으며 계산식은 다음과 같다. 인슐린 저항성(HOMA-IR)=공복혈당(mg/dL)×공복 인슐린 혈장농도(μLU/mL)/405. 이전에 제안된 기준12)에 의해 HOMA-IR 값이 2.7 이상인 경우 인슐린 저항성이 있다고 판정하였다. 지방간은 국제적으로 따르는 초음파에서의 특징에 따라 정의하였으며13) 간과 신장 실질 사이의 음영차이, 혈관의 흐릿함, 간정맥의 압박의 소견이 있는 경우이다.
2. 통계 분석
모든 결과는 평균값±표준편차로 나타내었고, 연속변수의 경우 independent samples t-test의 방법으로, 범주형 변수의 경우는 카이 제곱의 방법으로 하였다. 통계분석은 PASW Statistics 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하였으며 0.05 미만의 p 값을 통계적 유의성을 보이는 것으로 하였다.
결 과
정상대조군과 anti-HCV 양성자의 특성은 표 1에 요약하였으며, 나이, 성별, 체질량 지수, 음주력, 고밀도 지질단백 콜레스테롤(HDL), 공복 혈당, 인슐린 저항성(HOMA-IR), ALP의 값은 anti-HCV 항체 양성 여부에 따라 유의한 차이를 보이지 않았다. Anti-HCV 양성자에서 AST (43.92±45.43 IU/L vs. 23.05±6.66 IU/L, p<0.001)와 ALT (51.98±81.08 IU/L vs. 22.32±13.06 IU/L, p=0.001), 총 빌리루빈(0.93±0.34 mg/dL vs. 0.84±0.30 mg/dL, p=0.025)은 유의하게 높은 값을 보인 반면, 총 콜레스테롤(177.33±37.46 mg/dL vs. 194.54±33.00 mg/dL, p<0.001), 중성지방(98.34±53.10 mg/dL vs. 129.45±80.06 mg/dL, p<0.001), LDL (101.90 ± 28.04 mg/dL vs. 110.89±27.00 mg/dL, p=0.007) 값은 유의하게 낮은 값을 보였다(표 1).
Epidemiologic and clinical characteristics of the subjects
혈중 공복 인슐린 농도(9.10±2.95 µU/mL vs. 8.43±2.70 µU/mL, p=0.048)는 anti-HCV 양성군에서 정상대조군에 비해 의미있게 높았지만 인슐린 저항성을 반영하는 HOMA-IR 값은 anti-HCV 항체 양성군에서 높은 경향성을 보였지만 통계학적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(2.035±0.69 vs. 1.899±0.64, p=0.088). 하지만 HOMA-IR≥2.7인 경우가 anti-HCV 항체 양성군에서 정상대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 높아 실제 인슐린 저항성의 유병률이 anti-HCV 항체 양성군에서 정상대조군에 비해 의미있게 높았다(18.9% vs. 10.3%, p=0.042, 표 2).
Comparison of the fasting glucose/insulin level and HOMA-IR between the HCVAb (-) and HCVAb (+) subjects
지방간 발생은 정상대조군에서 많이 나타났으며(20.3% vs. 11.1%), AST, ALT, γ-GT, 총 빌리루빈, 총 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도 지질단백, 공복 인슐린 혈중농도를 보정한 비교 위험도에서도 anti-HCV 양성자에서 지방간의 발생이 유의하게 낮은 결과를 보였다(비교위험도 0.294, 95% 신뢰구간, 0.099~0.875, p=0.011).
고 찰
만성 C형 간염 보유자는 전 세계 인구의 3% 정도이고 만성 간 질환의 40%는 만성 C형 간염이 원인이 된다1,2,5,14). 우리나라에서는 전체 인구의 1% 정도가 이환되어 만성 간 질환의 10~15%를 차지한다15). C형 간염 바이러스는 간을 주로 침범하지만 간 외에도 여러 기관을 침범할 수 있다. 약 1~2%의 만성 C형 간염 환자에서 간외 증상을 보이는데 가장 많은 것으로는 mixed cryoglobulinemia이며 정상인에서 보다 11배 많이 발생한다14). 그 외에도 막성 증식성 사구체 신염, 갑상선염, 쇼그렌 증후군과 제2형 당뇨병을 들 수 있는데 최근 만성 C형 간염에서 인슐린 저항성 발생 기전이 밝혀지면서 제2형 당뇨병의 유병률이 40세 이상의 anti-HCV 양성자에서 3.77배 더 많이 발생한다는 보고가 있다14,16). 그리고 anti-HCV 양성자에서 다른 만성 간 질환에서보다 당 대사 이상의 위험도가 4.26배 높다4,5).
본 연구에서는 만성 C형 간염군을 anti-HCV 항체 양성으로 나타내었는데 일반적으로 anti-HCV 항체 양성자의 15~26%에서는 과거 감염의 형태로 HCV-RNA는 음성이다5). 따라서 본 연구에 포함된 연구 대상군 중에는 비록 ant-HCV 항체 양성이라 하더라도 HCV-RNA가 음성인 현재 활동성 간염이 아닌 환자군이 상당수 포함되었을 가능성이 높으나 본 연구가 후향적 환자-대조군 연구이고, 건강 검진 수검자들을 대상으로 하여 HCV-RNA를 측정할 수 없었던 경우가 대부분이어서 본 연구의 한계점으로 생각된다. 진행된 간 질환에서 흔히 당 대사 및 인슐린 대사의 이상이 나타날 수 있으므로 본 연구에서는 포함된 환자군 및 대조군에서 간경변증의 가능성을 복부초음파와 혈액검사를 통해 배제하였다17).
Anti-HCV 항체 양성군에서 대조군에 비해 AST/ALT, 총 빌리루빈 수치가 높게 나타났지만 공복 혈당은 유의한 차이를 보이지 않았다. 혈청 AST와 ALT의 경한 상승은 인슐린 저항성을 보이는 만성 C형 간염에서 많이 나타나는데 이는 대부분 만성 C형 간염에 동반된 지방간이 원인으로 생각된다3). 공복 인슐린 농도는 anti-HCV 양성자군에서 높게 나타났으나 인슐린 저항성을 나타내는 HOMA-IR 값은 anti-HCV 양성자에서 유의한 차이를 보이지는 않았지만 대조군에 비해 높게 나타나는 경향성을 보였다. 정상 공복 혈당 상태에서 공복 혈당 장애로 이행하는 과정에서 공복 혈당이 정상으로 유지되더라도 인슐린 분비가 증가될 수 있기에 본 연구에서 anti-HCV 양성자에서 대조군에 비하여 공복혈당 및 HOMA-IR 값의 유의한 차이를 보이지는 않았지만 추적검사상에서 인슐린 저항성의 증가로 인한 공복 혈당의 상승 및 HOMA-IR의 유의한 증가를 예측해 볼 수 있겠으나 향후 전향적 추적 연구를 통하여 확인하여야 할 것으로 생각된다. 당 대사 이상에서 혈중 중성 지방의 상승이 동반되는데 오히려 이번 조사에서는 대조군에서 높은 혈중 중성지방 치를 보여 인슐린 저항성에 따른 이차적 변화를 보이지 않았다. 또한 지방간의 발생 역시 대조군에서 많이 발생하였으며 anti-HCV 양성자에서 지방간 발생의 비교위험도는 AST, ALT, γ-GT, 총 빌리루빈, 총 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도 지질단백, 공복 인슐린 혈중농도를 보정한 후의 값이 0.294 (95% 신뢰구간; 0.099~0.875, p=0.011)로 anti-HCV 양성자에서 대조군에 비하여 지방간의 발생률이 유의하게 낮은 결과를 보였다. 이러한 결과는 기존의 anti-HCV 양성자에서 지방간의 발생이 증가한다는 결과와 상이한데 본 연구의 대조군에서 지방간의 중요한 예측인자인 혈중 중성지방 치와 총 콜레스테롤 치가 anti-HCV 항체 양성군에 비하여 유의하게 높았고, 이러한 인자들이 대조군에서 복부초음파로 검사한 지방간의 유병률이 유의하게 높게 나온 원인으로 의심해 볼 수 있으며 만성 C형 간염보다는 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증이 지방간 발생에 더 중요한 역할을 한다고도 유추해 볼 수 있겠다18,19). 만성 C형 간염에서 총 콜레스테롤 수치가 대조군에 비해 감소하며 C형 간염의 항바이러스 치료에 다시 정상화된다는 보고도 있다10).
만성 C형 간염에서 인슐린 저항성을 통해 당뇨가 발생하는데, TNF-α와 IL-6가 증가하면서 insulin receptor substrate-1(IRS-1)이 억제되는 것이 그 기전으로 알려지고 있다8,20-22). 만성 C형 간염에서는 IRS-1과 인슐린 수용체가 2~3배 더 발현되지만 신호전달체계에서 IRS-1의 인산화 과정이 2배 감소되기 때문에 인슐린 저항성이 나타나게 되고 결국 당뇨로 이어지게 된다8). 따라서 본 연구 대상자들을 TNF-α의 측정과 함께 공복 혈당과 공복 인슐린을 추적검사하여 인슐린 저항성이 발생여부를 관찰하는 것이 향후 연구에서는 필요할 것으로 생각되며 만성 간 질환에서 공복혈당은 정상이더라도 내당능 장애를 보일 수 있기에 경구 당 부하 검사에 대한 고려도 필요할 것이다4,23).
당뇨와 공복 혈당 장애는 만성 C형 간염에서 다른 원인에 의한 만성 간 질환보다 유의하게 높은 빈도로 발생하지만 간경변증을 보인 경우에는 그 원인에 따라서 인슐린 저항성의 유의한 차이를 보이지 않았다2). 본 연구에서도 C형 간염 바이러스가 인슐린 저항성을 유발하는지 확인하기 위해 복부초음파와 혈액검사, 내시경검사를 통해 간경변증이 의심되는 경우를 모두 제외하였다. 이러한 인슐린 저항성과 당 대사 이상은 C형 간염 바이러스에 대한 간외 증상발현으로 C형 간염 바이러스에 대한 항체가 췌장의 β세포에 자가 항체 반응을 일으킨다는 보고도 있고24), C형 간염 바이러스가 직접 췌장을 침범한다는 설명도 하지만 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않았다25,26).
결론적으로, anti-HCV 항체 양성군에서 대조군에 비하여 유의하게 높은 공복 인슐린 치를 보였지만 공복혈당 및 HOMA-IR로 대변되는 인슐링 저항성은 양 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 복부초음파로 진단한 지방간의 유병률은 anti-HCV 항체 양성군에서 대조군에 비하여 오히려 유의하게 낮았다