Protein C는 항염증작용, 항응고작용, 섬유소분해(fibrinolysis) 작용을 하며, 폐손상 환자에서 혈중 protein C 농도가 낮은 경우에 예후가 나쁘다는 보고가 있다. 심한 패혈증 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 대조군(사망률 30.8%)에 비해 치료군(사망률 24.7%)의 생존률이 높아 FDA에서 심한 패혈증(APACHE score 25점 이상) 환자에게 사용하도록 승인되었다¹¹⁾. ALI에 대한 효과는 2008년에 phase 2 study가 시행되었으며, activated protein C 투여군에서 혈중 protein C 농도는 높았으나 인공호흡기 사용기간, 60일 사망률에서 대조군과 차이가 없었다¹²⁾. 그러나 이 연구는 activated protein C의 효과가 입증된 중증 환자(APACHE score 25 이상)는 연구대상에서 제외하였고, 출혈 위험이 있는 환자도 제외하여 처음에 1,500명 이상의 환자를 대상으로 연구가 진행되었으나 대부분 제외되고 최종 75명만이 연구에 참여하여 환자 수가 매우 적었다. 중증 패혈증 환자에 대한 activated protein C의 효과는 입증되어 있으므로 ARDS 환자에 대한 추가 연구가 필요하다.

급성 폐손상 환자의 TFPI는 불활성화되어 있어 폐포 내의 tissue factor 작용을 효과적으로 억제할 수 없다. 외부에서 TFPI를 공급하면 효과적인 항 응고작용을 할 것으로 기대된다. 패혈증 환자를 대상으로 TFPI의 안전성과 효과를 연구한 대조군 실험에서 패혈증 환자 중 ARDS가 동반된 환자군의 사망률이 낮음이 보고되었다¹³⁾. 현재 ARDS 환자를 대상으로 TFPI의 효과를 입증하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.

산화질소(NO)는 흡입된 부위의 폐혈관을 선택적으로 확장시켜 단락을 감소시키고 폐동맥압을 낮추며, 산소화 호전을 보인다. 폐손상 환자를 대상으로 한 흡입 산화질소에 대한 여러 건의 연구가 시행되었으나 ARDS 환자의 사망률을 감소시키지는 못했으며, 산소화(oxygenation) 호전의 효과도 단기간만 지속되어 실망스런 결과를 보였다¹⁴⁾. 그러나 사용 첫날의 산소화 개선 효과는 확실하며, 이러한 효과가 4일간 지속된다는 보고도 있어 심한 저산소증에 대한 rescue therapy로 고려할 수 있다. NO를 투여받은 환자들이 신기능 부전(renal dysfunction)을 더 많이 초래한다는 보고가 있으나, 그 기전이 확실치 않고 대규모 연구에서 입증된 것이 아니라서 단정지을 수 없다.

폐포 상피세포의 손상에 의해 혈관-폐포 사이의 투과성이 증가하여 폐포 내에 단백 함량이 높은 염증성 액체가 모이게 된다. Beta-2 agonist가 폐포 부종액의 제거(alveolar fluid clearance)에 기여한다는 실험적 보고가 있었다¹⁵⁾. 2006년에 발표된 소규모 대조군 연구에서는 흡입을 통해 albuterol을 투여받은 ALI/ARDS 환자에서 폐부종, 흡기 고평부압(inspiratory plateau pressure), 폐손상 지표의 호전을 보였다. 혈관 투과성을 감소시킬 뿐만 아니라, matrix metalloproteinase-9의 활성을 증가시켜 조직 손상 회복도 촉진하였다. ARDS network에서 albuterol 흡입제의 효과에 대한 대규모 대조군 연구가 시행되어 2009년에 발표되었는데, 이 연구에서는 albuterol 흡입의 효과가 없었다¹⁶⁾. 그러나 이 연구에서 사용한 통상적인 용량의 흡입 albuterol이 손상된 폐실질에 충분히 도달되었는지 분명하지 않고, 환자들이 이뇨제를 이미 사용하고 있어 폐부종 정도가 심하지 않아 albuterol의 효과가 감소되었을 가능성이 있다. 현재 주사용 beta-2 agonist의 효과에 대한 또 다른 연구가 진행 중이다.

ALI/ARDS 환자의 폐부종은 혈관 투과성 증가에 의한 것이지만 정수압(hydrostatic pressure)의 증가가 더욱 심한 폐부종을 일으킨다. 수액을 제한할 경우 폐부종은 완화되나 조직 관류가 감소하여 다장기 부전(multiorgan failure)을 초래하므로 폐부종과 중요 장기로의 혈류 순환 사이의 균형이 중요한 치료의 관건이었으나 이에 대한 구체적인 지침이 없어 치료에 어려움이 많았다. 2006년도에 ARDS network 주관으로 일반적인 수액 치료군(대조군)과 수액제한 치료군을 비교한 대규모 연구가 시행되었다¹⁷⁾. 충분한 수액을 공급하여 혈역학적으로 안정 상태에 도달한 환자를 대상으로 하였으며, 수액제한 군은 중심 정맥압(central venous pressure, CVP) 또는 폐동맥 폐쇄압(pulmonary artery occlusion pressure, PAOP) 및 소변 배설량을 기준으로 수액투여 및 이뇨제 사용에 대한 구체적 방법을 정하여 과도한 수액 공급이 일어나지 않도록 연구를 진행하였다. 수액제한 치료의 가장 큰 특징은 혈압이 안정적으로 유지될 경우에 중심정맥압이 높고 소변 배설량이 많으면 그대로 관찰하지 않고 적극적으로 이뇨제를 투여하며, 일정한 시간 간격으로 계속 환자 상태를 재평가하여 세밀한 치료를 하는 것이다. 투여하는 수액의 종류에는 제한을 두지 않았으나 한 번에 투여하는 양을 정하여(생리 식염수 15 mL/kg, 한 팩의 농축 적혈구 수혈 또는 25 g의 알부민) 수액 공급 후 반복적으로 재평가하도록 하였다. 대조군은 수액 치료에 제한을 두지 않고 자유롭게 공급하도록 하였으나 본 연구에서 대조군 환자의 체중 증가 정도는 기존의 ARDS 연구에서 얻어진 환자의 체중 변화와 비슷하여 대조군 치료가 특별히 잘못되지는 않았다. 수액제한 군이 대조군에 비하여 인공호흡기 사용 기간, ICU 재원일 수, 60일 사망률(25.5% vs. 28.4%)에서 우월한 결과를 보였다. 합병증으로 우려했던 신기능부전의 빈도는 차이가 없었다. 저혈압 등 혈역학적으로 안정되지 않은 환자는 충분한 수액 및 승압제(vasopressor)를 투여하여 안정 상태가 되면(mean arterial pressure가 60 mmHg 이상이며, dopamine을 5 μg/kg/min 이하로 사용) 수액 제한 지침을 적용하였고, 실제 연구에서 수액치료지침에 의한 연구의 시작은 환자 선정 후 43시간이 경과한 시간부터 적용되었다. 따라서 수액 공급 제한 치료는 패혈성 쇼크 환자의 초기 치료에서 충분한 수액을 공급하여 조직관류를 유지하도록 권고한 치료지침과 상충되지 않는다. 본 연구에서 적용한 수액 치료 지침은 매우 복잡하여 사용하기가 어려웠으나 연구 결과를 바탕으로 간단하게 만든 치료 지침을 ARDS netwok에서 개발하였다(표 1). 중심 정맥압 수준과 소변량에 따라 매우 간단하고 구체적으로 적용할 수 있도록 만들어져서 임상적용에 어려움이 없다. 이 치료지침은 치료 초기부터 적용할 필요는 없으며, 초기 수액치료(sepsis 환자를 대상으로 한 direct-goal therapy지침에 따른 치료)¹⁸⁾를 충분히 하고, 혈역학적으로 안정된 상태를 유지하면 시행하면 된다. 앞으로 ARDS 환자 치료에 큰 도움이 될 것으로 예상된다.

1998년에 발표된 meta-analysis에서는 albumin을 투여받은 중증 환자의 사망률이 높아서 한동안 중환자에게 colloid 투여를 꺼렸었으나 연구 결과에 의문이 계속되었다. 2004년에 중환자실에 입원한 환자 7,000명을 대상으로 생리식염수(saline)와 albumin 투여군을 비교하는 대규모 연구가 시행되었다¹⁹⁾. 이 연구에서는 양 치료군 간에 사망률, 중환자실 재원일수, 입원 기간, 인공호흡기 사용 기간, 신부전 빈도 등 여러 임상지표에 차이가 없었다. 본 연구는 ARDS 환자를 대상으로 하지는 않았으나 ARDS 환자나 급성 폐손상 환자의 수액 치료를 할 때 수액의 종류를 결정하는 데 적용할 수 있을 것이다.

중증 질환자의 저단백혈증은 폐손상과 불량한 예후를 가져오는 위험인자이다. 저단백혈증(<5.0 mg/dL)이 있는 ALI 환자를 대상으로 한 albumin (furosemide 같이 투여)치료 연구에서는 사망률 감소는 보이지 않았으나 산소화 호전, 혈역학적 안정, 수액 균형(fluid balance)에서 더 좋은 결과를 보였다²⁰⁾. 미국 흉부학회(ATS)에서는 colloid를 저단백혈증(hypoproteinemia)이 있는 환자의 수액치료로 사용하도록 권고하고 있다²¹⁾.

일반적으로 중환자실에 입원한 환자가 3일 이내에 충분한 식사를 못할 것으로 예상되면, 비위관(Levin tube)을 통한 경관 급식(enteral feeding)을 실시하여야 하는데, 중환자에게 24~48시간 이내에 조기 영양 공급(early enteral nutrition)을 하는 것이 권장되고 있다. 일부 연구에서 중환자의 위장관 운동저하로 인한 흡수 장애와 역류에 의한 흡인의 위험을 이유로 delayed enteral feeding이 더 유용하다는 주장도 있으나, early nutrition이 nitrogen balance와 면역기능의 회복을 촉진하고 위장관 점막의 integrity 유지에 더 효과적이라고 알려져 있다. 조기 영양 공급이 사망률을 낮추는지는 확실하지 않으나 재원기간과 각종 합병증을 줄여 준다. 특히 손상환자에게 효과가 저명했는데, 급성 폐손상 환자에게도 유용한지는 알려져 있지 않다^22,23).

경정맥 영양공급(parenteral nutrition)은 위장관으로 영양공급을 할 수 없는 경우에만 사용해야 한다. Enteral nutrition에 비해 parenteral nutrition은 사망률에 큰 차이가 없으나, 비용과 합병증 증가의 위험이 있다²⁴⁾. ARDS network 주관으로 급성 폐손상 환자에게 조기 영양공급이 유용한지, omega-3 지방산과 항산화제 공급이 치료 효과가 있는지를 보기 위한 연구가 2011년 완료를 목표로 진행 중이다(Early Versus Delayed Enteral Feeding and Omega-3 Fatty Acid/Antioxidant Supplementation for Treating People With Acute Lung Injury or Acute Respiratory Distress Syndrome, The EDEN-Omega Study).

일반적인 영양공급 제제(formula)에 들어있는 omega-6 지방산은 cyclooxygenation과 lipooxygenation pathway의 전구물질로 염증반응을 강하게 일으키는 prostaglandin-E2, leukotriene-B4를 생성한다. Omega-3 지방산은 염증반응이 약한 PG-E3, LT-B5를 생성하여 염증반응을 줄여 준다. 급성 폐손상(혹은 ARDS) 환자에게 omega-3 지방산(eicosapetaenoic acid, EPA)과 항산화제를 투여한 결과 폐 염증과 인공호흡기 사용기간, 중환자실 입원기간을 줄였다는 보고가 있다^25,26). EPA와 gamma-linolenic acid를 투여받은 ARDS 환자의 사망률이 감소했다는 소규모 연구도 있었다. 그러나 위에서 언급한 EDEN-Omega Study에서는 중간 분석 결과 omega-3 지방산은 ARDS 환자의 예후에 긍정적인 효과가 없어 연구의 일부가 중단된 상태이다.