항응고 치료 적응이 되는 환자 선정 및 와파린과 NOAC의 선택은 주의가 필요하며 진료 지침이 도움이 될 수 있다. 모든 NOAC는 신기능에 따른 용량 조절이 필요하고 심한 신기능 저하에서는 사용이 금지되어 있기 때문에, 신기능에 대한 정보가 필요하다. 또한 각 약제마다 보유하고 있는 고유의 특성, 환자 개개인의 임상 요인, 환자의 선호도 모두가 고려되어야 한다[17-19].

대한부정맥학회 심방세동 가이드라인은 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위하여 항응고 치료를 시작하는 환자의 경우, NOAC의 종합적인 임상적 이득에 바탕하여, NOAC의 특별한 금기증이 없는 한 와파린보다 NOAC를 선호하고 있다(class I, level of evidence A) [20].

국내에서는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 등 전 세계적으로 시판되고 있는 네 가지 모든 NOAC가 처방 가능하고, 각각의 용량 감량 기준에 따라 적절한 용량으로 처방 가능하다. 국내 보험 기준으로는 CHA₂DS₂-VASc 점수가 2점 이상인 경우 급여 인정이 된다. 네 가지 NOAC 모두 대규모 무작위 임상 시험에서 효능과 안전성이 입증되었다. Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE, 아픽사반)과 ROCKET-AF (리바록사반) 연구에서는 기본적으로 한 가지 용량이 주 용량으로 연구되고 환자 특성에 따라 용량을 감량하도록 설계되었다[21,22]. 이에 반하여 randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY, 다비가트란)와 Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation (ENGAGE-AF, 에독사반) 연구는 고용량, 저용량 군에 모두 충분한 환자 수를 배정하여 연구가 설계되었고 에독사반의 경우에는 고용량, 저용량 군 내에서 특정 특성을 가진 환자에서 용량을 감량하도록 설계되었다[23,24]. 가능한 표준 용량의 NOAC를 사용해야 하며, 용량 조절은 ‘2018 대한부정맥학회 심방세동 환자에서 항응고제의 적합한 선택 및 용량 권고안’에 따라 시행한다[25]. 환자가 함께 복용하고 있는 약제에 대한 검토가 필요하며 약제 간 상호작용도 고려하여야 한다. 또한 환자의 나이, 체중, 신기능, 다른 동반 질환도 고려되어야 한다. 과거 위장관 출혈이나 궤양이 있었던 환자나 항혈소판 약제의 복약이 함께 필요한 경우에는 위장관 출혈의 위험도 감소를 위하여 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 복용을 고려한다[26,27]. PPI의 사용은 와파린이나 항혈소판 약제 사용에서 위장 보호 효과가 증명되었으나, NOAC에서의 데이터는 제한적이다[28-31]. 환자별 특성에 따라 NOAC 종류 선택에 도움을 주는 진료 지침을 참고하기 바란다[32-35].

와파린을 복용하는 환자들과 마찬가지로 NOAC를 복용하는 환자들도 치료에 대한 상세한 교육은 중요하다. 이에 따라 대한부정맥학회에서 제시하는 통일된 NOAC 환자 관리 카드 사용을 추천한다(Figs. 1 and 2).

매 진료마다 환자에게 복용법을 교육하고, 복약 순응도를 확인이 중요하다. 또한 약을 깜박하고 복용하지 못하였을 때 어떻게 해야 하는지 교육해야 하며, 여행시에 약을 항상 지참하는 것을 강조하는 것이 중요하다. NOAC 환자 관리 카드에 이러한 주요 사항들이 포함되어 있다. 자세한 환자 교육을 위하여 다음의 참고문헌을 이용할 수 있겠다[17,19,36,37].

항응고 치료를 받는 심방세동 환자는 세심한 정기적 추적 관찰이 필요하다. 약물 상호작용으로 출혈이 조장될 수도 혹은 뇌졸중을 예방하는 효과가 감소될 수도 있다. 특히 환자가 고령이거나 허약할 경우 발생 가능한 합병증에 대하여 항상 주의해야 한다. 약제를 시작한 이후 한 달 뒤 정기 방문을 추천하고 이후부터는 적어도 3개월에 한 번 정기적으로 진료하는 것을 추천한다. NOAC 처방 경험이 쌓이면 환자 특성이나 진료 기관의 특성을 고려하여 정기적 추적 관찰 기간을 더 길게 설정할 수도 있겠다(Fig. 3) [38,39].

표 2와 그림 3에 상황에 따른 적절한 추적 관찰 시점에 대하여 기술하였다. 가장 중요한 점은 환자 특성에 대한 고려이다. 예를 들어, 고령이거나(75세 이상), 허약한 환자, 간기능이나 신기능에 영향을 미칠 수 있는 동반된 감염이나 암이 있는 환자에서는 신기능을 좀 더 자주 평가하여야 한다[40,41]. 또한 뇌졸중 위험도는 시간이 지남에 따라 변할 수 있기 때문에 환자 방문시 마다 재평가하여야 한다[42]. 출혈 위험도도 마찬가지로 종합적으로 평가되어야 한다[43-47]. 하지만 높은 출혈 위험도 자체가 항응고 치료의 금기증은 아니다. 그 이유는 출혈 위험에 비례하여 뇌졸중 위험도도 증가하기 때문이다[17,48]. 일단 교정 가능한 위험인자를 최대한 교정하는 것이 추천된다. 또한 노쇠함이나 낙상 위험은 항응고제 사용의 금기증이 아니며, 환자에게 적합한 최상의 항응고제 종류 및 용량을 선택하여 충분한 환자 교육 및 적절한 추적 관찰을 하는 것이 추천된다.

짧은 약제 반감기를 고려하였을 때 NOAC의 복용 순응도는 항응고 효과를 유지하는데 필수적이다[49]. 왜냐하면, 복약 12-24시간 내에 점차적으로 항응고 효과가 감소하기 때문이다. NOAC 복약 순응도 평가를 약제 혈중 농도나 일반적인 응고 검사로 시행함은 모두 적합하지 않다. 특히 동반 질환이 많거나 고령이거나 신기능 저하가 있거나 노쇠한 환자의 경우 NOAC를 복용하더라도 정기적 추적 관찰이 필수적이다.

실제 진료 환경에서 NOAC 복약 순응도는 38%에서 99%로 보고된다[50-61]. NOAC 복용의 낮은 순응도는 치료로 얻을 수 있는 이득을 심하게 감소시킨다. 최근 ‘실제 진료 환경’ 데이터 분석 결과에서 와파린에 비하여 NOAC의 이득이 임상 연구 결과와 같이 일관되게 보고되었다는 점으로 미루어, 실제 진료 환경에서의 복약 순응도가 우려하였던 만큼 매우 낮지 않고, 대략 적절하였음을 추정할 수 있다[56,62-81]. 그럼에도 불구하고, 복약 중단율은 NOAC 환자 관리에 있어서 여전히 문제이다[51,59,60,67,78,82-89]. 따라서, NOAC 복약 순응도를 증진시키기 위해서는 모든 가능한 방법을 모두 고려해야 하며, 아래와 같은 지침을 제시한다.

1) 항응고치료를 받는 환자에 대한 일반적인 교육과 약제 복약 순응도의 중요성에 대한 교육이 가장 중요하다[18,19,36,37,90,91]. 2) 환자의 가족들도 복약 순응도의 중요성을 이해할 수 있도록 하고 환자를 도울 수 있도록 교육한다. 3) NOAC를 복용하는 환자의 추적 관찰 스케줄을 계획하고, 이를 환자 관리에 관여하는 다른 전문가들(환자를 담당하는 심장내과 의사, 일반의, 약사, 간호사, 항응고 클리닉, 환자를 진료하는 타과 의료진 등)과도 공유하여야 한다. 환자 관리에 연관된 모든 의료진이 환자의 복약 순응도에 책임이 있다. 4) 일부 국가의 경우 약국의 조제 정보의 네트워크가 잘 이루어져 있어 개개인의 환자에게 처방되는 NOAC의 수를 모두 추적할 수 있다. 이런 경우 약사가 복약 순응도 모니터링에 적극적으로 개입될 수 있으며 이러한 정보는 적절한 처방 및 용량 조절의 대조 검토에 이용될 수 있다. 일부 국가에서는 약사에 의한 추적 관찰과 복약 순응도 모니터링의 증가가 복약 순응도를 향상시켰다[92]. 5) 복약 순응도를 향상시키기 위한 여러 가지 형태의 많은 기술적인 도움 장치들이 개발되고 적용되고 있다. 특수한 약제 포장용기 혹은 약제 보관 상자(기존 방식 또는 복약이 기록되는 전자 장치와 연계된 방식) 형태가 있어왔고, 최근에는 스마트폰 어플리케이션을 이용하여 환자에게 복약 시간을 알려주는 형태의 도움 장치들도 있다[93]. 6) 심혈관 환자에서 일반적으로 1일 1회 용법이 1일 2회 용법보다 복약 순응도가 높다[94-97]. 대부분의 NOAC 복약 순응도를 평가한 연구들에 의하면, 1일 1회 용법이 남은 알약 수 측면에서 더 우수하였다[51,54-57,78,97-100]. 혈전 색전증 예방 효과와 안전성 보장에 대하여 어떤 용법이 더 우수한지는 불분명하지만, 낮은 복약 순응도는 나쁜 임상적 결과와 연관된다[66-69,73-78,101-104]. 1일 1회 용법에서 한번 복약을 놓치는 것이 1일 2회 용법에서 두 번 복약을 놓치는 것보다 항응고 작용의 변동성이 더 클 수 있다는 데이터가 있지만[105], 이러한 변동성이 갖는 임상적 의미는 확인되지 않았다[106]. 7) 낮은 복약 순응도가 의심될 경우 전자 모니터링을 이용하여 환자의 약제 복용 패턴에 관한 정보를 얻고, 환자를 교육하는데 도움을 얻을 수 있다. 전자약제 복용 모니터링은 원격 모니터링 서비스와 연계될 수도 있고 환자에게 좀 더 빠른 피드백을 제공할 수 있다[107]. 8) 모니터링 하지 않는 NOAC보다는 INR 모니터링이 가능한 와파린을 선호하는 환자들도 있다. 이런 환자군에게도 NOAC 사용이 항응고 효과가 적절하게 유지되는 와파린군과 비교하여도 두개내 출혈의 위험을 현저히 줄이는 등의 최근의 임상연구 결과를 교육하는 것이 필요하다[18,36]. 9) 적절한 교육과 추가적인 도구 사용에도 복약 순응도가 낮은 NOAC 환자들은 다시 와파린으로 전환을 고려해야 한다. 하지만 낮은 복약 순응도를 보이는 환자들은 와파린 사용에도 역시 큰 INR 변동폭을 보이며 이는 나쁜 임상 경과와 연관된다.

INR 수치가 치료 목표치인 환자에서 NOAC로 약제를 전환하는 경우, NOAC의 투약 시점은 와파린을 중단한 후 INR 수치에 따른 다음의 권고안을 따른다(Fig. 4). 와파린의 반감기는 36-48시간이므로, 이러한 약역동학적 지식을 근거로 하여 약제 중단 후 INR을 다시 확인할 시점을 결정하여야 한다.

와파린은 작용 시간이 늦기 때문에, 치료 목표의 INR에 도달하기 위해서는 5-10일 정도의 기간이 소요된다. 따라서 NOAC에서 와파린으로 변경하기 위해서는 상당한 시간이 필요하며, NOAC 중단 시점을 적절하게 결정하여야 한다. 와파린에서 NOAC로의 약제 전환을 위한 흐름도를 그림 5에 제시하였다. 일반적으로 부하 용량(loading dose)은 와파린을 사용할 경우에는 필요가 없다.

NOAC는 INR에 영향을 미칠 수 있으므로, NOAC 복용 직전에 INR을 측정하여야 한다는 점을 유념하여야 한다. 또한 NOAC에서 와파린으로 변경을 시작한지 1개월 이내에는 철저하게 INR을 측정하여야 한다. ENGAGE-AF 연구에서 NOAC에서 와파린으로 전환이 완료되는 데에는 대략 14일 가량의 기간이 요구되었다[108]. 약제 전환을 위한 흐름도를 준수하였을 때는 뇌경색이나 뇌출혈과 같은 부작용이 적었던 반면[108], 준수하지 않았을 경우에는 부작용이 확연하게 증가하였다[109,110].

NOAC 중단 후 동일 약제를 다음에 복용할 시점에 비경구 항응고제인 헤파린을 투여한다.

비분획 헤파린 중단 후 2-4시간이 경과한 뒤 NOAC를 투여한다. 저 분자량 헤파린은 중단 후 다음 투여 시점에 NOAC를 투여한다.

기존 NOAC 중단 후 기존 NOAC의 다음 투여 시점에 다른 NOAC로 교체하여 투여한다.

아스피린 또는 클로피도그랠 중단 후 바로 NOAC를 복용한다.

리바록사반 15 mg/20 mg은 다른 NOAC와 달리 음식물과 함께 섭취하도록 한다. 다비가트란의 경우, PPI나 H2 blocker와 함께 복용하면 생체 이용률이 약간 감소되지만, 임상적 효과에는 차이가 없다[121,122]. 다른 NOAC에서도 제산제와의 상호작용은 없는 것으로 알려져 있다[123-125]. Fish oil과의 약동학적 자료는 없으나 상호작용은 없을 것으로 생각된다. 비위관을 통한 분말 형태 투약은 아픽사반, 리바록사반, 에독사반에서 생체 이용률에 차이가 없다[126-128]. 하지만 다비가트란은 캡슐을 제거하고 가루를 투여하는 것은 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.

가능한 상호작용은 표 3에 명시되어 있다. 베라파밀에 의한 다비가트란의 P-gp 억제 효과는 베라파밀의 성상에 따라 다양하다. 즉효형의 경우, 다비가트란보다 한 시간 전에 복용하면 다비가트란의 혈중 농도를 180%로 증가시킬 수 있다. 이런 경우 약 투약 간격을 두 시간 이상으로 하면 상호작용은 없어진다. 서방형 제제의 경우, 다비가트란 농도의 60%를 증가시킬 수 있다.

RE-LY 연구에서 베라파밀을 복용하는 경우 다비가트란 농도가 평균 23% 증가한다고 보고하였고[129], 이에 따라 베라파밀 복용이 필요한 환자는 저용량 다비가트란을 사용하도록 권한다. 에독사반도 초기에는 상호작용이 있는 것으로 생각되었으나[130], 3상 연구 분석 후에는 이런 상호작용이 임상적으로 의미가 없음이 확인되어, 이에 따른 용량 감소는 권장되지 않는다. 그러나 다른 요인들과의 상관 관계가 있는지 주의를 해야 한다. 아픽사반이나 리바록사반에 대하여 베라파밀의 약동학적인 상호작용은 알려진 바가 없다.

딜티아젬은 P-gp 억제 효과가 낮아 상호작용이 적다고 알려졌음에도 불구하고[129], 아픽사반의 혈중 농도를 40% 증가시킨다[131]. 정상 신기능을 가진 환자에서 아미오다론은 에독사반의 AUC를 40% 증가시킨다[132]. 3상 연구에서 저용량 에독사반과 아미오다론 간에는 상당한 상호작용이 있어 혈중 농도 변화에도 영향이 있을 수 있을 것으로 생각된다[133]. 그럼에도 불구하고, 함께 처방하는 경우에도 용량의 감소는 권장되지 않는다.

드로네다론은 다비가트란의 혈중 농도에 큰 영향을 미치므로, 함께 사용하는 것은 금기이다. 에독사반에 대해서도 중등도의 상호작용이 있어 드로네다론을 사용하는 경우 ENGAGE-AF에서도 에독사반 용량을 줄이는 기준이 된다[24]. 리바록사반과 아픽사반에 대해서는 약동학적으로 알려진 상호작용이 없으나, P-gp와 CYP3A4 상호작용을 근거로 주의를 요한다[134]. 흥미롭게도 최근 연구에서 NOAC 복용 환자에서 수술적 치료 전, 베라파밀, 드로네다론 또는 아미오다론을 함께 복용한 경우, NOAC의 혈중 농도가 유의하게 높았다[135].

일반적으로 NOAC는 CYP나 P-gp/breast cancer resistance protein (BCRP)을 유도하거나 억제하지 않는다. 이들 대사를 이용하는 미다졸람(CYP3A4), 디곡신(P-gp), 아토바스타틴(P-gp, CYP3A4)과의 병용 투약이 이들 약제의 혈중 농도를 유의하게 변화시키지는 않는다.

항혈소판제인 티카그렐러(ticagrelor)는 P-gp 억제제이다. 다비가트란 110 mg과 티카그렐러의 병용 투약은 다비가트란 단독 투약에 비하여 다비가트란의 Cmax를 65%까지 증가시킨다. 다비가트란 투여 후 두 시간의 투약 간격을 두고 티카그렐러 180 mg을 투약하였을 때에는 다비가트란의 Cmax와 AUC 증가가 각각 23%와 27%로 확인되었다[136]. 티카그렐러의 부하 용량 복용이 필요할 때는 이와 같이 투약 간격을 길게 하여 복용하는 것을 권한다. 티카그렐러와 다비가트란 110 mg을 함께 복용하는 경우, 다비가트란 단독 복용에 비하여 다비가트란의 AUC와 Cmax가 각각 26%, 29% 증가하였고, 이는 RE-DUAL PCI에서 확인되었다. 그 외 약초에 대해서는 상호작용이 과소 평가되는 경향이 있다. St. John’s wort는 강력한 CYP3A4과 P-gp 유도제이며, NOAC 농도를 감소시킬 가능성으로 인하여[137] NOAC와의 병용 사용이 권장되지 않는다.

약동학적 상호작용과 상관 없이 다른 항응고제, 항혈소판제, NSAIDs의 병용은 출혈의 위험을 증가시킨다[138-140]. 따라서, 이런 약제의 병용은 이득이 출혈보다 높다고 판단되는 경우 주의하여 이루어져야 한다. NOAC와 두 가지의 항혈소판제를 병용하는 3제 요법 기간은 최대한 기간을 줄이는 등의 조율이 필요하다.

여러 약제 복용은 약물 상호작용으로 인한 부작용이 잘 생기는 위험인자이다[141-143]. 하지만, ROCKET-AF와 ARISTOTLE에서, 5가지 혹은 9가지 이상의 다약제를 복용하는 환자들 역시 NOAC는 비타민 K 길항제와 유사한 임상 결과를 보였다[142,143]. 이런 결과는 해석에 제한점이 있지만, 여러 연구의 사후 분석에서 확인되었고, 다약제 중에서도 강력한 CYP3A4 억제제(ketoconazole, ritonavir) 또는 유도제(phenytoin, rifampicin)와의 병용은 금하였다. 비타민 K 길항제군에서도 다약제 복용 환자에서는 임상 사건이 증가하였는데 이는 약물 상호작용뿐만 아니라, 이런 환자들이 기본적으로 고위험군이기 때문이기도 하다. 다약제 복용력이 NOAC 사용의 금기는 아니지만, 이런 고위험군 환자에서는 특별히 주의가 필요하다.

심방세동은 만성 신질환의 발생과 진행을 유발하며, 만성 신질환 환자에서 신기능이 저하될수록 심방세동의 유병률 및 발생률이 상승하는 것으로 알려져 있다[144-147]. 신질환을 동반한 심방세동 환자는 색전증 및 심각한 출혈 위험도 모두가 증가하여 이환율 및 사망률을 증가시키기 때문에 위험도 예측 및 치료가 쉽지 않다[148,149]. 현존하는 4개의 NOAC 모두 일정 부분 신장을 통하여 배설되는데, 그 비율은 다비가트란(80%), 에독사반(50%), 리바록사반(35%), 아픽사반(27%) 순이다(Table 4).

만성 신질환을 가진 심방세동 환자에게 경구 항응고제를 처방하기 전 신기능의 평가에는 여러 공식이 사용되고 있는데, 각각의 공식마다 장점과 단점들이 있다. CKD-EPI 공식은 National Kidney Foundation에서 권장하는 공식으로, 모든 범위의 만성 신질환 단계에서 신뢰도가 높은 것으로 알려져 있다[150]. 그러나 NOAC 사용에 있어서는 Cockcroft-Gault 방식을 이용한 신기능 계산(creatinine clearance, CrCl)을 주로 사용하게 되는데, 이는 대부분의 NOAC 3상 대표 연구들에서 이 방식이 사용되었기 때문이다. 하지만 무엇보다 중요한 점은 신기능의 계산이 어떤 공식으로 이루어지는지 보다 급성 신기능 저하가 있는 상태가 아닌 안정적인 상태에서 신기능의 평가가 이루어져야 한다는 점이다.

또한 NOAC를 복용하는 환자들은 신기능 저하에 대한 조기 감지를 위하여 최소한 1년 간격으로 신기능에 대한 평가가 이루어져야 한다. 만약 신기능 저하가 이미 존재하는 경우(CrCl < 60 mL/min)에는 더 짧은 간격의 신기능 평가가 필요한데, 일반적으로 환자의 CrCl를 10으로 나눈 값이 신기능 검사의 간격(개월)으로 권장된다(예: CrCl 30 mL/min의 경우 3개월에 한 번씩 검사 권장). 또한 환자가 고령, 노쇠, 다양한 동반 질환 등 추가적인 위험인자들을 가지고 있을 경우에는 추가적인 주의 및 짧은 간격의 신기능 검사가 필요할 수 있으며, 특히 다비가트란의 경우 신장 배설 비율이 높기 때문에 각별한 주의가 요구된다.

그 와는 반대로, 신기능이 평균 이상으로 높은 환자(CrCl > 95 mL/min)에서 에독사반(60 mg 1일 1회)의 경우 비타민 K 길항제 대비 그 효능이 감소한다는 관찰 결과가 발표된 바 있어 주의가 요구되며, 미국 Food and Drug Administration (FDA)에서는 2015년 에독사반을 CrCl이 높은(> 95 mL/min) 환자군에 사용하는 것에 대하여 다른 NOAC로 변경하여 사용할 것을 권고한 바 있다[24]. 하지만 흥미롭게도 이러한 결과는 리바록사반[151]이나 아픽사반[152]과 같은 Factor Xa inhibitor 계열의 NOAC들에서 모두 유사하게 확인되고 있어 향후 추가적인 연구들이 필요한 실정이다. 그럼에도 불구하고 ENGAGE AF 연구의 사후 분석에 결과 신기능에 따라 에독사반의 안전성 및 전반적인 임상 혜택(net clinical benefit)은 비타민 K 길항제 대비 일관적인 것으로 확인되었다는 점[153], 국내를 비롯한 아시아 환자들의 체격 및 CrCl이 서구와는 상당한 차이가 있어 앞서 언급한 서구의 연구 결과를 국내에 적용하기에는 무리가 있다는 점을 고려할 때 국내 데이터를 기반으로 한 추가적인 연구가 필요하다. 국내에서는 높은 신기능 환자에 대한 추가적인 권고 사항은 아직 없다.

비타민 K 길항제가 경도 및 중증도의 신질환을 동반한 심방세동 환자의 뇌경색 및 사망률을 감소시킨다는 결과는 이미 잘 알려져 있다[154-157]. 이와 유사하게 4개의 NOAC 모두 3상 임상 연구들에서 경도 및 중증도의 신질환 환자군에서 비타민 K 길항제 대비 일관적인 효능 및 안전성을 보이고 있다[153,158-161]. 특히 ARISTOTLE 연구의 분석 결과에서는 CrCl 값이 낮은 환자에서도 아픽사반의 비타민 K 길항제 대비 뇌경색 감소 효능은 유지되면서 출혈 위험도 감소의 정도가 더 두드러지는 것으로 보고된다[149,161]. 반면 다비가트란 110 mg 1일 2회 용법에서 보였던 비타민 K 길항제 대비 출혈 위험도의 감소는 CrCl < 50 mL/min 미만의 환자에서는 명확하지 않은 것으로 보고된다[160].

리바록사반, 아픽사반, 에독사반의 경우 각각의 3상 무작위 대조 연구들에서 신기능에 따라 용량을 감량하였던 것에 비하여 다비가트란의 임상연구인 RE-LY 연구에서는 신기능에 따른 감량 없이 150 mg 1일 2회 용법과 110 mg 1일 2회 용법을 무작위 배정하여 그 임상 결과를 비교하였으며, 현재 약품 처방 설명서에서는 CrCl < 50 mL/min이면서 출혈의 고위험군 환자에서는 110 mg 1일 2회 용법을 권장하고 있으며, 이를 반영하여 대한부정맥학회 심방세동 항응고제 선택 및 용량 권고 지침에서는 이 환자군에서 110 mg 1일 2회 용법을 권고하고 있다(Fig. 7).

한편 적절치 못한 용량의 NOAC 사용은 대규모 ‘real-world’ 환자군에서 좋지 않은 예후를 보이는 것으로 알려져 있으며, 특히 신기능 저하가 명확하지 않은 환자군에서 적절치 못한 저용량 NOAC의 사용시 출혈 감소의 장점은 뚜렷하지 않으면서 뇌경색 위험성만 증가하는 것으로 확인되고 있어 적절한 용량 결정은 임상적으로 매우 중요한 사안이라 할 수 있겠다[162].

대부분의 NOAC 무작위 대조 연구들에서는 CrCl < 30 mL/min 환자군들을 제외하였기 때문에(단, 아픽사반의 경우 소수의 CrCl 25-30 mL/min 환자군 포함) 이 구간의 신기능 저하를 가진 환자군에 대한 무작위 대조 연구 데이터는 존재하지 않는다. 또한, 비타민 K 길항제 또한 이 구간의 환자군에서 전향적으로 확인된 바는 없는 상태이다. 이 환자군에서는 다비가트란의 경우 투여 금기이며, 이를 제외한 리바록사반, 아픽사반 그리고 에독사반의 경우 감량하여 사용하는 것이 승인되어 있다(Fig. 6). 각 약제의 약력학/약동학 및 신배설 비율, 신기능 저하 환자군에서 확인된 안전성을 고려할 때 일반적으로는 아픽사반 또는 에독사반의 사용이 선호되고 있으나 추가적인 무작위 대조 연구가 필요한 실정이다.

말기 신질환을 가진 심방세동 환자에게 비타민 K 길항제의 효능과 임상적 이익에 대해서는 아직까지 논란이 많은데, 이는 비타민 K 길항제의 뇌경색 감소 효과는 분명하나 출혈 위험성이 급격히 증가하기 때문이다[154,155,157]. 투석을 받는 환자군에서의 비타민 K 길항제의 효용성을 조사한 유일한 등록 관찰 연구에서는 사망률 등을 포함하여 전반적인 임상 혜택(net clinical benefit)이 확인되지 않았다[154]. 말기 신질환 환자에서 유의해야 할 사실은 비타민 K 길항제가 말초동맥 등 혈관에 석회화를 유발하는 치명적인 합병증을 유발할 수 있다는 점이다[163-165].

한편, 말기 신질환 및 투석 환자군에서의 NOAC의 효능과 안전성 역시 입증되지 않았으며, 이에 따라 국내에서 이러한 환자군에서 NOAC의 사용은 금기이다. 최근 투석 환자에게(FDA 승인 없이) 처방된 리바록사반 및 다비가트란의 경우 비타민 K 길항제 대비 입원율 및 사망률을 증가시키는 것이 확인된 바 있다[166].

반면 미국(유럽은 해당 없음)에서는 약력학/약동학 연구 결과를 참고하여 신배설 비율이 가장 적은 NOAC인 아픽사반의 5 mg 1일 2회 용법이 현재 투석 환자군 사용에서 미국 FDA의 허가를 받은 상태이다. 그러나 5 mg 1일 2회 용법에 비하여 2.5 mg 1일 2회 용법이 더 혈중 농도가 합당하다는 연구 결과가 있다[167]. 반면 최근에는 5 mg 1일 2회 용법이 뇌경색/전신색전증 위험도 및 사망률을 비타민 K 길항제 대비 감소시킨다는 후향적 연구가 발표된 바 있어[168], 아직까지 적절한 용량에 대한 답은 없다. 다른 NOAC의 경우, 말기 신질환 환자에서의 적절한 혈중 농도를 보일 수 있는 약물의 용량을 에독사반의 경우 15 mg 1일 1회, 리바록사반의 경우는 10 mg 1일 1회 용법으로 보고한 연구들이 있다[169,170].

하지만 가장 중요한 점은 혈중 농도 및 관찰 연구 결과는 참고 자료에 불과 하며, NOAC를 말기 신질환 환자에게 사용하기 위해서는 대규모 연구를 통한 임상적 이득이 밝혀져야 할 것이라는 점이다. 현재 아픽사반을 대상으로 한 2개의 연구가 진행 중이기 때문에 그 결과가 주목된다.

신이식을 받은 환자군에서의 NOAC 사용은 현재까지 데이터가 없으며, 이러한 환자군에게 NOAC를 처방할 때에는 신기능에 맞추어 용량을 결정하되 대부분의 환자들이 면역억제제를 복용하고 있기 때문에 약제 간 상호작용에 주의하여야 한다.

진행된 간질환은 출혈 위험성을 높일뿐 아니라 혈전 생성을 촉진시킬 수 있다[171]. 또한 간 배설 및 약물 대사에 영향을 주어 약물 반응을 변화시키며 약물 유발 간 손상을 유발할 수 있다[172]. 또한 진행된 간질환 및 응고 장애를 가진 환자는 INR 수치가 자체적으로 상승되어 있는 경우가 많아 비타민 K 길항제를 처방할 경우 적절한 용량 조절이 쉽지 않은 경우가 많다[173]. 명백한 활동성 간질환을 가진 환자군, 즉 간경변이 있거나 지속적인 간수치 및 황달 수치의 상승을 보이는 경우 대규모 NAOC 3상 무작위 대조 연구에서 제외되었다[21,23,24,174]. 그러므로 4개의 NOAC 모두 Child-Truscott-Pugh C의 간경변 등 응고 장애 및 높은 출혈 위험성을 가진 간질환에서는 금기이다(Table 5). Child B 간경변 환자의 경우 리바록사반 사용으로 간 수치 상승이 보고되었기 때문에 금기이며[175], 다비가트란, 아픽사반 그리고 에독사반의 경우는 주의 하에 감량하여 투여할 것이 권고된다. 2006년에 간 독성으로 인하여 ximelagatran이 시장에서 퇴출되었기에 NOAC의 간 독성에 대한 우려가 있었으나[176], NOAC 연구들에서 간 독성에 대한 보고는 없었기에 실제적인 NOAC의 간 독성은 비타민 K 길항제보다 낮을 것으로 생각된다[177,178].