증 례
환 자: 김〇〇, 42세 여자
주 소: 혈변, 복통
현병력: 1주일 전부터의 혈변, 복통으로 개인병원 내원하여 내시경 검사를 받았다. 내시경 검사에서 위의 활동성 궤양 소견을 보였다. 입원치료 중 AST, ALT 상승소견 보여 시행한 복부 전산화단층촬영 검사에서 간에 9 × 7 cm 크기의 담관암종, 림프절전이, 부신전이 의심소견(Fig. 1)이 보여 본원으로 전원되었다.
진찰 소견: 전원된 당시에 외관상 병색이 완연하였고 결막 황달, 복부 팽창 소견을 보였으며 발열은 없었다. 혈압은 124/80 mmHg, 맥박수는 138회/분, 체온은 36.2℃였다.
검사 소견: 일반혈액검사에서 혈색소 11.5 g/dL, 백혈구수 8,540/μL (호중구 80%, 림프구 12.2%, 단핵구 4.4%), 혈소판수 258,000/μL이었다. 생화학 검사에서 총 단백 5.9 g/dL, 알부민 3.3 g/dL, AST 249 IU/L, ALT 358 IU/L, 총 빌리루빈 5.5 mg/dL, alkaline phosphatase 620 IU/L, gamma-GT 504 IU/L이었다. C 반응성 단백 시험(CRP)은 40.4 mg/L이었다. 종양 표지자 검사에서 알파페토프로테인(alphafetoprotein) 68.5 ng/mL, 발암배아성 항원(CEA) 19.9 ng/mm, CA 19-9 3334.4 U/mL으로 모두 상승된 소견을 보였다. 복부 전산화단층촬영 검사에서 관찰되었던 종양에서 조직검사를 시행하였고 미분화된 담관암종으로 확진되었다.
치료 및 경과: 담관암종으로 진단 후 보존적 치료를 하던중 입원 6일째에 결막황달이 심해지고 발열은 없었지만 맥박수 120회/분로 상승하여 시행한 생화학 검사에서 총 빌리루빈 15.1 mg/dL, 직접빌리루빈 9.5 mg/dL까지 상승하였으며 C 반응성 단백 시험은 519.3 mg/L으로 상승되었다. 입원 6일째에 경피경간 담도 배액술(percutaneous transhepatic biliary drainage)을 시행하였고 담즙 및 혈액 배양을 시행하였다(Fig. 1).
담도 배액관을 통해 채취한 담즙의 그람염색에서 그람음성간균과 그람양성구균이 관찰되었다. 0.01 mL의 검체를 혈액한천과 MacConkey 배지에서 35℃ 호기와 혐기 환경에서 48시간 동안 각각 배양하였다. Vitek 2 system (ANI; bioMerieux Vitek, Hazlewood, MO, USA)을 이용한 동정에서 Hafnia alvei, α-Streptococcus, Enterococcus hiraeM가 동정되었다. 같은 날 시행한 3회의 혈액 배양 검사에서 그람음성간균이 관찰되었고 Vitek 2 system (ANI)을 이용한 배양 검사에서 H. alvei가 동정되었다. Vitek 2 system (N131) 이용한 항생제감수성검사에서 aztreonam, ceftazidime, cefepime, cefoxitin, cefotaxime, gentamicin, imipenem, levofloxacin, meropenem, piperacillin, cotrimoxa, tobramycin에는 감수성이었으며 amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin, cephalothin에만 내성이었다. 이는 담즙에서 배양된 H. alvei의 항생제감수성 검사결과와 동일한 양상이었다.
환자는 경피경간 담도 배액술을 삽입하고 담즙 및 혈액 배양 검사 시행 후 같은 날부터 경험적으로 piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, metronidazole을 사용하였으나 이후 환자의 맥박이 증가하고 혈압이 감소되고 급성신부전이 진행되는 등 임상적으로 악화 소견을 보여 항생제 시작한지 3일 뒤에 meropenem으로 변경하여 투여하였다. 항생제 변경하여 투여 후 환자 임상적으로 호전되는 추세를 보이고 변경된 항생제 투여 5일 뒤 시행한 담즙 및 혈액 배양 검사에서 H.alvei는 모두 음전된 소견을 보였다. 이후 환자 임상적으로 안정되고 AST 47 IU/L, ALT 36 IU/L, 총 빌리루빈 3.6 mg/dL, CRP 250.0 mg/L까지 감소하였으며 크레아티닌(creatinine) 수치 또한 정상화되었다. 환자는 8일간 meropenem으로 치료후에 퇴원하였다.
고 찰
H. alvei는 조건혐기성 그람 음성균으로 사람과 온열동물의 위장관에 존재하는 정상 상재균이며 병원성은 거의 없는 균으로 알려져 있다. H. alvei가 인체감염을 일으키는 경우는 흔하지 않으며 1967년 Jennis와 McCarthy [1]가 H. alvei에 의한 패혈증 사례를 처음 보고하였다. 1991년 Albert 등이 장내 세균으로 분류하였고 이후 이 세균에 의한 장염이 소아에게 주로 보고되었다[2].
이 균에 의한 장외감염은 면역기능이 저하된 환자에게 주로 발생하는 것으로 보고되고 있고 대부분의 환자들이 악성종양, 에이즈, 장기이식 환자 등 만성질환을 가진 환자들이었으며 이전에 다른 항생제 치료를 받은 사람이 많았다[3-5]. 1967년부터 현재까지 밝혀진 18명의 Hafnia 패혈증 환자 중 절반은 악성종양, 간질환, 에이즈 등 면역이 저하된 환자였다. 지역사회 감염 및 병원 감염이 모두 가능하지만 병원 감염이 더 흔하며[5] 비뇨기계, 호흡기계, 위장관계 감염을 일으키는 것이 보고되었다. 우리나라에서는 김 등에 의해 당뇨병 환자에게 발생한 괴사성 폐렴 2예가 보고된 적 있고[6], Jung 등[7]에 의해 간경변 환자에게 발생한 자발성 복막염 1예가 보고된 적 있다. 간담도계에서의 감염은 간이식 후 간농양에서 발견된 2예[8]가 국외에서 보고된 바가 있으며 간담도계에서의 감염은 드문 것으로 알려져 있다. 본 환자의 경우 담관암종 진단 받은 환자의 혈액과 담즙에서 H. alvei가 분리되었다. 황달의 진행 및 CRP 상승, 활력징후의 변화 및 혈액, 담즙에서의 동일균 배양으로 H. alvei에 의한 담도 패혈증으로 판단하였다. 아직까지 국내에서는 H. alvei에 의한 담도 패혈증이 보고된 바가 없어 본 환자의 경우 의미가 있다고 하겠다.
Stock 등[9]은 임상 검체에서 동정된 H. alvei 76균주를 대상으로 항생제 감수성에 대해 조사하였다. H. alvei균은 carbapenems, monobactams, chloramphenicol, quinolones, aminoglycosides, antifolates (예, trimethoprim-sulfamethoxazole)에는 감수성을 나타내지만 penicillin, oxacillin, amoxicillin와 clavulanic acid에는 내성을 나타내는 것으로 밝혀졌다[9]. 대개의 H. alvei는 광범위 cephalosporin이나 cefepime과 같은 4세대 cephalosporin에 감수성을 보이지만 간혹 내성을 보이는 경우도 있다[9]. H. alvei는 AmpC beta-lactamase를 생성하여 3세대 cephalosporin에 내성을 나타내기도 한다. H. alvei 균혈증이 있었던 간세포암 환자를 cefotaxime으로 치료하였으나 입원 4일 후 사망한 예가 있으며[10] H. alvei 균혈증 소견을 보인 에이즈 환자를 3세대 cephalosporin 제제로 치료하던 중 cefotaxime 내성인 H. alvei가 동정되기도 하였다[11]. H. alvei에 대한 최적의 치료는 아직까지 불분명하지만 중증의 감염인 경우 imipenem 사용이나, 3세대 cephalosporin과 aminoglycoside의 병합요법을 권장하고 있다[5]. 본 환자의 경우 amoxicillin/ clavulanic acid와 ampicillin, cephalothin에만 내성소견 보이고 cephalosporin 및 aminolycoside, quinolone에 감수성 보이는 균이 동정되었으나 항생제 사용한지 3일 뒤에도 CRP가 500 mg/L 이상으로 상승되고 활력징후가 불안정하였다. 이렇게 항생제에 대한 반응이 불충분한 이유는 명확하지 않지만, Vitek 2 system 사용한 검사에서 beta-lactam 내성 H. alvei를 놓치는 경우가 있었다는 보고가 있고[12] 본 환자의 경우 활력 징후가 불안정해지고, 혈액 검사에서 악화되는 소견을 보여 중증감염이라고 판단하여 3일 뒤에 meropenem으로 변경하여 사용하였다. 그로부터 5일 후 활력증후 안정되고 임상 양상 및 혈액 검사상 호전되는 결과를 보였다. 본 환자의 경우에는 내성 균주가 동정되지는 않았지만 H. alvei 감염에 대한 항생제를 선택할 때에는 광범위 항생제에 내성을 가진 균주가 있음을 고려해야 할 것이다.
H. alvei에 의한 장외감염은 매우 드물지만 면역력이 저하되어 있는 만성질환 환자나 침습적인 시술을 받은 환자에게 발생하고 적절한 항생제가 투여된다면 사망까지 이르는 경우는 드물다. 우리나라에서는 이에 대한 증례 보고가 많지않은 실정이고 담도 감염은 아직 보고된 바가 없다. 따라서 아직까지 이에 대한 치료에 정립된 바가 없다. 항생제 감수성 결과에 따른 항생제 사용이 중요하지만 광범위 beta lactamase를 생성하는 균주도 발견되고 있음을 유의해서 적절한 항생제를 선택해야 할 것이다.