이완성 심부전의 진단과 치료
Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Current Diagnostic and Therapeutic Approach
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서 론
이완성 심부전: 오늘날 심부전 환자의 절반 이상을 차지
이완성 심부전은 겉으로 나타난 수축기능이 정상임에도 나타나는 심부전을 일컫는다. 일반적으로 임상에서 가장 많이 쓰이는 수축기능 지표는 좌심구혈률이기 때문에 구혈률이 떨어져 있지 않으면서 생긴 심부전이라 하여 영어로는 heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)라는 용어가 널리 쓰이고 있다. 이완성 심부전이라 하면 수축기능은 다 정상이라는 뜻을 함축하고 있으나 실제 이 환자들에서 이완기능뿐 아니라 구혈률로는 나타나지 않는 다른 수축기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로 구혈률이 보전된 심부전(HFpEF)이라는 표현이 더욱 정확하다 할 것이다.
종전까지는 일반적으로 심부전은 수축기능이 저하된 경우(heart failure with reduced EF, HFrEF)를 의미하였으나 1990년대 이래 점차 구혈률이 보존된 HFpEF의 유병률이 증가하여 구미 각국 통계에서 심부전의 적어도 절반을 차지하고 있으며 노령 인구의 증가와 더불어 그 비중이 더 커지고 있다(Fig. 1). 특히 입원하는 심부전 환자의 다수는 HFpEF가 차지하고 있으며, HFpEF의 장기 예후는 일반 심부전 못지않게 나쁜 것으로 알려져 있다. 더욱이 약물 요법의 효과가 입증된 HFrEF와 달리 HFpEF는 효과가 입증된 약제가 아직 없어 예후 개선이 이루어지지 않고 있어서 이 질환에 대한 관심과 이해가 더 요구되는 실정이다.
Temporal Trends in the Prevalence of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) in the Olmsted County Study. Paneal A shows the proportion of HFpEF during the study. Panel B shows the number of admissions for HFpEF (solid line) versus heart failure with reduced ejection fraction (dotted line). (modified from Owan TE, et al. Trends in prevalence and outcomes of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-259)
본 론
HFpEF의 병태생리
HFpEF의 병태생리는 아직 불명확하다. 확장기능(diastolic dysfunction)의 저하, 즉 심실의 이완(relaxation) 혹은 충만(filling)의 이상으로 확장기 좌심실압이 상승하는 것이 주된 기전이나, 전술하였듯이 구혈률외의 다른 수축기능 장애(예를 들어 심실 장축 운동능 longitudinal strain의 저하)가 있을 수 있고 그 외에 심실과 대동맥의 경직도 증가, 폐동맥 고혈압, 혈관 내피세포 기능저하 등 다중적인 병태 생리가 심부전 발생에 기여하는 것으로 알려져 있다. 또 이들 환자는 고령, 고혈압, 당뇨, 비만, 신기능 부전 등의 심혈관 위험인자가 동반되어 있는 비율이 높은 것으로 알려졌다.
HFpEF의 진단
HFpEF 진단의 통일된 기준은 없으나 유럽심장학회의 지침을 따르면 요체는 심부전의 소견 + 정상 구혈률 + 확장기능 장애의 3가지를 밝히는 것이다. HFpEF의 심부전 기전에서 확장기능 장애가 전부를 차지하는 것은 아니지만 유럽심장학회에서는 진단을 위해서 확장기능 장애의 존재가 필수적 요건(mandatory requirement)임을 규정하고 있다.
심부전의 증상(symptoms) 혹은 소견(signs)
증상(호흡곤란, 운동능력 저하, 부종 등)과 이학적 및 검사실 소견(경정맥 팽대, 수포음, 심비대, 폐울혈 등) 둘 중에 하나가 있으면 되며, 증상과 소견 모두 있어야 하는 것은 아니다.
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처방: 일반 혈액검사, 일반 화학검사, 전해질, 심전도, 흉부사진, B-type natriuretic peptide (BNP)
정상 구혈률: LVEF ＞ 50% 및 LVEDVI ＜ 97 mL/m2
처방: 심초음파
심초음파에서 좌심구혈률(left ventricular ejection fraction, LVEF)는 50% 이상이어야 하고 좌심실 용적(left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI < 97 mL/m2)이 늘어나 있어서는 안 된다(좌심실이 커져 있으면 잠재적인 수축기능 장애로 간주한다).
좌심 확장기능 장애
처방 도플러 심초음파, BNP (미리 실시하지 않은 경우)(침습적 방법인 심도자술도 있으나 실제 임상에선 심초음파를 많이 이용)
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확장기능 장애(diastolic dysfunction)의 진단
혈류 도플러 심초음파 E (transmitral early diastolic velocity) 및 조직 도플러 심초음파로 E’ (mitral annuls early diastolic velocity)를 측정한다(Fig. 2).
Doppler echocardiogram of a patient hospitalized for dyspnea. Left panel shows the transmitral flow Doppler signal with E value 104 cm/s. Right panel shows the tissue Doppler signal at lateral mitral annuls with E' value 4.18 cm/s. Thus, E/E' ratio (104/4.18 = 24.9) greater than 15 is diagnostic for diastolic dysfunction in this patient.
E/E’ > 15: diagnostic - 자체로 확장기능 장애 진단
E/E’: 8-15: 자체로서는 확장기능 장애 진단에 부족하므로 추가로 보충 소견* 또는 BNP 상승 소견이 필요함
*확장기능 장애의 보충 소견
이완기능 장애(혈류 도플러 E/A < 0.5 및 deceleration time > 280 ms)
좌심방확장(left atrial volume index > 40 mL/m2)
좌심질량 증가 즉 좌심비대(left ventricular mass index >122 g/m2 여자; >149 g/m2 남자)
심방세동
운동부하 심초음파에서 E/E’가 15 이상 혹은 우심실수축압(right ventricular systolic pressure)이 50 mmHg 이상으로 증가
Doppler echocardiogram of a patient hospitalized for dyspnea. Left panel shows the transmitral flow Doppler signal with E value 104 cm/s. Right panel shows the tissue Doppler signal at lateral mitral annuls with E' value 4.18 cm/s. Thus, E/E' ratio (104/4.18 = 24.9) greater than 15 is diagnostic for diastolic dysfunction in this patient.
HFpEF의 진단 연산식(algorithm) (Fig. 3)
Algorithm for the diagnosis of HFpEF based on the guideline of the Society of European Cardiology. A, transmitral flow velocity during atrial systole; Ad, duration of mitral valve atrial wave flow; Ard, duration of reverse pulmonary vein atrial systole flow; B, constant of left ventricular chamber stiffness; BNP, B-type natriuretic peptide; DT, deceleration time; E', mitral annulus early diastolic velocity as evaluated by tissue Doppler; E, transmitral early diastolilc velocity; EF, ejection fraction; LAVI, left ventricular volume index; LVEDP, left ventricular end-diastolic pressure; LVEDVI, left ventricular end-diastolic volume index; mPCWP, mean pulmonary capillary wedge pressure; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; RVSP, right ventricular systolic pressure. (modified from Wachter R, et al. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Fail Clin 2014;10:399-406)
HFpEF의 진단은 쉽지 않으나 심부전 증상에 대한 철저한 진찰과 기본검사, 그리고 심초음파도 및 심표지자(biomarker)를 이용하면 감별할 수 있으며 필요한 경우 운동부하 또는 침습적 심도자 검사를 추가할 수도 있다.
HFpEF의 치료(Fig. 4)
Strategy for the treatment of HFpEF. Gray panels describe the treatment of acute phase, and black panel describes long term therapy.
장기적 치료 전략: 전술하였듯이 HFpEF의 임상예후를 개선시키는 약물요법은 아직 발견되지 않았으며 이는 HFpEF는 그 병리가 다중적이며 이질적인 환자들로서 구성되어 단일 약제의 효과를 입증하기가 쉽지 않은 것이 한 원인이다. HFrHF에서 효과가 입증된 angiotensin converting enzyme (ACE) 억제제, angiotensin receptor blocker (ARB) 제제, 베타차단제, aldosterone 길항제 등의 약물 치료는 모두 HFpEF 환자들을 대상으로 한 대규모 임상시험에서 유의한 임상효과를 보여주지 못하였다. 따라서 장기적인 예후 관리를 위한 치료는 특정 약물 치료보다는 환자에서 동반된 질환(co-morbidity) 혹은 위험인자(risk factors)들을 관리하는 것이 기본적인 전략이 된다.
급성기 치료: HFpEF 환자는 평상시에는 증상이 별로 없다가 급성 악화로 입원과 재입원을 하게 되는 성향을 가지고 있다. 급성 악화의 직접적 원인은 좌심의 확장기압 상승으로 인한 폐울혈이며 이는 체액 용적(intravascular volume)의 증가 혹은 용적의 증가 없는 체액의 재분포(redistribution)에 의해서 초래될 수 있다. 악화를 유발하는 기전으로는 확장기능 장애의 악화, 신경호르몬계의 활성도 증가, 동반 질환의 관리 실패 등이 있다. 혈압 상승이나 심근허혈, 조절되지 않은 당뇨 등은 이미 존재하는 구조적, 기능적 장애를 더 심화시켜서 급성 심부전을 촉발할 수 있다. 급성 악화의 기전이 무엇이든 최종적인 presentation은 울혈이므로 치료 역시 이에 초점을 맞추어야 한다.
울혈의 조절
울혈의 해소를 위해서는 이뇨제가 필요하며 급성기에는 loop diuretics의 정맥 투여가 주로 이용된다. 그러나 HFpEF 의 경우는 체액 증가가 많지 않을 수 있기 때문에 과도한 이뇨를 피하고 적정한 용량을 사용(judicious use)하도록 권고되고 있다.
처방: IV furosemide (lasix) 필요에 따라 하루 40-240 mg을 투여. 증상 변화, 혈압과 산소포화도, 체중, fluid input/output를 모니터하고 이뇨제 정맥 투여 기간에는 매일 renal function (BUN/cr), electrolyte 검사를 실시한다. 필요시 aldosterone 길항제를 병용한다. 호흡이 편안해지고 적정 수준의 이뇨가 이루어지면 경구 이뇨제로 전환한다.
혈압의 조절
혈압, 특히 수축기 혈압은 좌심 확장기압과 밀접하게 관련되어 있으며 혈압의 상승은 좌심실 확장기압과 좌심방압을 증가시키므로 혈압조절은 장기적인 관점에서뿐 아니라 급성기 치료에서 매우 중요하다. 특히 HFpEF 환자에서는 좌심실과 대동맥의 경직도(stiffness)가 증가되어 있고 혈압 변동에 따른 좌심실내 압력 변화가 크므로 혈압의 조절이 신속한 임상증상 개선으로 이어질 수 있다.
처방: 일반적으로 권고되는 약제는 이뇨제, ACE억제제 혹은 ARB제제, 칼슘차단제이다.
맥박수의 조절
빈맥, 특히 심방세동에 동반된 빠른 심실 박동은 확장기 시간을 감소시켜서 관상동맥 혈류를 저해하고 충혈(filling)을 방해하여 확장기압을 올리게 된다.
처방: 맥박수 감소를 위해서는 베타 차단제 혹은 non-dihydropyridine계 칼슘 차단제(예, verapamil) 사용을 고려한다. 다만 급성기가 아닌 장기 치료에서는 HFpEF 환자에서 운동에 따른 맥박 반응이 떨어져 있으므로(chronotropic incompetence), 맥박수를 떨어뜨리는 것이 증상개선면에서 도움이 되지 않을 수 있다. 최근 개발된 동결절 억제제인 ivabradine은 심박출량을 줄이지 않고 맥박수를 떨어뜨리는 효과가 있으나 HFpEF에서의 임상효과는 아직 확실하지 않다.
심방세동의 치료
동율동이던 HFpEF 환자에서 심방세동의 발생은 급성 심부전 악화의 원인이 된다. 심방수축기능의 소실과 빈맥이 주된 기전이다. 심방세동을 동율동으로 회복시키면 도움은 당연하게 되나, HFpEF 자체가 고령, 좌심비대, 좌심방 확장 등 만성적인 조건을 가지고 있어서 동율동 전환/유지가 쉽지 않다. 그러므로 동율동 전환/유지가 용이한 경우는 율동 회복을 시키는 시도를 해야 하지만 그렇지 못한 대다수 환자에서는 동율동 전환보다는 전술한 맥박수 조절이 일차적 목표가 되어야 한다.
동반질환 치료
잘 조절되지 않은 동반질환은 HFpEF의 악화를 유발할 수 있다. 특히 혈압의 중요성은 전술한 바와 같다. 이밖에 조절되지 않은 당뇨와 허혈(ischemia) 역시 기존의 심실 구조와 기능에 영향을 미쳐 확장기능을 떨어뜨린다. 그러므로 HFpEF 환자에서 심근 허혈의 증거가 있는지를 살피고 허혈이 유발요인일 때는 재개통(revascularization) 치료가 필요하다.
기타: HFpEF 환자에서 장기적인 전략으로 운동요법이 있는데 운동요법은 기존 HFrEF 환자에서 운동 능력을 호전시키는 것으로 보고되었으며 최근 메타분석에서 HFpEF 환자에서도 심폐운동능력을 개선시킨다고 분석되었다. 향후 HFpEF 환자를 대상으로 한 운동요법의 전향적 연구의 결과가 나오면 이에 대해 보다 구체적인 식견을 얻을 수 있을 것으로 예상된다. 마지막으로 HFpEF 환자의 다양한 이질적 구성을 고려하여 각각 환자의 임상상에 맞춘 치료전략이 필요하다는 의견이 제시되고 있으며 향후 이러한 관점에 입각한 임상시험이 실행되어야 한다는 주장이 공감을 얻고 있다.
결 론
구혈률이 보존된 이완성 심부전은 현재 전체 심부전의 절반을 차지하고 있으며 예후가 좋지 않음에도 이를 개선할 약물 치료는 아직 발견되지 않고 있다. 이 질환은 여러 가지 심혈관 위험인자가 동반된 경우가 많고 병리 기전도 다중적으로서 감별 진단이 중요하며 확장기능 장애를 밝히는 것이 필요하다. 장기적 치료로서는 동반된 질환을 최선으로 조절하여야 하며 급성기는 울혈 치료가 우선으로 적절한 이뇨와 혈압 강하, 심박수 조절에 중점을 두어야 한다.