광범위 하지 병변을 동반한 원발성 피부 역형성 대세포 림프종 1예
A Case of Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma with Extensive Limb Disease
Article information
Abstract
저자들은 적극적인 항암치료에도 불구하고 좋지 않은 경과와 예후를 보였던 하지 침윤을 동반한 pcALCL 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (pcALCL) is a rare subtype of malignant non-Hodgkin lymphoma, in which 40% of the cases show spontaneous regression without aggressive treatment. Surgery and focal radiation therapy are the primary forms of treatment for this disease; however, if pcALCL is accompanied by multifocal skin lesions, chemotherapy is also common. The prognosis for pcALCL is generally excellent, with a 5-year survival rate of 85-100%. However, pcALCL with extensive limb disease typically has a poor prognosis. Here, we present a case of pcALCL with extensive limb disease that resulted in the patient’s death, despite the use of aggressive chemotherapy.
서 론
원발성 피부 역형성 대세포 림프종(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL)은 림프종모양 구진증과 함께 원발성 피부 CD30+ 림프증식성질환으로 분류되며, T세포 림프종의 아류형이다[1]. 매우 좋은 예후를 가진 림프종으로 치료 없이도 자연적 관해를 이루기도 하여 5년 생존율은 85-100%로 보고되고 있으며[2], 단일 혹은 국소 병변의 경우 수술적 절제, 방사선 치료에 치료반응률이 높다[3]. 그러나 광범위 하지 병변으로 임상양상이 나타나는 경우에는 공격적인 병의 진행 경과를 보이고, 치료반응률이 낮으며, 불량한 예후가 보고되고 있다. 저자들은 광범위 하지 병변으로 발현된 원발성 피부 역형성 대세포 림프종을 적극적으로 치료하였음에도 불량한 예후를 보인 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 72세 여자
주 소: 왼쪽 허벅지의 다발성 구진
현병력: 환자는 과거 자궁경부암에 대한 수술 및 방사선 치료 후 발생한 양측 하지 림프부종으로 재활 치료 받던 중, 왼쪽 허벅지 안쪽에 약 0.5 cm 정도 크기의 갈색 구진이 관찰되었다. 병리 조직검사 결과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종으로 진단되었다. 환자는 외래에서 국소 방사선 치료를 계획하였으나, 급격히 진행하는 임상경과를 보이며 좌측 하지 전체와 좌측 복부에 새로운 병변의 발생이 관찰되었다.
과거력: 10년 전 자궁경부암(편평상피세포암)으로 진단받고 전자궁 적출술 및 보조적 항암방사선 치료를 받았으며, 1년 전 유방의 신경내분비세포암으로 유방 부분 절제술과 보조적 방사선 치료를 받았던 기왕력이 있었다. 당뇨, 고혈압으로 투약 중이었으며 그로 인한 만성콩팥병이 동반된 상태였다.
가족력: 특이소견 없음
이학적 소견: 입원 당시 혈압은 130/70 mmHg, 맥박 67회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.5℃이었고 의식은 명료하였다. 두경부에서 결막 창백이나 공막 황달은 없었다. 흉부 검사에서 양측 폐야의 악설음이나 천명은 없었고, 복부는 간 비장종대는 없었으며 장음은 정상적으로 들렸다. 양측 하지 부종이 있었고, 좌측 허벅지 안쪽으로 약 0.5 cm 정도 크기의 동통을 동반한 다발성의 갈색 구진이 관찰되었다(Fig. 1).
A clinical photo showing a brownish plaque on the left medial thigh.
검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 8,610/mm3, 혈색소 10.3 g/dL, 적혈구 용적률 31.2%, 혈소판 187,000/mm3, 적혈구 침강속도 49 mm/hr였다. 혈청 생화학 검사에서는 총 단백 5.7 g/dL, 알부민 3.28 g/dL, AST/ALT 14/8 IU/L, BUN/Cr 50.5/1.77 mg/dL, LDH 321 IU/L, Ca/P 8.6/4.2 mg/dL이었다.
방사선 소견: 자기공명 영상 촬영에서 광범위한 하지 림프부종과 동반되어 좌측 허벅지 전내측 부위에 결절양상의 피하병변이 관찰되었고, positron emission tomography-computed tomography에서 동일 부위와 주위 피부 병변에서 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) 섭취 증가 소견이 보였다. 그 밖에 왼쪽 폐문부 림프절과 대동맥하 림프절에서 FDG 섭취 증가소견을 보였지만 복부 및 흉부 전산화 단층 촬영에서 의미 있는 림프절 이상소견은 관찰되지 않았다(Fig. 2).
PET-CT scans showed increased focal FDG uptake in the left medial thigh (arrow) and in the mediastinal and hilar lymph nodes. PET-CT, positron emission tomography-computed tomography; FDG, 18F-fluorodeoxyglucose.
병리조직 소견: 좌측 허벅지 피부 병변에서 시행한 조직 검사에서 크기가 크고 다형성의 핵을 보이는 비정형세포가 관찰되었다. 추가로 시행한 면역조직화학 염색에서는 CD30, Vimentin 양성소견을 보였으며 anaplastic lymphoma kinase, CD3, CD20, CD34, CK-7, CK-20, CK-AE1/3, ER, PR, GCDFP-15, p63, p40, HBM-45, S-100, MyoD1, Desmin, Actin, MPO, LCA, Chromogranin에 모두 음성소견을 보였다(Fig. 3). 좌측 하지 및 좌측 복부에 새로 생긴 진행성 병변의 재생검 결과에서도 동일한 결과가 관찰되었다.
Histopathological findings of the medial thigh lesion showed (A) the infiltration of medium and large atypical lymphoid cells into the subcutaneous tissue (hematoxylin and eosin, ×200 magnification). Immunohistochemical staining of the same lesion was positive for (B) CD30 and (C) vimentin, and negative for (D) ALK (×100 magnification).
골수 천자 및 생검 소견: 골수 천자 검사에서 림프종의 침윤은 관찰되지 않았고, 골수 생검에서 세포 충실도는 10%로 감소되었다.
치료 및 경과: 환자는 최초에 병변이 국한되어 있고 과거 항암치료 및 방사선 치료로 인한 골수억제를 고려하여 국소 방사선 치료를 계획하였으나 좌측 하지 전체와 좌측 복부로 급격하게 진행하는 임상경과를 보여 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone (CHOP) 복합항암요법 3주기를 시행하였다. 3주기 복합항암요법 치료 후 반응평가에서 진행으로 판단되었고 환자의 나이와 전신수행상태를 고려하였을 때 자가조혈모세포 이식을 포함한 고강도의 항암치료가 어려워 methotrexate (MTX) 항암요법(15 mg 매주 피하주사)으로 변경하였고, 5주기 시행 후 좌측 허벅지 부위에 고식적 목적의 국소 방사선 치료를 추가로 시행하였다. 가장 큰 종괴가 있었던 원발 부위 병변은 크기가 감소하고 통증의 경감을 보였으나, 그 외의 부위는 병변이 진행하여 MTX 불응성으로 판단하였고 brentuximab 치료를 권고하였으나 환자의 거부로 시행하지 못하였다. 환자는 추후 하지 부종, 병변의 진행으로 인한 통증이 악화되며, 고열과 함께 혈압저하를 보였으며 질병의 진행과 패혈성 쇼크로 사망하였다.
고 찰
pcALCL은 매우 드문 T세포 기원 비호지킨림프종으로, 진단 당시 피부에만 국한된 임상 양상을 나타내는 것을 특징으로 한다. 임상적으로는 주로 단일 혹은 국소 종괴나 종양, 궤양성 피부병변으로 나타나며 병리학적으로 이형성의 pleomorphic, immunoblastic, cytomorphologic 거대세포를 보이며, 약 75% 이상에서 CD30이 발현된다. 림프종성 구진증과 비슷한 임상적, 조직학적, 면역표현형으로, 원발성 피부 CD30 양성 림프증식성 질환으로 분류된다[1].
진단 시 대부분 단일 혹은 국소 피부 종양의 형태로 피부에 국한되어 나타나지만 약 20%에서 다발성 피부 병변, 약 10%에서 피부 외 침범을 보이며, 국소 림프절 침범이 가장 주된 피부 외 침범의 형태로 알려져 있다[3]. 좋지 않은 예후 인자로는 고령에서의 발생, 피부 외 침범, 병변의 위치(두경부 피부의 침범), 진행된 병기 등이 보고되고 있으나 몇몇의 연구에서 광범위 하지 병변을 동반한 경우 공격적인 임상경과를 보여 광범위 하지 병변 동반 유무에 따라 전형적인 형태와 구별하기도 하였다[2].
병기는 International Society for Cutaneous Lymphomas-European Organization of Research and Treatment of Cancer TNM Classification으로 나뉘며 이 병기 시스템에 따른 5년 질병특이 생존율은 T1은 93%, T2는 93%, T3는 77%으로 보고되고 있다[4,5]. 그러나 광범위 하지 병변을 동반한 경우에는 단순히 병기에 따른 예후보다 훨씬 좋지 않은 임상경과를 보이며 2년 질병특이생존율이 50% 미만으로 보고되기도 하여 주의를 요한다[2]. 광범위 하지 병변은 하나의 하지에 T2b 혹은 T2c의 병변이 있는 경우, T3b 병변이 하나의 하지를 포함한 적어도 3개 이상의 연속된 신체부위에 존재하는 것으로 정의하고 있으며 Woo 등[2]의 연구에 따르면 광범위 하지 병변을 동반한 pcALCL는 임상적으로 발병나이가 전형적인 pcALCL에 비해 많고 빠른 진행양상과 피부 외 침윤 양상을 보였다. 또한 전형적인 형태의 pcALCL와 유전자 표현형을 비교하였을 때 뚜렷한 차이를 보였고 특히 광범위 하지 병변을 동반한 pcALCL에서 signal transducer and activator of transcription 5A (STAT5A), homeodomain-interacting protein kinase 2, hemoglobin alpha 2, interleukin-2 receptor alpha (IL2RA) 같은 유전자가 상향 조절되어 있는 양상을 보여 질환의 성질이 다른 아형의 가능성을 제시하였다. 특히 IL2R/STAT5 신호전달 경로는 T세포의 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어 광범위 하지 병변을 동반한 pcALCL의 공격적인 임상경과를 설명할 수 있는 중요한 열쇠이면서 잠재적인 치료의 표적으로서도 의의를 갖는다. 실제로 디프테리아 독소와 결합한 형태의 IL2R directed fusion protein인 Denileukin diftitox가 pcALCL 환자에서 완전 관해 반응을 일으켰던 보고가 있어 추가적인 연구가 요구된다[6].
pcALCL의 치료는 피부 침범의 범위와 중증도에 따라 달라지지만 보통 느린 임상경과를 가지며 특별한 치료 없이도 자연 관해가 되기도 하여 가급적 공격적인 치료는 피하도록 권고된다. 단일 혹은 국소 병변은 수술적 절제나 국소 방사선 치료로 높은 완치율을 보이며 수술적 절제와 방사선 치료 모두 비슷한 치료 효과를 보이나, 방사선 치료는 명확한 수술 변연부 확보가 어려운 경우에 더 유용하다[3]. 국소 병변의 경우 일반적으로 복합항암화학 요법은 수술적 절제나 국소 방사선 치료에 비해 낮은 반응률과 높은 재발률, 부작용으로 인해 추천되지 않으며 국소적 치료가 불가능한 경우 저용량의 MTX나 온열요법을 고려해 볼 수 있다.
다발성 병변 혹은 피부 외 침범이 있는 경우는 Doxorubicin을 포함한 복합항암요법, CHOP, MTX 등의 항암화학요법과 인터페론 알파 혹은 경구 bexarotene과 같은 biologic therapy도 치료에 사용될 수 있다. 다만 복합항암화학요법의 경우 림프절 외 침범을 보이는 경우나 급격한 임상경과를 보이는 경우 우선적으로 고려될 수 있다. 최근에는 anti-CD30 단클론항체인 brentuximab vedotin에 좋은 반응을 보인 증례들이 보고되고 있어 복합항암화학요법을 받지 못하는 고령이나 활동도가 좋지 않은 환자 및 항암치료 후 재발한 경우에서의 사용에 대한 연구가 기대된다[7].
본 증례에서는 광범위 하지 병변으로 발현된 pcALCL을 적극적인 항암화학요법으로 치료하였으나, 치료에 불응성을 보이고 예후가 좋지 않았다. 본 증례가 기존에 발표된 다른 광범위 하지 병변 형태로 발현한 pcALCL와 다른 점으로는 과거 자궁경부암 치료 이후 발생한 림프부종을 가지고 있었다는 점인데, 일반적으로 만성적인 림프부종은 림프순환의 장애와 그로 인한 국소적인 면역결핍상태 등의 기전으로 이차적인 종양의 위험인자로서 작용할 수 있음이 보고되고 있으며 특히 유방암 환자에서 발생한 상지의 림프부종에서 이차적으로 림프관육종이 발생한 예들이 다수 보고되었다. 또한 이차적으로 발생한 암종의 치료적인 면에서도 림프부종은 “pharmacologic sanctuary” (약물이 침투하지 못하는 성역)의 요인으로 작용하여 좋지 않은 치료반응을 유발하는 것으로 알려져 있다[8,9]. 그러나 림프부종에 동반되어 이차적으로 발생한 피부원발성 림프종의 경우 지금까지 보고된 경우들은 B세포 기원 림프종의 경우가 많았고 pcALCL은 거의 보고된 적이 없으며 림프부종으로 인한 약물치료에 대한 저항성 외에도 공격적인 자연경과와 국소 치료에 대한 저항성 등 단순히 림프부종에 의한 것으로 설명하기 어려운 양상을 보이고 있어 광범위 하지 병변을 동반한 pcALCL의 전형적인 자연경과를 따른 것으로 설명하는 것이 더 합당할 것으로 생각된다.
결론적으로 저자들은 pcALCL의 대부분에서 좋은 예후를 보이며, 치료에 반응이 좋을지라도 임상양상에 따라 다른 경과를 보이기도 하므로 정확한 진단과 병기 설정, 이에 따른 적절한 치료법을 선택하는 것이 중요함을 증례와 함께 제시하고자 한다.