피부근염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병에서 리툭시맙 치료 1예

Rituximab Treatment in a Case of Dermatomyositis Accompanied by Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Article information

Korean J Med. 2013;85(6):648-652
Publication date (electronic) : 2013 December 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2013.85.6.648
권현미1, 조현정1, 양지애1, 이상진1, 김동기1,2, 김인호1,2, 이은영1,2
1서울대학교병원 내과
2서울대학교 의과대학 내과학교실
1Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea
2Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Correspondence to Eun Young Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel: +82-2-2072-0852, Fax: +82-2-762-9662, E-mail: elee@snu.ac.kr
Received 2013 April 18; Revised 2013 May 15; Accepted 2013 July 18.

Abstract

저자들은 피부근염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병을 진단하고 고농도의 스테로이드 투약과 혈장교환술로 치료하였으나 일시적인 호전 이후 재발하여 면역억제제인 rituximab을 투약하였고 피부근염과 혈전혈소판감소자색반병이 호전된 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Trans Abstract

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is an uncommon, serious disease known to be related with infection, toxin, pregnancy and autoimmune disease. Autoimmune disease-related TTP is rare, difficult to diagnose and can rapidly become fatal if left untreated. We report the case of a 59 year-old Korean female with TTP associated with dermatomyositis flare. The patient was suspected to have amyopathic dermatomyositis and was treated with moderate doses of oral glucocorticoids. One month later, muscle weakness developed with dermatomyositis flare, and the patient showed confusion, acute renal failure, thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia. She was diagnosed with TTP associated with dermatomyositis flare. After prompt plasmapheresis treatment with high dose glucocorticoid therapy, her confusion, thrombocytopenia and anemia were improved. However, oliguric renal failure and myopathy remained, and thrombocytopenia and anemia recurred. After starting additional rituximab treatment, the clinical manifestation of dermatomyositis and TTP improved markedly. (Korean J Med 2013;85:648-652)

서 론

혈전혈소판감소자색반병(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)은 미세혈관의 혈전을 특징으로 여러 장기를 침범하는 드문 질환으로 임상적으로 발열, 미세혈관병증용 혈빈혈(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA), 혈소판감소, 신경학적 증상, 신기능저하의 소견을 보이며 진단 및 치료가 조기에 이루어지지 않으면 사망에까지 이르는 치명적인 질환이다[1].

자가면역 질환에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 빈도는 극히 드문 것으로 알려져 있으며 피부근염(dermatomyositis)에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 사례는 1985년 Sawdyk과 Jundt에 의해 첫 증례 보고 이후 1993, 1997년 각각 Saito등과 Miyaoka 등에 의해 일본에서 증례보고가 있었으나 현재까지 국내에 발표된 적은 없었다[2-4].

피부근염은 특징적인 붉은 발진과 근위부근력의 대칭적 약화를 보이고 근효소 상승, 근전도와 근조직 검사 이상을 보이는 원인이 잘 밝혀지지 않은 비화농성 염증성 근병증으로 피부근염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병은 매우 드물어, 조기에 감별 진단하여 치료하는 것이 중요하다. 혈전혈소판감소자색반병의 일반적인 치료로는 혈장분리교환술이나 최근에는 혈장분리교환술에 반응하지 않는 혈전혈소판감소자색반병의 치료로 rituximab 투약이 효과적임이 보고되었고[5] 피부근염에서도 고용량의 스테로이드 투약에 불응하는 피부근염의 치료로 rituximab이 효과적인 치료제로 각광받고 있다[6].

저자들은 무근육병피부근염(amyopathic dermatomyositis)이 의심되었던 환자에서 피부근염의 악화에 동반된 혈전혈소판감소자색반병을 진단하였으며 혈장분리교환술(plasmapheresis)과 고용량의 스테로이드로 치료하였으나 일시적인 호전 이후 재발하는 소견을 보여 면역억제제인 rituximab을 투약하여 피부근염과 혈전혈소판감소자색반병이 임상적으로 호전된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 59세 여자

주 소: 2주 전부터 악화되는 양하지 위약감

현병력: 내원 3개월 전 5일간의 유럽 여행을 다녀온 후 전신 무력감, 기침, 발열, 오한, 호흡곤란 증상 발생하여 타원에서 폐쇄성 세기관지-기질화폐렴(bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia, BOOP)을 진단받고 ceftriaxone 2 g/day과 메틸프레드니졸론(methylprednisolone, mPd) 24 mg/day 2주간 투약하였으나 호전이 없어 본원 호흡기내과로 입원하였다. AST 57 IU/L (참고범위 0-40), ALT 51 IU/L (참고범위0-40), LDH 1,035 IU/L (참고범위 100-225)이었고 불명열 원인 감별 위해 시행한 양전자방출단층촬영(PET-CT)과 골수 조직 검사 시행하였으나 특이 소견 없었다. 자가면역 질환 감별 위해 류마티스내과 의뢰되었고 환자는 누웠다 일어날 때 불편감, 양하지 근위부근력의 약화를 호소하였으며 Medical Research Council (MRC) 등급으로 평가 시 4+/4+이었다. 신체 검진에서 코와 눈 주위의 발진과 V-neck sign, mechanics hand, gottron's papule 소견이 확인되어 피부근염 의심하에 jo-1 Ab, 근전도, Creatine phosphokinase (CK), aldolase 확인하였으나 정상 소견이었다. 환자의 임상양상을 종합하여 근육침범이 뚜렷하지 않은 피부근염이 의심되어 호흡기내과에서 류마티스내과로 전과하였고 mPd을 증량하여 55 mg/day (1 mg/kg/day) 투약 후 전신 무력감과 발열, 기침은 급격히 호전되어 경구 프레드니졸론 50 mg/day을 복용하며 퇴원하였다. 경구 프레드니졸론 50 mg/day을 4주간 투약 유지 후 40 mg/day로 감량 중, 내원 2주 전부터 양하지근위부근력 약화가 악화되기 시작하여 점차 진행하였고 내원 1주일 전에는 지팡이의 도움을 받아서 겨우 걸을 수 있는 정도까지 저하되었다.

과거력 및 약물 복용력: 30년 전 결핵 치료 후 완치되었고 10년 전 고혈압 진단되었으나 현재 약물은 복용하지 않고 있었다. 경구 프레드니졸론 40 mg/day, pantoprazole 40 mg/day, Cal-D-vita, codein 외에 복용 약제는 없었다.

가족력: 특이 사항 없음.

계통적 문진: 환자는 전신 무력감, 피곤함, 1개월 동안 6kg의 체중 감소를 호소하였으며 이외 기침, 두근거림, 호흡곤란, 구역감 등을 호소하였다.

신체 검사: 입원 당시 혈압 146/109 mmHg, 맥박 수 91회/분, 호흡 수 18회/분, 체온 35.8℃였으며 만성 병색을 보였으며, 의식은 명료하였다. 두경부진찰에서 양안검의 부종 소견을 보였고 흉부진찰에서 좌하폐야의 악설음 소견이 있었으며 복부검진에서는 특이 소견 없었다. 신경학적 검사에서 상지의 근력은 정상이었으나 하지의 근력은 Medical Research Council (MRC) 등급으로 평가 시 오른쪽은 등급 3, 왼쪽은 등급 2으로 감소되어 있었다.

검사실 소견: 전혈구검사에서 백혈구 8,000/mm3 (호중구 85.5%, 림프구 9.6%, 단핵구 3.2%), 혈색소 11.5 g/dL, 혈소판 34,000/uL이었다. 말초혈액도말검사에서 분열적혈구(schistocytes), 가시적혈구(acanthocytes)가 확인되었고 백혈구의 좌측 편향, 혈소판의 현저한 감소가 확인되었다(Fig. 1A). 혈청 엽산 농도 및 비타민 B12는 정상이었으나 ferritin은 6102 ng/mL (참고범위 10-300)으로 상승되어 있었으며 haptoglobin < 7mg/dL (참고범위 30-180)으로 감소, plasma Hb 23.2 mg/dL (참고범위 0-5.0)의 상승 소견 및 직접쿰즈검사 및 간접쿰즈검사는 음성 소견을 보였다. 혈액응고검사는 PT 9.2 sec, PT 132%, aPTT 25.9 sec, fibrinogen 250 mg/dL, D-dimer 2.41ug/mL으로 확인되었다. 혈액검사에서 적혈구침강속도는 42mm/hr, C 반응 단백은 0.72 mg/dL였다. 일반생화학검사에서 BUN 41 mg/dL, creatinine 1.83 mg/dL, 총 단백 6.6 g/dL, 알부민 3.2 g/dL, 총 빌리루빈 1.4 mg/dL, AST 178 IU/L, ALT 239 IU/L, 총 콜레스테롤 358 mg/dL, 칼슘 9.0 mg/dL, 나트륨 133mEq/L, 칼륨 4.3 mEq/L였다. 혈청 CK 52 IU/L (참고범위20-270)는 정상 소견이었으나 Aldolase 31.0 U/L (참고범위 <7.6), Myoglobin 181.2 ng/mL (참고범위 14.3-65.8), LDH 1975 IU/L (참고범위 100-225)으로 상승해 있었다. 소변검사에서 알부민 2+, blood 3+, RBC 1-4/HPF, WBC 5-9/HPF로 확인되었고 자가항체확인 위해 FANA, RF, anti-CCP Ab 진행하였으나 모두 음성으로 확인되었다.

Figure 1.

Photomicrograph of a peripheral blood smear. Schistocytes are indicated by the arrows. Smaller, red cell fragments are also present. Platelets are absent in the background (A. Wright-Giemsa stain, × 1,000). After plasmapheresis, schistocytes have disappeared and platelets (arrowhead) have recovered to a near normal range (B. Wright–Giemsa stain, × 1,000).

방사선 소견: 흉부방사선검사에서 좌폐엽아래의 사이질 혼탁 소견이 있었으나 이전과 비교하여 악화된 소견은 확인되지 않았다.

치료 및 경과: 피부근염의 악화로 입원하여 입원 1일째부터 mPd 50 mg/day을 정주하였으나 양하지 근위부근력약화의 호전은 없었고 입원 2일째 환자는 정신이 멍해지고 말이 어눌해지며 기억력 저하를 호소하였다. 혈액검사에서 신기능저하 소견(1개월 전 creatinine 0.61 mg/dL → 입원 당시 1.83 mg/dL)을 보이며 혈소판감소와 함께 헤모글로빈의 저하 동반되어 시행한 빈혈 검사에서 분열적혈구, 용혈빈혈 소견을 보였다. 신경학적 증상, 신기능저하, 미세혈관병증용혈빈혈, 혈소판감소를 바탕으로 피부근염의 악화에 동반한 혈전혈소판감소자색반병으로 판단하여 입원 초기 1주일 동안 mPD 50 mg/day 투약과 일시적인 감량 후 다시 증량하여 mPd 50 mg/day을 총 24일간 유지하였고 TTP의 치료로 4차례 혈장분리교환술을 시행하였다. 혈장분리교환술 이후 전혈구검사에서 용혈성빈혈, 혈소판감소가 호전되었고(Fig.1B), 혈전혈소판감소자색반병과 관련하여 ADAMTS-13 activity 검사하였으나 68%으로 감소되지 않은 것이 확인되었다. 혈장분리교환술 중단 2주 후 혈소판감소는 악화소견없이 안정적으로 유지되었으나 혈색소의 급격한 감소와 용혈빈혈의 악화, 혈청 LDH의 상승으로 혈전혈소판감소자색 반병의재발로 판단하여 혈장분리교환술 추가적으로 3회 시행하였으나 호전은 없었다. mPd 투약 후 경구 프레드니졸로 전환하여 2주 간격으로 10 mg씩 감량하여 7주 이상 투약유지하며 하루 40 mg을 복용 중이었으나 양하지근위부근력저하는 호전되지 않고 신기능저하는 지속되며 소변량이 점차 감소하였으며 악화되는 신기능저하로 혈액투석을 진행하였다. 피부근염 악화와 혈장분리교환술에 재발한 혈전혈소판감소자색반병의치료로 면역억제제 투여를 고려하였고 동반된 신기능저하와 혈구감소으로 cyclophosphamide, azathioprine 등의 면역억제제 투여는 어려울 것으로 판단하여 rituximab 500 mg을 투여하였다. 이후 양하지근위부근력 약화는 더 진행하지 않았고 용혈빈혈의 호전, 혈청 aldolase와 LDH의 감소를 보이며(Fig. 2) 추가적인 재발 없이 혈전혈소판감소자색반병은 호전되었다. 환자는 양하지근위부근력 약화로 재활치료 받으며 4주 뒤 rituximab 500 mg을 추가 투여하였고 신기능 감소는 호전되지 않아 혈액투석을 유지한 채 퇴원하였다. 퇴원 후 5개월이 지난 현재까지 외래에서 스테로이드를 감량하여 하루 5 mg의 스테로이드를 복용하고 있으며 양하지 근력은 MRC 등급 5/5으로 호전되어 스스로 걷기가 가능해졌고 주 3회 혈액투석하며 외래 추적관찰 중이다.

Figure 2.

Time course of hemoglobin (Hb), platelet, blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Cr), lactate dehydrogenase (LDH), aldolase and treatments in the present case.

고 찰

혈전혈소판감소자반병은 혈장에서 큰 Von Willibrand factor(VWF) multimur가 비정상적으로 존재하여 여러 장기의 hyaline thrombi를 특징으로 하는 질환으로 1925년 Moschowitz에 의해 처음으로 기술되었다. 자가면역 질환과 관련된 혈전혈소판감소자색반병은 SLE, 쇠그렌증후군, 다발성근염에서 주로 보고 되었으며, Pagano 등[7]과 Woolf 등[8]은 쇠그렌증후군과 다발성근염과 같은 혈관염 질환에서 혈전혈소판감소자색반병 발생시 혈장 VWF 항원이 증가함을 보고하였다. 혈전혈소판감소자색반병 발생의 원인은 세포독성항체와 면역복합체에 의한 내피세포의 손상과 관련된 것으로 알려져 있으며 ADAMTS-13의 활성도의 감소는 여러 질환과 관련되어 있지만 특히 활성도가 10% 미만으로 저하된 경우는 혈전혈소판감소자색반병에 진단에 특이적이다[9]. 자가면역 질환과 관련된 혈전혈소판감소자색반병의 사례로 2006년 국내에서 처음으로 증식성 루프스 신염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 증례가 보고되었지만[10] 피부근육염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 사례는 현재까지 국내에 발표된 적은 없었으며 피부근육염에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 증례보고는 본 증례의 환자가 국내의 첫 번째 증례로 생각된다.

본 증례에서는 ADAMTS-13 activity는 68%으로 감소되어 있지는 않았지만 환자의 임상 소견을 바탕으로 피부근염의 악화에 동반한 혈전혈소판감소자색반병으로 진단하였다. 혈전혈소판감소자색반병은 진단 이후 즉각적으로 혈장교환술을 시행함으로써 사망률을 90%에서 10-20%로 줄일 수 있어 가장 많이 사용하는 치료법으로 혈장교환술은 혈소판이 150,000/uL 이상으로 정상 수치로 회복되는 완전관해가 이루어진 후 최소 2일간 추가로 유지하는 것이 필요하다. 본 증례와 같이 자가면역 질환과 관련된 급성 면역 혈전혈소판감소자색반병의 치료로 스테로이드를 함께 투약하는 복합 요법이 가장 흔히 사용되며 고용량의 스테로이드 투약은 예후를 호전시켜 mPd 1 g/day 3일 동안 정주하는 요법과 경구 프레드니졸론을 1 mg/kg/day를 투약하는 방법이 있다. 그러나 면역과 관련되어 발생한 혈전혈소판감소자색반병의 치료에서 혈장교환술과 스테로이드의 병합요법에 불응하거나 재발하는 경우 rituximab 투약이 효과적으로 알려져 있어 rituximab 투약을 고려하여야 한다[5]. Rituximab은 정상 및 악성 B 림프구의 표면에서 발견되는 CD20 항원의 chimeric murine/human monoclonal antibody로 B 세포 고갈을 유발하는 약제이며 최근 여러 자가면역 질환에서 이환율을 현저히 호전시키는 치료제로 쓰이고 있다. 또한 치료에 불응하는 피부근염에서도 rituximab의 치료효과가 입증되었고 rituximab 투약 이후 CPK와 LDH의 하강, 근력과 질병활성도의 호전을 보였다[6].

본 증례에서는 고용량의 스테로이드 투약 및 혈장분리교환술을 시행하여 검사상 혈소판과 혈청 LDH, 용혈성 빈혈이 일시적으로 호전된 소견을 보였으나 혈전혈소판감소자색 반병의 재발과 양하지 근위부근력약화는 호전 없어 rituximab을 투약하였고 이후 추가적인 재발 없이 안정적으로 회복되었다. rituximab을 피부근염의 악화에 동반된 혈전혈소판감소자색반병의 환자에게 투약함으로써 성공적인 치료 성적을 거두었으므로 본 증례를 통해 향후 치료에 불응하는 피부근염의 악화에 동반된 혈전혈소판감소자색반병 치료약제로 조기에 rituximab을 투약하면 치료 기간을 줄이고 성공적인 치료 결과를 얻을 수 있으리라 예상된다.

References

1. Sawdyk MA, Jundt J . Dermatomyositis complicated by thrombotic thrombocytopenic purpura. Henry Ford Hosp Med J 1985;33:214–218.
2. Tsai HM . Advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Am Soc Nephrol 2003;14:1072–1081.
3. Saito Y, Hamamura K, Kurata Y, Sugimoto T . A case of dermatomyositis complicated by thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) which responded to combination of gamma globulin and vincristine: clinical analysis on TTP cases in the Japanese literatures. Rinsho Ketsueki 1993;34:68–73.
4. Miyaoka Y, Urano Y, Nameda Y, et al . A case of dermatomyositis complicated by thrombotic thrombocytopenic purpura. Dermatology 1997;194:68–71.
5. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, et al . Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012;158:323–335.
6. Mahler EA, Blom M, Voermans NC, van Engelen BG, van Riel PL, Vonk MC . Rituximab treatment in patients with refractory inflammatory myopathies. Rheumatology (Oxford) 2011;50:2206–2213.
7. Pagano L, Marra R, Paoletti S, et al . Factor VIII complex in progressive systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1986;4:319–321.
8. Woolf AD, Wakerley G, Wallington TB, Scott DG, Dieppe PA . Factor VIII related antigen in the assessment of vasculitis. Ann Rheum Dis 1987;46:441–447.
9. Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, Lämmle B . Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002;100:710–713.
10. Jung HW, Shin JA, Lee YJ, et al . Cyclophosphamide treatment in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura and lupus nephritis: report of one case. Korean J Med 2006;71:214–218.

Article information Continued

Figure 1.

Photomicrograph of a peripheral blood smear. Schistocytes are indicated by the arrows. Smaller, red cell fragments are also present. Platelets are absent in the background (A. Wright-Giemsa stain, × 1,000). After plasmapheresis, schistocytes have disappeared and platelets (arrowhead) have recovered to a near normal range (B. Wright–Giemsa stain, × 1,000).

Figure 2.

Time course of hemoglobin (Hb), platelet, blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Cr), lactate dehydrogenase (LDH), aldolase and treatments in the present case.