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서 론

1998년에 대한상부위장관ㆍ헬리코박터학회에서 Helicobacter pylori (H. pylori)의 표준 1차 치료로서 양성자펌프저해제(proton pump inhibitor, PPI)와 아목시실린, 클래리스로마이신으로 구성된 표준 삼제요법을 권고한 이래 2009년 개정판에서도 동일한 약제를 1차 치료로 추천했다. 이러한 약제의 조합은 치료의향분석(intention to treat analysis, ITT analysis)에서 80% 이상의 치료 성공률을 보이고 치료 후 사용된 약제에 대한 내성균 발현율이 30% 이하여야 한다는데 권고의 근거를 두고 있다[1]. 그러나 2001년부터 2010년까지 H. pylori 제균율에 대한 전국규모의 국내 조사에 의하면 클래리스로마이신을 포함한 삼제요법의 제균율은 점차 감소하는 추세였으며 2010년에는 80%를 겨우 넘기고 있어 1차 치료를 향상시킬 수 있는 새로운 전략이 시급하다.

Bismuth를 포함한 사제요법은 클래리스로마이신을 포함한 표준 삼제요법이 효과적이지 못할 것으로 예상될 때, 이에 대한 대안으로 대부분의 외국 진료지침과 우리나라의 진료지침 2013년 개정판에서 1차 치료로 권고하고 있다(Table 1) [2]. 한편 퀴놀론을 기반으로 한 새로운 제균 치료 전략은 우리나라에서 H. pylori의 퀴놀론에 대한 내성이 급속하게 상승하여 최근에는 약 35%에 이르고 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)의 분포가 전형적인 내성균에서 나타나는 쌍봉분포(bimodal distribution)를 나타내기 때문에 새로운 1차 치료로 부적절 할 가능성이 높아 언급하지 않겠다[3]. 이번 글에서는 우리나라 연구를 바탕으로 새로운 H. pylori 제균 요법의 제균율을 알아보고 마지막에는 현재 우리나라의 상황에서 어떤 치료법이 적절한 가에 대해 저자가 진료지침 2013년 개정판 작업에 참여하면서 가지게 된 의견을 제시하고자 한다.

Table 1.

Guidelines for the treatment of Helicobacter pylori infection in Korea, 2013 revised edition

순차치료(sequential therapy)

순차치료는 양성자펌프저해제와 아목시실린으로 5일간 치료하고 이후 5일간 양성자펌프저해제와 클래리스로마이신, 니트로이미다졸(메트로니다졸 또는 티니다졸)을 사용하는 것으로 구성되어 있다. 순차치료와 관련하여 국내에서 진행된 한 개의 후향적 연구와 여섯 개의 무작위배정 전향적 연구 중 다섯 개의 연구에서 순차치료가 치료의향분석에서 제균율 77.8-85.9%로 클래리스로마이신을 포함한 삼제요법의 제균율 62.2-75.0%에 비해 더 효과적이었음을 보고하였다[4]. 2012년 12월에 개최된 대한상부위장관 · 헬리코박터학회 추계학술 대회에서 발표된 이 연구들의 메타분석 결과를 살펴보면, 치료의향분석에서 오즈비(odds ratio)는 1.824로 순차치료가 표준 삼제요법보다 우수함을 입증하였다.

클래리스로마이신을 포함한 삼제요법의 효과에 영향을 미치는 인자들로는 항생제 내성, 치료순응도, 위강 내 H. pylori 밀도, Cag A 상태와 흡연이 있다. 이러한 인자들을 고려했을 때 순차치료가 표준 삼제요법보다 높은 제균율을 나타내는 이유는 다음과 같이 설명할 수 있다[5]. 첫째, 클래리스로마이신 포함 삼제요법은 위강 내 세균 밀도가 낮을 때 높은 제균율을 획득하는 것으로 알려져 있다(접종효과, inoculum effect). 따라서 순차치료에서 초기 아목시실린을 병합한 이제 요법은 세균 밀도를 낮추어 이후 투여되는 양성자펌프저해제, 클래리스로마이신, 니트로이미다졸로 구성된 삼제요법의 효과를 증가시킨다. 둘째, H. pylori는 클래리스로마이신의 유출채널(efflux channel)을 만들어 항생제를 빠르게 세균 밖으로 이동시켜 항생제가 리보솜에 결합하지 못하도록 한다. 초기 이제 요법은 아목시실린이 세균의 세포벽을 약화시키고 유출채널의 발달을 저해하기 때문에 이차적인 클래리스로마이신 내성을 예방할 수 있다. 최근 국내의 단일 기관 연구에 의하면 H. pylori의 클래리스로마이신 내성은 2003-2005년의 16.7%에서 2007-2009에 38.5%로 증가하였다[3]. 따라서 10일간의 순차치료는 우리나라의 높은 클래리스로마이신 내성을 극복할 수 있는 좋은 대안이 될 수 있을 것이다.

동시치료(concomitant therapy)

Bismuth 비포함 사제요법이라고도 불리는 동시치료는 클래리스로마이신 포함 삼제요법과 동시에 니트로이미다졸을 투여하는 것이다. 동시치료는 순차요법의 효과에 대한 의문점과 투약의 복잡성을 비판하면서 등장했다. 외국에서 시행된 메타분석의 최근 업데이트에 의하면 순차요법의 제균율이 거의 90%에 달하지만 분석에 포함된 연구들이 명백히 이질적임을 지적하면서 문제를 제기했다. 또한 순차요법의 향상된 제균율이 순차적인 약물 투여 때문인지 니트로이미다졸과 같은 항생제의 추가적 사용 때문인지는 불명확하다는 비판도 있다. 우리나라의 한 무작위배정 연구에 의하면 5일간의 동시치료는 치료의향분석에서 80.7%의 제균율을 나타냈으며 클래리스로마이신 포함 삼제요법과 비교하여 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 그러나 국내의 H. pylori의 메트로니다졸에 대한 내성이 34.8%에서 27.6%로 감소하는 경향을 보이고 있다는 연구 결과를 고려할 때 제균 치료 일수를 5일보다 늘린다면 더 좋은 제균율을 나타낼 수 있을 것으로 예상한다. 비록 향후 연구가 더 필요하겠지만 우리나라에서 bismuth 비포함 사제 동시치료는 투여방법이 비교적 간단하고 효과적인 제균 요법이 될 수 있을 것이다.

그러나 2주간의 순차, 동시치료 제균율을 비교한 최근의 국내 연구에서 두 치료 사이에 제균율의 차이는 없는 것으로 나타나 두 치료 중 어떤 치료가 우월한 가는 앞으로의 연구결과를 지켜보아야 한다.

맞춤형 치료(tailored therapy)

대부분의 감염질환에서 초기에는 경험적 항생제를 사용하면서 이후 항생제 감수성 결과를 바탕으로 항생제를 다시 선택하지만 H. pylori의 감염 치료는 대부분 경험적 항생제 치료에 의존한다. 이유는 균 배양이 어렵고 오랜 시간이 소요되며 내성을 판단하는 기준도 각각의 검사법에 따라 다양하기 때문이다. 그러나 최근에는 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction)을 이용해서 H. pylori의 클래리스로마이신에 대한 일부 내성을 부분적이나마 비교적 간단하게 알아 낼 수 있는 검사법이 상품화되어 사용하고 있다. 비용은 신속요소분해검사(rapid urase test)와 비슷하고 보험적용도 받을 수 있으며 검사 소요시간도 일주일 이내이므로 일차의료기관에서도 수탁검사를 이용하면 사용할 수 있다. 이 검사 결과를 바탕으로 클래리스로마이신 내성인 경우에는 니트로이미다졸을 포함한 삼제요법 또는 Bismuth 포함 사제요법을 1차 치료 약제로 선택할 수 있으리라 생각한다. 이러한 맞춤형 치료가 표준 1차 제균 치료로 인정받기 위해서는 앞으로 이에 대한 국내 연구가 뒷받침되어야 할 것이다.

결 론

우리나라에서 오랫동안 표준치료로 사용하고 있는 클래리스로마이신 포함 삼제요법은 H. pylori 감염 치료법으로 더 이상 효과적이지 않을 가능성이 높아지고 있는 현실이다. 현재까지의 국내 연구 결과로 볼 때는 순차 또는 동시치료가 표준 삼제요법을 대체할 수 있는 1차 치료 방법이지만 문제는 클래리스로마이신과 니트로이미다졸을 동시에 1차에 사용하고도 치료에 실패한 경우 두 약제 모두에 내성이 생길 수 있다는 점과 2차 약제 선택에 어려운 점이 있다는 사실이다. 우리나라의 2013년 헬리코박터 파일로리 감염의 진단과 치료 진료지침 개정안에서도 이러한 사실을 고려하여 순차, 동시치료를 1차 치료로 권고하지 않고 있다.

가장 이상적인 새로운 치료는 맞춤형 치료라고 생각하며 실제 임상에 적용할 수 있는 단계이기 때문에 상당히 고무적이라고 생각한다. 앞으로의 연구에서 맞춤형 치료에 대한 치료성적이 어떻게 보고될지 기대된다.

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