경한 임상양상을 보인 판코니-비켈 증후군 1예

A Case of Fanconi-Bickel Syndrome with Mild Clinical Signs

Article information

Korean J Med. 2013;85(2):210-213

Publication date (electronic) : 2013 August 1

doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2013.85.2.210

So Mi Kim ¹, Han-Wook Yoo ², Hyun Woo Kim ¹

¹Department of Internal Medicine, Jeju National University School of Medicine, jeju, Korea

²Department of Medical Genetics Clinic and Laboratory, Asan Medical Center Children’s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

김소미¹, 유한욱², 김현우¹

¹제주대학교 의학전문대학원 내과학교실

²울산대학교 의과대학 서울아산병원 소아청소년병원 의학유전학센터

Correspondence to Hyun Woo Kim, M.D. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Jeju National University Hospital, 15 Aran 13-gil, Jeju 690-767, Korea Tel: +82-64-717-1401, Fax: +82-64-717-1402, E-mail: andrewmanson@jejunuh.co.kr

Received 2013 January 24; Revised 2013 March 15; Accepted 2013 April 10.

Abstract

본 증례는 판코니-비켈 증후군으로 유전자 검사를 통해 진단되었으나 전형적인 임상양상과는 다른 경한 경과를 보여 유전자 돌연변이를 포함하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Trans Abstract

Fanconi-Bickel syndrome is a rare autosomal recessive disorder caused by a mutation in the facilitative glucose transporter 2 gene (GLUT2 or SLC2A2 gene) that codes for the glucose transporter protein 2 expressed in hepatocytes, pancreatic beta-cells, enterocytes, and renal tubular cells. Mutation of this gene leads to defective carbohydrate metabolism, hepatomegaly, glucose intolerance, proximal renal tubular dysfunction, and hypophosphatemic rickets. We report a case of Fanconi-Bickel syndrome in an 18-year-old man who presented due to renal glycosuria; a mutation was identified in the GLUT2 gene (c.482C > A + c.1556G > A). To the best of our knowledge, unlike previous reports of Fanconi-Bickel syndrome, this case was relatively unusual in that it caused only mild clinical signs. (Korean J Med 2013;85:210-213)

Keywords: 판코니-비켈 증후군; 포도당 수송체 2형; 돌연변이

Keywords: Fanconi-Bickel syndrome; Glucose transporter type 2; Mutation

서 론

판코니-비켈 증후군은 포도당 수송체 2 (Glucose transporter 2, GLUT2)의 유전자 돌연변이에 의해 탄수화물 대사 장애가 발생하는 매우 드문 질환이다[1]. GLUT2는 주로 간세포, 췌장 베타세포, 장 점막세포, 신 세뇨관의 상피세포에서 발현되기 때문에 판코니-비켈 증후군 환자들은 글리코겐 축적에 의한 간종대, 포도당과 갈락토오즈 불내성, 근위세뇨관 장애로 인한 당뇨, 아미노산뇨, 인산뇨 및 저인산혈증과 그에 따른 구루병 등의 다양한 임상양상을 보인다[2,3]. 1949년 판코니-비켈 증후군이 처음 보고된 이래, 국외의 다수의 증례를 통해 위와 같은 임상양상은 판코니 비켈 증후군의 전형적 특징으로 알려져 왔으나 최근 드물게 경한 임상양상을 보이는 환자가 보고되고 있으며[4] 판코니-비켈 증후군의 다양한 임상양상과 유전자변이의 연관성에 대한 연구가 진행되고 있다. 저자들은 요당을 주소로 내원한 18세 남자를 유전자 검사를 통하여 판코니-비켈 증후군 환자로 진단하였으나 전형적인 판코니-비켈 증후군과는 달리 경한 근위세뇨관 장애만을 보인 예를 경험하여 유전자 검사 결과를 포함하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 남자, 18세

주 소: 요당

현병력: 내원 4년 전 중학교 건강검진상 소변 검사에서 포도당이 검출되어 소아과를 방문하였다. 소아과에서 혈액 및 소변검사를 시행하였고 검사 결과 신성 당뇨가 의심되었으나 뚜렷한 원인을 찾지 못해 외래 경과관찰 중 나이 관계로 신장내과로 의뢰되었다.

과거력: 특이 사항 없음

가족력 및 사회력: 부모 동성동본, 1남 2녀 중 장남, 특이 사항 없음

신체 검사 소견: 내원 당시 키는 165 cm, 몸무게는 50 kg이었다. 활력징후는 혈압 110/70 mm/Hg, 맥박수 70회/분, 호흡수 15회/분, 체온 36.8℃였고 급성 또는 만성 병색을 보이고 있지 않았으며 의식은 명료하였다. 두경부 진찰상 특이소견은 없었으며 흉부 진찰상 호흡음은 정상이었고 심잡음도 들리지 않았다. 복부는 부드럽고 팽만되지 않았으며 간종대 또한 없었다. 근골격계 진찰 상에서도 사지 기형 및 외관상 특이 소견은 없었다.

혈액, 소변 검사: 말초혈액검사에서 백혈구 5,200/mm³, 혈색소 15.2 g/dL, 혈소판 226,000/mm³으로 정상이었다. 전해질 검사 상 Na⁺ 139 mEq/L, K⁺ 3.8 mEq/L, Cl^- 107 mEq/L였으며 HCO₃^-도 25 mmol/L로 정상범위였다. 혈청 생화학검사는 blood urea nitrogen 17.7 mg/dL, serum creatinine 1.0 mg/dL, aspartate transaminase 19 IU/L, alanine transaminase 17 IU/L, Total bilirubin 0.4 mg/dL, total cholesterol 102 mg/dL로 이상 소견은 없었으나 alkaline phosphatase는 510 IU/L (정상치: 70-250)으로 상승되어 있었다. Serum protein 7.0 mg/dL, serum albumin 4.6 mg/dL, total calcium 9.4 mg/dL, phosphorus 4.1 mg/dL은 모두 정상범위를 보였다.

혈당검사에서는 공복혈당 88 mg/dL, 식후 2시간 혈당 123 mg/dL, 당화혈색소(HbA1c) 5.6%로 당뇨병 소견은 없었다. 갈락토오즈혈증에 대한 정밀검사에서는 galactose 0.70 mg/dL (정상치: 8 이하), Beutler 검사 음성, Galactose-1-phosphateuridyltransferase 3.10 mg/dL (정상치: 10 이하)로 정상 소견을 보였다. 단순 요 검사에서는 pH 5.5, 요비중 1.02, protein(-), occult blood (+/-), glucose 3+ 소견을 보였다. 24시간 소변 검사에서는 urine volume 920 cc, Na 121 mmol/day, K 29mmol/day, Cl 108 mmol/day, Calcium 246.6 mg/day, Phosphorus 791 mg/day, uric acid 449 mg/day, glucose 52.9 g/dL, protein 129 mg/day, creatinine 0.99 g/day을 보였고 tubular reabsortion of phosphate는 75%로 다소 감소되어 있었다. 세부적인 소변 아미노산 분석에서는 Hydroxyproline 73 nmol/mg (정상치: 0-26), threonine 740 nmol/mg (정상치: 130-370), Lysine 1356 nmol/mg (정상치: 145-634), citrulline 253 nmol/mg (정상치: 8-50) 등이 기준치의 2배 이상으로 소변으로 분비되고 있었으며 serine, asparagines, alanine, cystine, ornithine, arginine 등도 기준치보다 높게 검출되었다.

방사선 소견: 복부초음파상 간종대 및 간 실질의 음영 이상 등의 이상 소견은 관찰되지 않았으며 췌장, 신장 등도 정상이었다.

임상경과 및 치료: 환자는 간종대, 포도당, 갈락토오즈 불내성 등을 보이지는 않았으나 명백한 당뇨, 아미노산뇨, 인산뇨 등의 근위세뇨관 장애를 보였으며 과거력에서 중학교 때부터 요당을 보인 점을 감안하여 판코니 증후군 양상을 보일 수 있는 선천적 유전질환을 배제하기 위하여 유전자 검사를 의뢰하였다. 유전자 염기서열 분석 결과 3번 염색체에 위치한 GLUT2 유전자(GLUT2 or SLCA2A gene)의 염기서열 482번째 Cytocine과 1,556번째 Guanine이 모두 Adenine으로 치환된 것을 확인할 수 있었다. 이로 인해 161번째 serine이 종결코돈으로, 519번째 glycine이 glutamic acid로 치환되는 돌연변이가 발생하였다. 이 중 482번째 염기서열은 종결 코돈을 생성한 무의미변이(nonsense mutation)가 발생한 것으로 판코니-비켈 증후군에서는 아직까지 보고되지 않은 새로운 돌연변이임이 확인되었다(Fig. 1).

Figure 1.

Patient’s partial genomic DNA sequence of the SLC2A2 gene. Compound heterozygote, C to A transversion at nucleotide 482 causing a serine to terminate in a codon and a G to A transversion at nucleotide 519, causing substitution of glycine for glutamic acid.

유전자 검사를 통하여 환자는 판코니-비켈 증후군으로 확진되었으며 상담을 통해 가족 모두 유전자 검사를 받아 볼 것을 권유하였으나 집안 사정으로 가족 유전자 검사는 시행되지 못하였다.

현재 임상증상이나 혈액검사에서 특이 변화 소견은 관찰되지 않아 1년에 한 번씩 정기적으로 외래 관찰 중이다.

고 찰

판코니-비켈 증후군은 3번 염색체 장완(chr q26.1-26.3)에 위치하는 SCL2A2 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 매우 드문 상염색체 열성 유전질환이다. 이 질환은 1949년 Fanconi와 Bickel에 의해 아미노산뇨, 당뇨 및 성장장애를 보인 3세 소아에서 처음으로 보고되었으며[5], 1987년 Manz 등에 의해 판코니-비켈 증후군으로 명명되었다[6]. 이후 1997년 Santer 등이 판코니-비켈 증후군의 원인으로써 GLUT2 유전자 돌연변이에 대해 기술하였다[7].

GLUT2는 주로 간세포, 췌장 베타세포, 장 점막세포, 신세뇨관의 상피세포에서 발현되며 에너지 소모 없이 용질 특이성과 농도 기울기에 따라 혈액과 세포질 사이에서 양방향으로 포도당을 이동시켜 포도당 항상성에 기여하는 것으로 알려져 있다[1,2]. 따라서 판코니-비켈 증후군 환자의 경우 GLUT2 결함으로 인해 대부분 글리코겐 축적에 의해 간종대가 발생하며 췌장세포의 포도당 감지 기전 장애로 인한 포도당, 갈락토오즈 불내성을 보인다. 또한 장에서의 영양소 흡수장애가 나타날 수 있다. 신장의 근위세뇨관 장애로 인해 저인산혈증이 발생할 수 있으며 이에 따른 골 장애 및 심한 경우 구루병, 저신장 등의 특징적 임상양상을 보인다[1,2,6].

하지만 본 증례의 경우 기존의 전형적인 판코니 비켈 증후군과는 달리 경한 임상양상을 보였다. 비록 간 조직 검사를 시행하지는 않았으나 이학적 검사, 혈액검사 및 초음파 검사에서 판코니-비켈 증후군의 전형적인 특징으로 여겨지던 간종대를 포함한 간의 이상 소견은 볼 수 없었다. 또한 공복 저혈당, 식후 고혈당 및 갈락토오즈혈증도 없었다. 24시간 소변 검사에서 당뇨, 아미노산뇨, 인산뇨, 고칼슘뇨 등의 근위세뇨관 장애를 보이고는 있었으나 경미한 정도였으며, 대사성 산증도 없었고 저인산혈증도 발견되지 않았다. 또한 키도 165 cm로 나이 대비 평균 키 범주 내에 있었으며 골격 이상도 보이지 않았다.

판코니-비켈 증후군에 대한 기존의 보고는 주로 신생아, 소아에 한정되어 있다. 또한 본 증례와 비슷하게 경미한 당뇨 및 간헐적인 단백뇨만을 보인 2예 또한 10세 이하였기 때문에 18세에 판코니-비켈 증후군으로 진단된 본 환자의 임상양상을 다른 예와 직접적으로 비교하기는 어렵다.

하지만 본 증례가 다른 예보다 경한 임상증상을 보이는 이유는 두 가지 정도를 생각해 볼 수 있다.

첫째는 이제까지 판코니-비켈 증후군으로 보고된 예를 살펴보면 대부분 신생아 또는 소아에서 갈락토오즈혈증, 간종대, 저인산혈증에 따른 구루병, 성장장애 등의 뚜렷한 임상 양상을 보인 경우에서 유전자 검사가 이루어졌다. 따라서 본 증례의 환자처럼 전형적인 증상 없이 요당 또는 아미노산뇨 등의 근위세뇨관 장애만 경미하게 보인 경우는 판코니- 비켈증후군으로 진단되지 못하여 유전자 검사까지 진행되지 않았을 가능성이 크다.

둘째는 본 증례의 환자에서 보인 유전자 변이가 이형접합자이며 c.482C > A , c.1556G > A 조합을 가지고 있다는 점이다. 본 환자의 유전자 돌연변이 c.482C > A는 기존에 보고 되지 않은 새로운 돌연변이로 161번째 serine이 종결코돈으로 치환되었다. 점돌연변이 중 이러한 무의미 돌연변이로 만들어진 종결코돈은 이후의 아미노산을 암호화하지 못하기 때문에 불완전한 형태의 단백질이 만들어져 기능에 장애를 일으키게 되며 본 환자에서 보인 근위세뇨관 장애의 원인이 되었을 가능성이 크다. c.1556G > A의 경우는 519번째 glycine이 glutamic acid로 치환된 과오돌연변이(missense mutation)로 비록 단백질은 완성되나 아미노산의 변경으로 인해 단백질의 구조 이상이 생기기 때문에 위치가 기능적 도메인 부위일 경우 돌연변이로 작용했을 가능성이 있다. 하지만 대부분 과오돌연변이의 경우 기능적으로 중요하지 않은 부위에 있을 경우 그 의미를 알기 어려운 경우가 많고 c.1556G > A의 경우 이미 알려진 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism)으로 비록 국내에서의 변이 정도에 대한 연구는 이루어지지 않았으나 환자의 경한 임상증상을 미루어 볼 때 본 증례에서도 단일염기다형성의 가능성을 배제할 수 없겠다.

2002년 Santar 등[8]은 판코니-비켈 증후군으로 진단받은 49명의 환자에게서 missense mutation 9예, nonsense mutation 7예, frameshift 10예, splite-site mutation 7예, 총 33개의 다른 SLC2A2 유전자 돌연변이를 보고 하였다. 또한 아시아에서는 Sakamoto 등[9]이 일본인 3명의 환자에서 missense mutations(L389P and V423E) 2예, nonsense mutation (Q287X) 1예, splice-site mutation (IVS2-2A > G) 1예 총 4개의 돌연변이를 보고한 바 있다. 또한 최근 Grünert SC 등은 경한 임상증상을 보이는 판코니-비켈 증후군 2예를 보고하였으나 이들에서 보인 유전자 돌연변이는 c.457_462delCTTATA (p.153_4delLI), c.1250C > G (p.P417R)로 본 증례와의 공통점은 없었다[4]. 이처럼 현재까지 판코니-비켈 증후군의 유전자 돌연변이에 대한 보고에 살펴보면 인종 또는 지역별로의 특이성이 없이 환자마다 개별적인 돌연변이가 많은 것을 알 수 있다. 따라서 본 증례에서 보인 유전자 변이가 환자의 경미한 임상증상과 어떠한 연관성이 있는지는 정확히 알 수는 없다. 또한 환자의 부모가 동성동본이며 조상 대대로 제주도라는 특수한 섬 지역에서 오랫동안 살아왔기 때문에(inbred population) 개척자 돌연변이(founder mutation)의 가능성도 완전히 배제할 수는 없겠다. 따라서 차후 지역적으로 유전자 돌연변이 유형에 따른 임상증상과의 연관성에 대한 연구가 필요할 것으로 보인다.

현재까지 판코니-비켈 증후군에 대한 특별한 치료는 없는 실정이다. 보존적인 치료 방법으로 전해질 불균형을 교정하고, 비타민 D 부족 시 비타민 D를 공급하는 정도이다. 또한 유당을 제한하고 날 옥수수전분이나 과당 섭취를 늘리고 적절한 칼로리를 섭취하기 위해 소량씩 식사 횟수를 늘리는 것이 도움이 될 수 있다고 알려져 있다[10]. 본 증례의 환자 경우는 현재까지 전해질 불균형이나 비타민 D 부족 증상이 없어 식이교육을 시행하고 적절한 칼로리 섭취를 권유하면서 경과관찰하는 중이다.

판코니-비켈 증후군은 매우 드문 유전질환으로 전형적인 임상양상을 보인다고 알려져 왔으나 본 환자의 경우처럼 경미한 근위세뇨관 장애부터 심한 경우 간부전으로 인한 사망에 이르기까지 임상증상이 다양할 수 있다. 당뇨, 아미노산뇨, 인산뇨 등 근위세뇨관 장애가 의심되는 경우, 성인일지라도 한 번쯤은 판코니-비켈 증후군을 의심해 보아야 할 것이며 확진을 위해 유전자 검사가 도움이 될 수 있겠다.

References

1. Santer R, Schneppenheim R, Suter D, Schaub J, Steinmann B. Fanconi-Bickel syndrome: the original patient and his natural history, historical steps leading to the primary defect, and a review of the literature. Eur J Pediatr 1998;157:783–797.

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3. Mohandas Nair K, Sakamoto O, Jagadeesh S, Nampoothiri S. Fanconi-Bickel syndrome. Indian J Pediatr 2012;79:112–114.

4. Grünert SC, Schwab KO, Pohl M, Sass JO, Santer R. Fanconi-Bickel syndrome: GLUT2 mutations associated with a mild phenotype. Mol Genet Metab 2012;105:433–437.

5. Fanconi G, Bickel H. Die chronisch Aminoacidurie (Aminosaure diabetes oder nephrotisch-glukosurischer Zwergwuchs) bei der Glukogenose und der Cystinkrankheit. Helv Paediatr Acta 1949;4:359–396.

6. Manz F, Bickel H, Brodehl J, et al. Fanconi-Bickel syndrome. Pediatr Nephrol 1987;1:509–518.

7. Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, Götze H, Steinmann B, Schaub J. Mutations in GLUT2, the gene for the liver-type glucose transporter, in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Nat Genet 1997;17:324–326.

8. Santer R, Groth S, Kinner M, et al. The mutation spectrum of the facilitative glucose transporter gene SLC2A2 (GLUT2) in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Hum Genet 2002;110:21–29.

9. Sakamoto O, Ogawa E, Ohura T, et al. Mutation analysis of the GLUT2 gene in patients with Fanconi-Bickel syndrome. Pediatr Res 2000;48:586–589.

10. Kentrup H, Altmüller J, Pfäffle R, Heimann G. Neonatal diabetes mellitus with hypergalactosemia. Eur J Endocrinol 1999;141:379–381.

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