다발골수종의 Cyclophosphamide 및 Prednisone 복합화학요법의 효과

Effect of Cyclophosphamide and Prednisone as a First-line Treatment for Non-transplant Candidates with Multiple Myeloma

Article information

Korean J Med. 2013;84(5):690-697
Publication date (electronic) : 2013 May 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2013.84.5.690
Department of Internal Medicine, Hemato-oncology College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea
유미라, 임현종, 이희정, 김형호, 문우람, 정춘해, 박치영, 박상곤
조선대학교 의과대학 내과학교실 종양혈액내과
Correspondence to Sang-Gon Park, M.D.   Department of Internal Medicine, Hemato-oncology, Chosun University Hospital, 365 Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 501-717, Korea   Tel: +82-62-220-3984, Fax: +82-62-234-9653, E-mail: SGPARK@chosun.ac.kr

This study was supported by research fund from Chosun University 2012.

Received 2012 August 20; Revised 2012 September 20; Accepted 2012 November 6.

Abstract

본 연구는 3회 이하로 투여된 환자가 13명으로 총 29명 중 상대적으로 많은 환자에서 빨리 중단되었고 후향적 분석으로 의무기록에 근거하여 기록하여 약제의 정확한 치료 효과 및 부작용을 판별하는 점은 쉽지 않았다는 한계점은 있다. 그러나 다발골수종은 고령에서 발생하고 진단 당시 합병증이 있는 경우가 많으며 연령이나 활동도 또는 합병증, 여러 경제적 상황들로 조혈모세포 이식을 시행하기가 불가능한 경우가 많다. 현재 많은 표적 치료제가 임상에 적용되고는 있으나 많은 제약점으로 여전이 과거의 알킬화 제제를 이용한 항암화학요법이 현재도 유용하게 사용되고 있는 현재 임상 상황에서 melphalan과 prednisone 복합요법보다 부작용에 이 적고 정주를 통해 체내 일정 농도의 유지가 가능하며 투여 요법이 간편한, 그리고 보다 중앙 생존 기간의 연장을 보일 수 있는 cyclophosphamide, prednisone 복합요법을 전신상태가 좋지 못한 환자에서 다발성 골수종의 초기 치료로서 사용하는 것도 좋은 치료 전략으로 보인다.

Trans Abstract

Background/Aims:

For many years, conventional treatment for multiple myeloma (MM) not ineligible for high-dose therapy hasbeen the combination of oral melphalan and prednisone (MP). However, melphalan-based regimens are associated with numerouscomplications. Another alkylating agent, cyclophosphamide, has similar effects on MM and is associated with fewer reports ofcomplications. Therefore, cyclophosphamide-based regimens have usually been used as salvage therapy in patients with refractoryor relapsed MM, despite the development of newer drugs. The purpose of this report was to evaluate the efficacy and tolerability ofcyclophosphamide and prednisone as a first-line therapy for MM.

Methods:

For the period January 2002 to June 2012, we retrospectively analyzed 29 patients newly diagnosed with MM whounderwent a treatment regimen consisting of intravenous cyclophosphamide (1,000 mg/kg) for 1 day and prednisone (100 mg) for 4 days.

Results:

The rate of response to this regimen was 31.1 percent. The median progression-free survival (PFS) was 5.5 months and themedian overall survival (OS) was 47.3 months. The regimen was well tolerated. Adverse effects of grades above III were asfollows: anemia in seven patients (24.1%), neutropenia in five patients (17.2%), and thrombocytopenia in two patients (6.8%).These adverse effects were easily adjusted. No one developed a secondary malignancy or hemorrhagic cystitis.

Conclusions:

Although PFS was less than for the MP regimen, median OS was better than for the MP regimen. Furthermore, thecyclophosphamide-prednisone regimen was well tolerated, and the adverse effects that did occur were easily adjusted. Thecyclophosphamide-prednisone combination regimen may represent an effective and well tolerated first-line therapy fornon-transplant candidates with MM. (Korean J Med 2013;84:690-697)

서 론

다발골수종의 정식명칭은 형질세포 골수종(plasma cell myeloma)이며 개정된 WHO 분류에서는 성숙 B 세포종양의 하나로서 골외형질세포종, 골형질세포종, 중쇄증, 발덴스트 롬마크로글로불린혈증 등의 형질세포 질환과 함께 개별 질환으로 분류되어 있다.

다발골수종은 B-세포 계열에서 유래된 면역글로불린을 분비하는 형질세포의 단세포군이 증식하는 악성 질환으로 전기영동적, 면역학적으로 단세포군 단백질인 M-단백질의 분비 및 골병변이 주 주증상으로 이로 인한 통증, 병적 골절 및 고칼슘혈증 등의 특이한 임상상을 가지고 있다. 전체 종양의 1% 혈액종양의 13%를 차지하며 서구에서는 악성림프종에 이어 두 번째로 흔한 혈액암이고 진단 시 평균 연령은 70세로서 혈액암 중 평균발생연령이 가장 높은 질환이다[1,2].

현재까지 다발골수종에 대한 뚜렷한 완치적 치료는 없어 치료 목적은 증상 완화와 생존 연장에 있다. 합병증에 대한 치료와 질병에 대한 치료를 병행하며 질병에 대한 치료로는 항암화학요법, 고용량화학요법 및 자가 조혈모세포 이식, 동종 조혈모세포 이식, 면역요법 및 최근 많이 사용되는 여러 표적 치료제의 다양한 방법이 있다. 치료 방법의 선택은 환자의 연령, 전신 상태, 예후 인자 등을 고려하여 결정하는데 현재까지는 위의 여러 치료 방법 중 자가 조혈모세포 이식이 관해 유도 및 유지에 가장 효과적으로 알려져 있다[1,2]. 그러나 자가 조혈모세포이식을 시행할 수 없는 많은 환자의 경우 melphalan과 prednisone 요법이 1차 치료로 많이 사용되어 왔으나 melphalan의 골수 조혈모세포에 축적되는 손상과 골수형성 이상 증후군 등의 이차성 암의 발생과 같은 여러 문제점은 잘 알려져 왔다[3-5]. 이에 다른 알킬화 제제인 cyclophosphamide도 구제요법에서 많이 사용되고 있는데, 특히 다발성 골수종에서 cyclophosphamide가 melphalan과 비교하여 의미 있는 반응율의 차이가 없을 뿐 아니라 부작용의 발생률이 낮아 안정성 측면에서 cyclophosphamide 역시 1차치료로 많이 사용되어 왔다[6-8].

이에 본 연구에서는 새로 진단된 다발성골수종 환자를 대상으로 일차 치료로서 cyclophosphamide (1,000 mg/m2/days)와 prednisone (100 mg/days) 복합항암요법을 시행한 결과를 분석하여 그 임상적인 유효성과 안전성을 평가해보고자 한다.

대상 및 방법

2002년 1월부터 2012년 6월까지 10여 년간 조선대학교병원 혈액종양내과에 내원한 환자 중 다발골수종으로 진단받았으나 고령 혹은 수행상태가 2 이상 등의 이유로 자가 조혈모세포 이식의 적응이 되지 않아 cyclophosphamide와 prednisone의 복합요법으로 치료받은 29명의 환자를 대상으로 하였다. 이들 환자들의 연령 분포, 혈액학 및 생화학적 검사 소견, 병기, 성별 등 치료에 대한 반응 및 생존 기간에 영향을 미치는 인자를 후향적으로 분석하였다.

모든 환자에서 치료 전에 병력 청취와 신체 검사, 혈액검사, 단순 흉부 방사선 촬영, 복부 단순촬영술이나 컴퓨터 단층 촬영 등의 병기결정을 위한 영상 검사를 시행하였고, 혈청 및 소변에서 M 단백 검출을 위한 여러 검사와 골수조직 검사를 통해 확진하였다. 병기 결정은 International staging system for multiple myeloma (ISS) 기준에 따라 분류하였다[9].

항암화학요법은 cyclophosphamide 1,000 mg/m2/day를 첫 1일 동안 정주하였고, 함께 첫 4일간 prednisone 100 mg을 복용하였으며 이는 3주마다 정기적으로 시행하였다.

치료 효과의 평가는 International Myeloma Working Group(IMWG)의 Uniform Response Criteria에 면역고정전기영동검사로 혈청과 소변에서 M 단백의 완전소실, 골수 내 형질세포가 5% 이하, 용해성 병변이 진행되지 않고 연부조직의 골수종이 모두 소실되는 경우를 완전관해(complete response, CR), 엄격한 완전관해(stringent complete response, Scr)는 위의 기준을 만족시키고 혈청유리경쇄 비율의 정상화, 면역화학 혹은 면역형광법으로 골수조직 검사상 클론성 골수종 세포가 없는 경우로 정의하며 매우 좋은 부분 관해(very good partial response, VGPR)는 혈청 M 단백이 전기영동검사로는 검출되지 않으나 면역고정전기영동 검사 양성인 경우 혹은 90% 이상 감소한 경우 그리고 24시간 M 단백은 100 mg 이하로 감소한 경우이다. 부분관해(partial response, PR)는 혈청 M 단백이 50% 이상 감소, 24시간 소변 M 단백은 90% 이상소실 혹은 200 mg 이하, 혈청유리경쇄 비율의 차이가 50% 이상 감소, 골수 내 형질세포가 진단 시보다 50% 이하로 감소, 연부조직골수종은 50% 이상 감소된 경우이며 혈청 M 단백이 25% 이상 증가하거나 24시간 소변 M 단백이 25% 이상 증가되고 절대치로 200 mg 이상 증가된 경우, 골수 내 형질세포가 25% 이상 증가하고 절대값으로 최소한 10% 이상 증가한 경우, 뼈와 골 외 골수종이 크기가 증가하거나 새로운 병변이 생긴 경우, 고칼슘혈증이 심해진 경우(교정칼슘수치 > 11.5 mg/dL)일때 진행(progression, PD), 그 외의 경우는 유지(stable disease, SD)로 정의하였다[10].

질병 무진행 중앙 생존 기간(progression free survival, PFS) 및 전체 중앙 생존 기간(overall survival, OS)을 분석하여 평가 하였고 치료에 따른 급성 부작용은 항암화학치료 중 시행된 혈액검사 및 영상 검사와 문진을 시행한 결과에 따라 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0을 사용하여 평가하였다[9]. 통계 분석은 전산 프로그램인 SPSS (Version 18.0)를 사용하였으며, 생존율은 Kaplan-Meier method를 이용하였다.

결 과

연령 및 성별 빈도

대상 환자 29명 중 남자가 15명(52%), 여자가 14명(48%)이었고 중앙연령은 70세(범위: 42-85세)였으며 각각은 75세 이상 9명, 65세 이상 12명, 65세 미만이 8명이었다. 수행상태(performance scale)는 0-1는 8명(27.6%), 2 이상은 21명(72.4%)이었다. 병기(Stage)는 I는 6명(21%), II는 9명(31%), III는 14명(48%)이었고, protein type은 IgG 23명(79.3%), IgA 5명(17.2%), IgM 1명(3.5%)이었다. Free light chain은 kappa type이 20명(69%), lambda type이 9명(31%)이었다. 골수에서 형질세포의 비율은 10% 이하가 4명(13.8%), 10% 초과가 25명(86.2%)이었다(Table 1). 대상군들 중 혈청 creatinin 수치가 1.4 mg/dL 이상인 환자는 12명(41.4%)이었고 2 mg/dL 이상인 환자는 7명(24.1%)이었다.

Clinical characteristics of patients (n = 29)

치료

모든 환자들은 cyclophosphamide를 1,000 mg/m2로 1회 정주 투여하였으며 prednisone을 하루 100 mg으로 총 4일 경구 투여하였다. 백혈구가 0.5 × 109/L 미만, 혈소판이 20 × 109/L 미만 일 경우 항암 치료를 1주일 연기하였고 과립 세포군 촉진 인자(granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]), 혈소판 수혈 등 적절한 보존적 치료를 하였다.

치료 효과의 평가

항암화학요법의 평균 투여 횟수는 11회(2-67)였다. 11회 이상 투여된 환자의 수는 9명이었고 3회 이하로 투여된 환자가 13명이었다. 3회 이하로 투여된 환자 중 사망 2명, 질병 진행 2명, 추적관찰 실패가 4명, 그리고 유지 이상의 반응이었으나 2차 약제로의 빠른 변환을 위하여 그만둔 환자가 5명으로 상대적으로 많은 환자에서 빨리 중단되어서 약제의 정확한 치료 효과 및 부작용을 판별하는 점은 쉽지 않았고 더불어 후향적 분석으로 몇몇 환자는 혈청 M 단백의 측정이 제때 되지 않아서 정확한 반응 평가는 쉽지 않았다.

총 환자 29명 중 완전관해(CR)는 1명(3.5%), 매우 좋은 부분관해(VGPR)는 2명(6.9%), 부분관해(PR)는 6명(20.7%)으로 반응률은 31.1%였다. 이 중 혈청 M 단백 측정이 가능하여 반응 평가를 시행한 환자와 확실한 임상증상의 악화를 보여 진행으로 판명된 환자는 24명(CR; 1명, VGPR; 2명, PR 5명)이었고 이 군만의 반응률은 33%였으며, 나머지 5명 중 3명은 임상증상의 진행 소견 없이 혈청유리경쇄비율만으로 반응평가를 시행한 환자 3명(PR; 1명, SD; 2명)과 임상양상은 호전 보였으나(1명; 혈청 creatinine 호전, 1명; anemia 교정) 혈청 M 단백 측정 없이 추적관찰에 실패하여 유지반응으로 판별했던 2명이 포함되어 있었다. 신부전 소견을 보였던 환자들 중 혈청 creatinine 수치 2 mg/dL 이상인 환자는 7명 중 1명은 완전 호전, 4명은 2 mg/dL 이하로 감소 소견을 보였고 혈청 creatinine 수치가 1.4 mg/dL에서 2 mg/dL 사이였던 환자 5명은 모든 환자가 정상 혈청 creatinine 수치로 호전을 보이는 효과를 보였다. 더불어 67회로 가장 많이 투여받은 환자는 뼈의 통증들로 내원하였고 매우 좋은 부분관해 및 뼈의 통증들은 호전 보였으나 면역고정전기영동 검사에서는 여전히 양성 소견 보이고 있고 혈구 감소 소견 보이지 않으며 환자도 강력히 현 치료 지속 원하여 현재도 투여를 지속 중이다.

28명(96.5%)이 CP 투여를 중단하였으며 CP 투여의 중단 원인으로 추적관찰 소실이 6명(20.6%), 사망 2명(7.1%) 및 질병의 악화가 13명(46.4%), 1명은 완전관해를 획득하여 중단하였고 1명은 현재도 매우 좋은 부분관해 이상으로 사용 중이었다. 그러나 5명(17.8%)은 유지반응 이상의 효과를 보이고 있었으나 2차 약제로 조기 변경하였고 이 환자들의 평균 투여 회수는 3.2회로 치료 효과를 더 기다려 볼 수도 있었던 환자들로 사료된다. 2차 약제 이상의 변경하여 치료를 시행 받은 환자는 17명(58.6%)였고 이 환자들 중 11명(65%)이 2차 치료에 부분관해(PR) 이상의 반응을 보였다. Bortezomib를 포함한 약제가 16명에서 사용되었고 thalidomide는 6명, VAD 요법은 5명, melphalan 요법은 2명, 그 외 2명에서는 각각 11회와 6회의 본 항암 치료를 시행한 뒤에도 자가골수 이식을 시행할 수 있었다. 자가골수 이식을 시행받은 환자 2명 중 1명은 심한 신장애 및 전신상태의 악화로 이식을 시행하기 어려운 환자였으나 11회의 항암 치료 이후 환자 상태호전 보이자 이식을 원하여 타병원으로 전원되어 이식을 시행한 환자로 타 병원 전원 후 bortezomib/dexametasone 요법 2회 시행한 후 골수 이식한 것으로 기록되어 있고 자가골수 이식 후 11개월 만에 진행되었으나 재발 후 본원 재내원 시에 혈구 감소증 등의 소견은 보이지 않았다. 다른 1명은 전신 상태의 악화 및 경제적 상황 등으로 골수 이식을 거부하였으나 6차례 항암 치료로 호전 보이자 자가골수 이식을 결정하였고 이후 2차례의 bortezomib/dexametasone 요법을 추가로 투여한 후에 말초조혈모를 채집하였으며 단핵구 4.45 × 108/kg, CD34 양성 세포는 3.13 × 106/kg의 이식에 적절한 양이 채집되어 고용량 melphalan을 투여하였고 이식 후 중성구 생착은 10일, 혈소판 생착은 13일로 비교적 적절하게 시행되었으나 반응은 유지 반응이었고 이후 연속골수 이식 권유하였으나 거부하여 시행하지 못한 환자였다.

모든 환자의 질병 무진행 중앙 생존 기간은 5.5개월이었고 전체 중앙 생존 기간은 47.3개월이었다(Fig. 1).

Figure 1.

(A) and (B) Median progression-free survival (PFS) and median overall survival (OS) in 29 multiple myeloma patients treated with a cyclophosphamide-prednisone combination regimen as primary therapy was 5.5 months and 47.3 months, respectively.

부작용

전 항암화학요법 시행 중 발생한 사망은 2명이다. 그러나 치료 관련 사망은 1명이고 원래 가지고 있던 심부전 악화로 사료된다. 그 외 Grade 3 이상의 급성 부작용은 빈혈이 7명(24.1%), 절대중성구수의 감소가 5명(17.2%), 혈소판 감소증이 2명(6.8%)이었으며 절대중성구수 감소성 발열은 3명(10.3%)이었다. 아스파르테이트 아미노 전이요소(AST)의 상승은 1명(6.7%)이었으며 이 외에 Grade 3 이상의 알라닌 아미노 전이 효소(ALT), 빌리루빈, 크레아틴의 상승은 1예도 없었으며 출혈성 방광염, 심전도의 변화도 없었다(Table 2).

Adverse events

고 찰

다발골수종은 형질세포(plasma cell)의 악성증식으로 인한 질환으로 바이러스 감염, 만성염증, 다이옥신 등의 독소나 중금속 및 이온화 방사선에 노출, 골수증식성질환 등이 가능한 유발요인으로 여겨진다. 다발골수종은 혈청 M 단백 3 g/dL 이상이거나 골수 내 클론성 형질세포가 10% 이상인 골수종의 최소 기준을 만족시키고 다발골수종 관련 장기 손상이 있으면 치료가 필요한 다발골수종으로 진단될 수 있다. 임상증상은 혈장세포의 골수 침윤과 사이토카인 및 단일클론성분 단백질의 생성, 면역 결핍의 결과로 나타난다[11].

증상이 있는 다발골수종의 근간이 되는 치료는 고용량화학요법 및 자가골수 이식으로 아직까지는 자가골수 이식이 가능하면 시행해 보는 것을 1차 치료로 권고하고 있고, 적응증이 되지 않을 경우도 여러 항암 치료제와 최근에 개발된 여러 표적 치료제를 조합하여 사용함으로 생존율의 의미 있는 향상을 가져올 수 있다[2,12].

1960년대 이후로 현재까지 다발성 골수종에 대한 일차 항암 치료로 알킬화 제제인 melphalan, prednisone 병합요법이 가장 많이 사용되어 왔다[2,5,12]. 그러나 최근 많은 약제의 개발로 bortezomib 및 thalidomide, lenalidomide 등의 효과가 입증이 되었고 일차 약제로 인정 받고 있으며, 실제로 2011년부터 우리나라에서도 bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) 복합요법이 이식이 불가능한 환자에서 1차 치료로 보험적용을 받기 시작하였으나 비교적 까다로운 우리나라의 보험 여건이나 투여 스케줄, 환자의 전신적 상태, 경제적 상황, 약제의 부작용 등으로 새로운 약제들을 1차 약제로 사용하는데 많은 에로점이 있다[13-16]. 그래서 현재도 많은 경우에 melphalan, prednisone 병합요법이 중요한 1차 약제로 사용되고 있으나 melphalan 자체의 심한 골수독성, 신독성, 골수형성 이상 증후군 등의 이차성 암의 발생은 익히 알려진 부작용이다. 그래서 melphalan과 같은 알킬화제 계열인 cyclophosphamide가 개발 초기부터 다양한 용량, 다양한 요법으로 많이 사용되어져 왔으나 최근에는 새로운 약제들의 등장으로 보고는 많지 않았다.

일반적으로 알킬화제는 유기물질의 수소원자를 알킬기로 치환시키는 능력을 가진 물질을 일컫는 약제로 알킬화제 항암제는 DNA를 알킬화시킴으로써 DNA의 파괴나 DNA 가닥의 교차결합(crosslinking)을 유발하여 DNA의 복제와 전사를 방해하여 항암 효과를 나타낸다. 이 중 본 논문의 cyclophosphamide는 독일에서 1950년대 합성된 mechlorethamine의 유도체로 간에서 cytochrom P 450복합작용 산화효소에 의해 대사되고 이는 세포 내에서 알데하이드 탈수소 효소에 의하여 포스파마이드 머스타드로 바뀌어 항암 효과를 나타내어 다양한 종양에서 현재도 널리 사용되고 있다. 다발골수종에 대해서는 개발 초부터 melphalan과 거의 동등한 효과를 보인다는 많은 보고가 있었으나 1970년대 melphalan, prednisone이 표준 치료로 자리 잡음으로써 이후에는 주로 구제 요법으로 사용되어 왔다[6-8,12].

Cyclophosphamide의 치료는 다양한 요법들이 있으나 1972년 melphalan refractory 환자에서 사용된 본 연구의 regimen인 3주마다 cyclophosphamide 1,000 mg/m2/day를 첫 1일 동안 정주 혹은 cyclophosphamide 250 mg/m2/day을 4일간 연속 정주 혹은 복용하고 4일간 같이 Prednisone 100 mg을 복용하는 방법이 표준 요법으로 알려져 왔다[17]. 이후에 주로 구제요법으로 투여 빈도를 높이는 것이 효과가 있을 수도 있다고 하여 cyclophosphamide 250 mg/m2/day을 1주에 1일 정주 혹은 복용으로 매주 투여하는 weekly 요법[18-20], 용량에 비례하여 반응률이 높다는 점으로 고용량 cyclophosphamide를 정주하는 방법들이 사용되어져 왔다[21,22]. 최근에는 regulatory T cell(Tregs)과 골수종 세포의 진행이 관계가 있고, 저용량 cylophosphamide의 간혈적인 지속투여가 tregs 세포를 줄여 골수종 세포의 진행을 줄인다는 면역학적 항종양 효과의 보고도 있고 [23,24], 저용량의 cyclophosphamide를 지속적으로 사용하는 metronomic 항암 치료 역시 효과를 보인다는 많은 보고가 있다[19,25]. 그러나 비록 melphalan 요법이 1차치료의 표준 치료로 인정받고 있었지만 과거로부터의 많은 자료를 보면 cyclophosphamide 역시 melphalan과 동등한 치료 option으로 알려져 왔으며 치료 요법 역시 본 연구와 같은 용량을 정주 혹은 복용하는 요법이 표준 치료로 사용되어져 왔고 현재 표적 치료와의 병합요법에서도 많이 사용되고 있는 실정이다[2,17,26,27].

Melphlan과 비교하여서는 과거 Ogawa 등은 쥐 형질세포 종양에서 melphalan과 cyclophosphamide를 각각 투여하여 효과를 비교하였었고 Adj. PC-5 단백을 가지는 쥐 형질세포 종양에서 melphalan과 cyclophosphamide에서 생존율과 예민함에 차이가 없었으나 MOPC (mouse plasmacytoma) 460D 단백을 가지는 쥐 형질세포 종양에서는 cyclophosphamide가 melphalan에 비하여 생존율이 더 좋았으며 더 예민함을 보였다고 보고하였고 이후 여러 연구결과에서 melphalan과 비교하여 반응률에 큰 차이를 보이지 않는다고 보고되어 왔다[28]. 골수독성면에서는 melphalan은 휴지기 조혈세포와 재생성 조혈세포에 모두 독성을 보였으나 cyclophosphamide는 재생성 조혈세포에 더 독성을 보여 항암제 투여 시 스케줄 조절을 통한 독성 조절에 더 용의하였고 더욱이 cyclophosphamide는 조혈모세포 이식 전에 투여 시에도 이식에 영향이 없을 만큼 골수 조혈모세포의 손상에 대한 안전성이 증명되었다[26,28]. 그리고 melphalan의 구강복용 시 위장관 흡수가 불완전하고 초회 통과 효과를 받으며 신속히 가수분해되므로 투여 시 경구투여 후 혈장 중 melphalan 농도 변화가 심하고, 음식과 병용 시 생체 이용률이 58-85%까지 감소하는 문제가 있으나 상대적으로 cyclophosphamide는 3-4주에 하루 외래에서 주사 치료로 높은 생체 이용률을 가질 수 있다. 이러한 높은 생체 이용률 및 효과를 나타낼 수 있는 투여 스케줄은 velcade의 상대적으로 복잡한 항암스케줄(1주 2회)을 감당하지 못하는 고령의 활동도가 낮은 환자들에게 사용하기 적절하고, 초반 반응을 유도하고 나서 활동도가 개선된 후에 2차 약제를 사용 가능하도록 하게 하는 가교 역할을 담당할 수도 있다. 그 외에도 melphalan은 신독성이 강하여 ClCR 10-50mL이면 75% 투여, ClCR 10 mL 이하이면 50%만 사용해야 하는 용량 감량이 필요한 반면, cyclophosphamide는 ClCR 10 mL 이하에서도 75%까지 사용 가능하여 비교적 고령에 발생하고 신독성이 많은 다발골수종 환자에게 상대적으로 안전하게 사용할 수 있었고 실제로 신장애가 있는 고령의 골수종 환자에게서 cyclophosphamide가 포함된 thalidomide 요법이 melphalan이 포함된 thalidomide 요법보다 안전하고 효과가 우월하였다는 최근의 보고 역시 있다[27,29].

이를 바탕으로 본 연구에서 다발성 골수종의 일차 치료로서 melphalan과 같은 알킬화제재인 cyclophosphamide와 prednisone 복합요법을 시행하였던 환자들을 분석해 보았다. 참조군으로는 최근 표적 치료제와의 병합요법에서 대조군으로 사용된 melphalan, prednisone (MP) 병합요법의(HOVON49, VISTA trial) 반응률, 질병 무진행 생존 기간, 중앙 생존 기간, 부작용을 참조하였다[13-15].

반응률면(PR 이상)에서는 HOVON49 연구에서는 45%, VISTA 연구에서는 35%인데 반하여 본 Data는 31-33% 정도로 비슷하거나 다소 낮았고, 질병 무진행 중앙 생존 기간은 VISTA 연구에서는 MP 병합 요법에서 16.6개월, HOVON49에서는 9개월에 비하여 본 연구는 5.5개월에 불과할 정도로 MP 병합 요법에 비해 이득은 없었다. 하지만 대부분의 대상 환자가 수행상태 2 이상으로 전신 상태가 좋지 않은 본 연구 대상 환자의 특성상, 3차례 이하로만 항암 치료를 시행받은 환자가 13명으로 상대적으로 많았고, 특히 5명 환자의 경우에는 2차 약제를 빨리 사용하기 위하여 평균 3.2회만을 사용하고 중단한 경우로 중간 경과상 모두 진행한 환자는 아니었으나 다른 2차 약제로 변경하면서 진행한 것으로 계산하여 나온 결과값으로 실제 질병 무진행 생존 기간 평균값(MEAN)을 보면 20.6개월을 보여 다른 연구들과 비슷할 수도 있을 것으로 보인다. 반면 전체중앙 생존기간은 MP병합요법의 경우 약 43-45개월의 중앙 생존기간이 보고되고 왔고 VISTA 연구에서는 43개월, HOVON49에서는 30개월로 다양하게 보이고 있었으나 본 연구에서는 같이 cyclophosphamide와 prednisone병합요법 시행 시 중앙 생존 기간이 47.3개월로 비슷했지만 생존 기간의 연장을 보이고 있었다. 이는 위에서 언급한 일부 환자(5명)에서 예상보다 빨리 2차 약제의 이득을 받게되었고 58% 이상이 2차 치료 이상을 시행받았으며 그 중 2명에서는 이후에 상황이 호전되어 자가 골수 이식을 시행했을 정도로 적극적인 2차 치료를 받을 수 있어서 나타난 결과로 생각한다.

항암요법 후 발생한 부작용으로는 항암 치료 과정 중 2명이 사망하였고 1명은 항암치료와 관련이 없는 흡입성 폐렴의 악화, 다른 1명는 다발성 골수종의 아밀로이드 심장병증이 의심되는 환자에서 사용 후 갑자기 발생한 심부전으로, 심장 독성은 어느 정도 있을 수 있으므로 환자에게 사용 시 고려가 필요할 것으로 사료된다. 그러나 3도 이상의 혈색소의 감소가 7예(24.1%), 절대중성구수 감소가 5예(10.3%), 그리고 혈소판 감소증이 2예(6.8%), 절대중성구수 감소성 발열은 3예(10.3%)를 보였다. 이 빈도는 연구들마다 매우 다양하지만 VISTA 연구나, HOVON49 연구에서 대조군으로 사용된 melphalan, prednisone (MP)의 부작용을 보면 치료관련 사망률은 2% 정도로 본 연구와 큰 차이는 없어 보이고, 그 외 각각 3도 이상의 빈혈은 28%, 11.2%, 절대중성구수 감소는 38%, 9.1%, 그리고 혈소판 감소증은 30%, 8.3%로 혈소판 감소증은 melphalan 보다는 적고 빈혈 및 절대중성구수 감소는 적거나 비슷할 것으로 사료된다. 그리고 이러한 부작용들도 농축 적혈구 및 혈소판 투여 등의 투여로 조절 가능하였고 호중구 감소성 발열 시에도 적절한 항생제 및 조혈촉진제로 부작용 조절이 가능하였다. 특히 melphalan을 장기 투여할 때 발생할 수 있는 골수 이형성 증후군 등과 같은 이차적인 악성 질환은 cyclophosphamid을 투여할 때 발생하지 않았고, 3도 이상의 신장애 등이 발생하지 않아서 melphalan에 비해 높은 안전성을 보였으며 우려되었던 출혈성 방광염이나 비록 1명에서 심독성이 있었으나 그 외는 심전도 변화나 심비대 등의 증상은 없었다. 이는 경구로 투여하는 melphalan에 비하여 cyclophosphamide의 정주 투여로 혈중 농도의 예상이 쉽고 원하는 농도로 유지 가능하다는 장점에 기인한 것으로 사료된다.

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Figure 1.

(A) and (B) Median progression-free survival (PFS) and median overall survival (OS) in 29 multiple myeloma patients treated with a cyclophosphamide-prednisone combination regimen as primary therapy was 5.5 months and 47.3 months, respectively.

Table 1.

Clinical characteristics of patients (n = 29)

Characteristic Number %
Sex
 Male 15 52
 Female 14 48
Age, yr
 ≤ 65 8 27.6
 > 65 21 72.4
Performance scale
 0-1 8 29.6
 2-4 21 55.6
Stage
 I 6 21
 II 9 31
 III 14 48
Protein type
 IgG 23 79.3
 IgA 5 17.2
 IgM 1 3.5
 IgD 0 0
Free light chain
 Kappa 20 69
 Lambda 9 31
Plasma cell percentage
 ≤ 10% 4 13.8
 > 10% 25 86.2

Table 2.

Adverse events

Adverse events (grades III and IV) Number %
Anemia 7 24.1
Neutropenia 5 17.2
Thrombocytopenia 2 6.8
Febrile neutropenia 3 10.3
Decreased AST 1 3.4
Decreased ALT 0 0
Decreased bilirubin 0 0
Decreased creatine 0 0
Hemorrhagic cystitis 0 0
Heart failure 1 3.4
EKG change 0 0
Total 19