전신 홍반 루푸스에서 발생한 Miller Fisher 증후군 1예
A Case of Miller Fisher Syndrome in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus
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Abstract
전신홍반루푸스에서 신경정신학적 증상은 흔하지만, 드물게 나타나는 뇌신경 장애나 다발성 신경병증에 대한 감별에는 여러 가지 질환들이 포함된다. 저자들은 전신홍반루푸스로 치료받고 있던 남자 환자에서 상기도 감염력이 있은 후 발생한 복시, 안검하수, 운동실조로 내원하여 신경학적 검사 및 항 GQ1b항체 검사를 통해 진단된 Miller Fisher 증후군을 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Neuropsychiatric events are common in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). The estimated incidence of neuropsychiatric SLE (NPSLE) is 30 to 40%. However, NPSLE poses a difficult diagnostic challenge because a variety of conditions should be considered in the differential diagnosis, especially when patients present with uncommon or rare NPSLE features. We herein describe a 49-year-old man with SLE who initially presented with diplopia, ptosis, and gait disturbance that had developed 1 week after an upper respiratory tract infection. He was finally diagnosed with Miller Fisher syndrome (a variant of Guillain-Barré syndrome) according to clinical symptoms, anti-GQ1b antibody positivity, and neurological study results. The patient recovered without sequelae with intravenous immunoglobulin therapy. This is the first report to describe a case of Miller Fisher syndrome that developed in a patient with SLE in Korea and suggests that Miller Fisher syndrome should be included as a differential diagnosis of NPSLE. (Korean J Med 2012;83:683-687)
서 론
전신홍반루푸스는 원인 불명의 만성 전신성 자가면역 질환으로 피부, 관절, 신장뿐 아니라 중추신경계 등 주요장기를 침범할 수 있는 질환이다. 전신홍반루푸스 환자에서 신경 정신학적 증상은 흔하게 나타나며 누적빈도는 30-40%로 알려져 있다. 1999년 미국 류마티스 학회(American college of rheumatology)에서는 신경정신 루푸스(neuropsychiatric lupus)를 19개의 증후군으로 분류하여 매우 다양한 임상상을 포함하는 것으로 정의하였으며[1], 이 중 두통이나, 인지장애 및 기분장애 등이 가장 흔하고 뇌신경 병증이나 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, Guillain-Barré 증후군) 등은 1% 미만으로 드물게 관찰된다[2].
Miller Fisher 증후군은 1956년에 Miller Fisher가 운동실조, 심부 건반사 소실 및 외안근마비의 특징적인 임상양상을 보이는 질환으로 처음 보고하였으며, Guillain-Barré 증후군의 변형으로 생각되고 있다[3]. Miller Fisher 증후군 환자의 90%에서 신경말단의 신경전도 과정에 장애를 유발한다고 알려진 항 GQ1b항체가 검출되므로 특징적인 세 가지 임상양상과 함께 항 GQ1b항체는 이 질환의 진단에 도움이 된다[4].
전신홍반루푸스 환자에서 Guillain-Barré 증후군의 임상양상을 보인 증례가 보고되어 있으나[5], 전신홍반루푸스 환자에서 진단된 Miller Fisher 증후군은 국내에서는 보고된 바 없다. 저자들은 전신홍반루푸스 환자에서 특징적인 신경학적 이상과 항 GQ1b항체가 검출된 Miller Fisher 증후군을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 이를 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 49세 남자
주 소: 복시, 안검하수 및 보행장애
현병력: 환자는 11년 전에 타 병원에서 협부발진, 백혈구 감소증, 항핵항체 양성, 항 Sm항체 양성으로 전신홍반루푸스로 진단받았으며 3년 전부터 본원에서 진료를 받고 있었다. Azathioprine 25 mg/일, hydroxychloroquine 300 mg/일, deflazacort 6 mg/일을 복용 중이었으며 진료 도중 전신홍반루푸스의 활성도는 잘 조절되고 있었다.
내원 1주 전 상기도 감염이 있었으며 내원 당일 오전부터 물체가 2개로 보이고 눈꺼풀이 처지며, 하지 근력 감소로 인한 보행장애 증상으로 내원하였다.
과거력: 13년 전과 8년 전에도 복시, 안검하수 및 보행장애가 발생하였지만, 특정 진단을 받지 못하였으며 전신 스테로이드 요법을 시행 받고 약 1개월 후 호전된 병력이 있었다. 내원 2년 전에는 객혈로 내원하여 우폐 우상엽 국균종(aspergilloma)을 진단받고 우상엽 절제술을 받았으며, 당뇨나 고혈압의 병력은 없었다.
사회력: 주 3-4회, 맥주 한잔 정도의 음주력과 10갑년의 흡연력이 있었다.
가족력: 특이사항은 없었다.
진찰 소견: 내원 당시 혈압은 110/75 mmHg, 체온 36.9℃, 맥박수 68회/분, 그리고 호흡수 18회/분이었고, 인후부, 피부, 흉부 및 복부 진찰에서 특이소견은 없었다. 신경학적 진찰상 양안의 안구운동이 모든 방향에서 제한되어 있고 상하지의 운동실조가 현저하였으며 양측 심부건반사가 소실되어 있었다. 안과 검사상 시력은 우안 0.9, 좌안 1.0으로 정상이었다. 눈꺼풀 각막반사간 거리(marginal reflex distance)는 우안 5 mm, 좌안 1 mm로 좌안에 안검하수가 관찰되었다(Fig. 1A). 세극 등 현미경 검사상 각막, 수정체는 깨끗하였으며 동공은 양안에서 같은 크기로 정상 불빛반사를 보였고 안저 검사상 이상소견은 없었다. 환자는 정면을 포함한 모든 주시 방향에서 복시를 호소하였고 안구 운동 검사상 양안의 모든 방향에서 중등도 이상의 안구운동 제한을 보였으며 안검하수가 동반된 좌안에서 더 심하였다
Photographs of the patient before (A) and after (B) intravenous immunoglobulin therapy. The upper figure shows ptosis of the left eye.
검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 6,500/mm3, 혈색소 14.9 g/dL, 혈소판 346,000/mm3로 특이소견은 관찰되지 않았으며, 적혈구침강속도는 31 mm/hr로 상승되어 있었고, C- 반응 단백은 0.61 mg/dL (참고치 1.0 미만)였다. 신장 기능, 전해질 수치, 간 기능 수치, 프로트롬빈 시간, 부분트롬보플라스틴 시간은 모두 정상이었다. 갑상선 기능 검사상 T3, 유리 T4 및 갑상선 자극항체는 각각 104 ng/dL (참고치 59-150), 1.22 ng/dL (참고치 0.89-1.76), 0.86 mIU/L (참고치 0.31-5.31)였다.
혈청 보체치는 C3 40 mg/dL (참고치 10-40), C4는 129 mg/dL(참고치 90-180), CH50 56.1 U/mL (참고치 23-46)였으며, 항핵 항체는 양성으로 역가는 1:160이었고, 항 dsDNA항체 음성, 항 Sm항체 음성, 항 Ro항체 양성, 루푸스 항응고인자와 항카디오리핀 항체는 모두 음성이었다. 아세틸콜린 수용체 결합항체(acetylcholine receptor binding antibody)는 0.095 mol/L(참고치 < 0.20), 아세틸콜린 수용체 차단항체(acetylcholine receptor blocking antibody)는 < 15% (참고치 < 15%)로 정상이었으며, 항 GM1항체는 음성이었고 항 GQ1b항체가 양성이었다. 뇌척수액 검사에서 백혈구나 적혈구는 관찰되지 않았으며, 뇌척수액 내 총 단백 35.8 mg/dL (참고치 15-45), 당 59 mg/dL (참고치 40-80), 알부민 17.2 mg/dL (참고치 9 이하)였고 IgG는 측정하지 않았다.
방사선 소견: 뇌자기공명영상 검사상 뇌의 혈관염이나, 혈관 병증을 시사하는 백색질이나 회백질의 국소적 혹은 미만성의 고신호강도(hyperintensity)의 형태로 나타나는 신경정신 루푸스를 의심할 만한 소견이나[6], 종괴나 뇌수막에 고신호 강도를 보이는 뇌수막염 등의 신경학적 문제를 유발할만한 병변은 관찰되지 않았다(Fig. 2).
Brain magnetic resonance imaging (MRI). A T1-weighted image shows no abnormal findings.
근전도 검사 소견: 반복신경자극 검사와 네오스티그민 약물 검사에서 중증근무력증 소견은 관찰되지 않았으며, 신경전도 검사에서 말초신경병증 소견은 관찰되지 않았다. 정중 신경 및 후경골신경 유발전위 검사상 전도장애(conduction defect) 소견도 관찰되지 않았다(Fig. 3).
Electromyogram shows normal sensory-evoked potential in both the tibial nerve (A) and median nerve (B).
임상경과: 혈청학적 소견과 임상상을 바탕으로 환자의 기저질환인 전신성 홍반성루푸스의 활성도는 증가하지 않았다고 판단하였다. 신경학적 임상상이 Guillain-Barré 증후군을 완전히 배제할 수 없었고 복시 및 보행장애로 일상 생활이 불가능하여, 면역글로불린(0.4 g/kg/day)을 5일간 정주하였다. 환자의 신경학적 증상들은 면역글로불린 투약 3일째(입원 8일째)부터 뚜렷이 호전되기 시작하였으며(Fig. 1B), 이후 항 GQ1b항체가 양성으로 확인되었다. 이에 따라 복시 및 보행성 운동실조, 건반사소실, 안검하수 및 안구운동장애의 특징적인 증상과 항 GQ1b항체 양성 소견을 바탕으로 Miller Fisher 증후군으로 최종 진단하였다. 퇴원 4개월째인 현재 특별한 속발증이나 재발 없이 외래에서 추적관찰 중이다.
고 찰
전신홍반루푸스 환자에서 신경정신학적 이상을 보이고 기저질환의 신경계 침범으로 진단되는 경우 질환을 조절하기 위해 면역치료제나 스테로이드 요법을 결정하게 된다[2]. 그러나 신경정신학적 이상을 보이는 전신홍반루푸스 환자중 40%에서만 전신홍반루푸스와 직접적인 연관이 있다고 알려져 있다. 또한, 전신홍반루푸스에 의한 신경계 침범은 대부분 두통이나, 인지장애, 기분장애의 형태로 나타나므로[1] 다발성 신경병증이나 운동장애를 보이는 경우에는 신경정신 루푸스일 가능성은 비교적 낮으며, 인지장애나 동맥경화성 뇌혈관 질환을 제외하고 대개 진단 당시 혹은 진단 후 1-2년 이내에 신경정신 루푸스가 발생한다[2]. 신경정신 루푸스는 루푸스 질환의 활동도와 무관하게 합병증에 의하여도 유발될 수 있으나[2], 질환의 활동성 및 질환에 의한 주요 장기의 손상 정도와 연관성이 있는 것으로 알려져 있고 신경정신 루푸스의 과거력 및 항인지질 항체 양성을 보이는 경우 발생 위험도가 높은 것으로 알려져 있다[1]. 하지만 환자는 질병활동도가 잘 조절되고 있었고 주요장기 손상이나 신경정신 루푸스 과거력이 없었으며 항인지질항체도 음성이었다.
환자의 증상이 상기도 감염 후에 발생하였기에 Guillain-Barré 증후군을 의심하여 신경전도 검사를 시행하였으나, 이상 소견은 관찰되지 않았다. 또한 환자의 안과적 증상이 네오스티그민에 호전을 보이지 않고 반복신경자극 검사 정상 및 아세틸콜린 수용체 결합항체와 아세틸콜린 수용체 차단 항체 음성 소견을 보여 중증근무력증의 가능성도 배제할 수 있었다. 그리고 자기공명영상 및 뇌척수액 검사 결과는 뇌척수의 염증성 혹은 탈수초 질환에 합당하지 않았다. 따라서 환자는 특징적인 임상소견(운동실조, 심부 건반사 소실, 및 외안근마비)과 혈청에서 항 GQ1b항체 양성 소견을 바탕으로 Miller Fisher 증후군을 진단할 수 있었다.
Miller Fisher 증후군은 Guillain-Barré 증후군의 변형으로 알려져 있으나 Guillain-Barré 증후군과 달리 비교적 예후가 좋기 때문에 점차 서로 구별하여 기술하고 있다. Miller Fisher 증후군 환자의 70% 정도에서 호흡기계 감염이나 위장관 감염이 선행하여 나타나고 평균 7일 후에 신경증상이 나타나는 것으로 알려져 있으며, 최초 증상으로 복시(69%)나 운동실조가 관찰될 수 있다[7].
환자의 과거력상 두 차례의 유사증상도 모두 상기도 감염 후에 발생하였고 전신 스테로이드 요법 후 한 달에 걸쳐 서서히 호전되었었다. Miller Fisher 증후군은 대증 치료 혹은 스테로이드 치료에 좋은 반응을 보이는 경우도 있고 San-Juan 등과 Mori 등은 운동실조, 심부 건반사 소실 및 외안근 마비 등의 증상은 발생 1-3개월 이내 호전된다고 보고하였다[7,8]. 따라서 과거 증상이 Miller Fisher 증후군일 가능성을 배제할 수는 없지만[9], 재발성 Miller Fisher 증후군에 대한 보고는 매우 드물고 당시 자료를 확보하지 못하여 확실한 결론을 내릴 수는 없었다.
신경의 강글리오사이드의 구성성분인 GQ1b에 대한 항체는 Miller Fisher 증후군 환자의 90% 정도에서 양성 반응을 보이며, 안구운동장애와 관련이 있는 것으로 알려져 있다[4]. Miller Fisher 증후군의 병리소견에 대한 연구는 많지 않으나, 추체외 눈 돌림 신경의 말이집 탈락(extra-axial oculomotor nerve demyelination)에 대한 증례보고가 있고, Guillain-Barré 증후군에서 중요한 병리소견인 급성 염증성 말이집 탈락에 의한 다발신경염은 캄필로박터(Campylobacter) 감염으로 인한 GM-1 유사 항원결정인자(epitope) 노출로 인해 발생할 수 있는 것으로 추정하고 있다[10]. 이는 Guillain-Barré 증후군이나, Miller Fisher 증후군의 발생에는 면역학적 기전이 관여하고 있을 것이라 추측하게 하고 있다. 전신홍반루푸스 환자에서 Guillain-Barré 증후군이 동반된 경우는 매우 드물지만, 신경정신 루푸스에 Guillain-Barré 증후군이 포함되어 있다. 서양에서는 Guillain-Barré 증후군의 1-5%가 Miller Fisher 증후군으로 알려진 반면에서 일본에서는 25%의 환자가 Miller Fisher 증후군으로 보고된 바 있다[9]. 따라서 Guillain-Barré 증후군의 변형인 Miller Fisher 증후군도 전신홍반루푸스와 연관성이 있을 가능성은 있으나, 아직 증례가 적어 확실한 연관성에 대한 평가는 추시가 필요하다고 판단된다.
Miller Fisher 증후군의 치료에 면역글로불린치료 정주, 혈장교반술, 스테로이드, 대증 치료 등을 사용하고 있으나 치료의 선택이 호전 속도나 신경학적 회복에 영향을 크게 주지 않는 것으로 알려져 있고 이는 Miller Fisher 증후군의 예후가 비교적 양호한 것과 연관될 것으로 생각하고 있다[7]. 따라서 전신홍반루푸스 환자에서 Miller Fisher 증후군이 병발한 경우 루푸스에 의한 직접 손상에 의한 경우처럼 고용량의 스테로이드 투여나 면역억제제 치료가 필요하지 않다. 현재까지 Miller Fisher 증후군에서 면역글로불린의 사용에 대한 명확한 근거는 없으나, 본 증례에서는 Guillain-Barré 증후군과의 감별진단이 어려운 시점에서 Guillain-Barré 증후군의 치명적 예후를 고려하여 면역글로불린의 정맥 내 투여를 먼저 시도하였다.
전신홍반루푸스 환자에서 Miller Fisher 증후군이 병발한 경우 루푸스에 의한 직접 손상에 의한 경우처럼 고용량의 스테로이드 투여나 면역억제제 치료가 필요하지 않을 것으로 생각된다. 결론적으로, 전신홍반루푸스 환자에서 신경정신학적 증상이 나타나는 경우 원인 질환에 대한 세심한 감별 진단이 반드시 필요하며 Miller Fisher 증후군과 같은 다른 질환이 병발될 가능성도 염두에 두고 접근하여야 한다.