위암의 보조항암화학요법
Adjuvant Chemotherapy in Gastric Cancer
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Trans Abstract
Gastric cancer remains the second most common malignancy worldwide. Surgical resection with D2 lymph node dissection is the standard of care in localized gastric cancer. However about 40% of patients in East Asia and 70% of patients in Western countries experience recurrence after curative surgical resection of localized gastric cancer. Once recurrence occurs, the prognosis of patients is usually dismal, especially in case of distant metastases. Although many clinical trials of adjuvant treatment were conducted to reduce recurrence of gastric cancer after surgical resection, it was controversial until early 2000s whether adjuvant treatment could improve recurrence-free survival or overall survival in gastric cancer. In early 2000s, adjuvant chemoradiation became the standard of care in the US based on the results of SWOG 9008/INT 0116 trial, where only minor portion of patients underwent D2 lymph node dissection. However, adjuvant chemoradiation was considered not applicable to patients with gastric cancer in East Asia where D2 lymph node dissection is the standard surgical method. Recently, large scale phase III studies including ACTS-GC and CLASSIC trial were conducted in the East Asia. Based on those studies, adjuvant chemotherapy is currently accepted as standard treatment in gastric cancer in the East Asia. (Korean J Med 2012;83:291-296)
서 론
우리나라에서 위암은 갑상선암에 이어서 두 번째로 많이 발생하는 암으로 매년 약 3만 명 이상의 환자가 발생하며, 폐암, 간암에 이어 세 번째로 치사율이 높아 매년 약 1만 명 이상의 환자가 사망한다[1].
위암에서 수술 후 보조항암화학요법의 역할에 대해서는 개별 연구들에 있어 국소 치료로 적용된 수술 방법의 적절성, 이질적인 특성을 보이는 하부 식도암 및 위식도 접합부 종양의 포함 여부, 비현실적 치료 성적의 차이를 가정한 표본수의 산정 등의 이유로 2000년 대 중반까지 많은 논란이 있어 왔다.
우리나라와 일본을 포함한 동아시아 지역에서 국소 진행성 위암의 일반적인 수술성적은 5년 생존율이 60%를 상회하는 반면, 유럽과 미국에서는 5년 생존율이 30% 정도에 불과하다. 이러한 위암 수술 성적 차이는 동서양 위암의 생물학적 특성의 차이, 체질량지수가 수술성적에 미치는 영향, 병기 분포의 차이에 의한 것으로 주장되기도 하였으나, 주된 원인은 수술 방법의 차이에 기인한 것으로 판단된다.
현재 D2 절제술은 동서양을 막론하고 위암 수술의 표준 수술방법으로 인정되고 있다. 1990년대 영국과 네덜란드에서 시행된 D1 절제술과 D2 절제술을 비교한 대규모 임상 시험에서는 두 수술 방법 간에 치료 성적의 차이가 관찰되지 않았다[2-5]. 그러나 유럽에서 시행된 상기 비교 연구에서는 D2 절제술에 의한 수술 사망률이 10%, 주요 합병증이 40%에 달하였고, 각 참여 기관의 위암 수술 시행 경험이 연간 평균 2명 이하에 불과하여 이로 인한 D2 절제술 후 높은 수술 사망률이 D2 절제술에 의한 생존율 향상을 상쇄하였던 것으로 지적되고 있다. 반면, 유럽 내에서도 Italian Gastric Cancer Study Group에서는 적절한 교육을 통해 D2 절제술을 도입함으로써 사망률과 주요 수술 합병증을 각각 2%, 15% 미만으로 낮추고 D2 절제술로 생존율을 향상시킬 수 있음을 제시하였다[6,7]. 수술 단독과 수술 후 방사선화학 요법을 비교한 미국의 SWOG 9008/INT 0116 연구에서도 D2 절제술을 시행한 환자 군에서는 수술 후 방사선화학 요법에 의한 생존율 향상이 관찰되지 않았고, 수술 성적이 D0 또는 D1 절제술을 시행 받은 환자 군에 비해 높아 위암에서는 D2 절제술의 필요성이 시사된 바 있다[8]. 결정적으로 대만에서 시행된 비교임상시험에서는 D2/D3 절제술의 생존율이 D1 절제술보다 우월함이 증명되었다[9]. 따라서 국소 치료법으로 D2 절제술의 시행 유무에 따라 수술 후 보조요법의 적용은 매우 달라질 수 있다고 하겠다.
2000년 대 초반까지 시행된 수술 후 보조요법의 비교임상 연구들에서는 대부분 수술 단독과 비교하여 5년 생존율 15% 이상의 비현실적인 치료 성적의 향상을 가정하여 의미있는 결과를 도출할 수 있는 적절한 표본수를 확보하지 못하였다. 수술 후 보조요법에 대해 적절한 해석을 하기 위해서는 메타 분석이나 수술 단독에 비해 10% 이하의 현실적인 치료 성적 차이를 가정하여 충분한 표본수를 포함한 비교임상연구 결과를 참조하여야 할 것으로 판단된다.
본 원고에서는 위암에서 현재까지 발표된 주요 보조항암 화학요법의 연구 결과를 살펴보고 치료의 근거를 마련한 보고들에 대해서 논하도록 하겠다.
본 론
위암에서 수술 후 보조항암화학요법의 메타 분석
2000년 대 초 중반까지는 비교임상시험에서 수술 후 보조항암화학요법을 시행함으로써 재발률을 낮추고, 생존율을 증가시킨다는 명확한 증거가 없었다. 이러한 이유로 보조항암화학요법의 효과를 추정하기 위해 여러 메타 분석이 시도되었다.
Hermans 등은 1980년대에 시행된 11개의 비교임상시험에 포함된 2,096명의 환자를 대상으로 메타 분석을 시행하였는데, 수술 단독에 비해 보조항암화학요법을 시행한 환자에서 생존율의 위험비가 0.88 (95% 신뢰구간, 0.78-1.08)로 통계적으로 의미 있는 결과를 얻지는 못하였고, 비교임상시험에서 여전히 수술 단독을 대조군으로 할 것을 권고하였다[10].
반면, Earle 등은 1966년부터 1999년까지 아시아 이외에서 시행된 13개 비교임상시험을 선정하여 메타 분석을 시행한 결과 생존율에 대한 위험비가 0.80 (95% 신뢰구간, 0.66-0.97)로 보조항암화학요법이 생존율 향상에 기여할 수 있음을 시사하였다[11]. Mari 등 또한 2000년 이전에 시행된 20개의 비교임상시험에 포함된 3,658명의 환자를 대상으로 메타 분석을 시행하여 위험비 0.82 (95% 신뢰구간, 0.75-0.89)로 보조항암화학요법이 생존율 향상을 유도할 수 있음을 보고하였다[12]. Janunger 등은 21개 비교임상시험 3,962명을 포함한 메타 분석에서 위험비 0.84 (95% 신뢰구간, 0.74-0.96)로 보조항암화학요법이 의미 있는 것으로 관찰하였고[13], Panzini 등도 17개 비교임상시험 3,118명을 대상으로 메타 분석을 시행하여 수술단독에 대한 보조항암화학요법의 위험비 0.72(95% 신뢰구간, 0.62-0.84)로 유사한 결과를 얻은 바 있다 [14]. Sakamoto 등은 일본에 국한하여 1,252명을 포함한 4개의 UFT 단독 보조항암화학요법의 비교임상시험을 선정하여 메타 분석을 시행하였는데, 위험비 0,71 (95% 신뢰구간, 0.54-0.92)로 D2 절제술 후 1년 이상의 UFT 사용이 생존율 향상에 기여할 수 있음을 보고하였다[15].
이들 메타 분석은 대체로 위암에서 보조항암화학요법을 시행함으로써 위험비 0.7-0.85 정도로 생존율 향상을 유도할 수 있음을 시사하고 있는데, 문헌을 토대로 한 메타 분석에서는 어떤 비교임상시험들을 포함시킬 것인지에 대한 선정기준에 따라 결과가 상이하게 나올 수 있고, 분석에 포함된 개별 임상시험의 구체적 시행 방법이 다양하여 실제 어떠한 보조항암화학요법을 선택하는 것이 적절한지에 대해서는 결정이 용이하지 않다. 또한, 이들 메타 분석에서는 D2 절제술을 시행한 임상시험과 D2 절제술을 시행하지 않은 임상시험들이 혼재되어 있다는 단점이 있다.
위암에서 수술 후 보조항암화학요법의 비교임상시험
위암에서 수술 후 보조항암화학요법의 비교임상시험을 시행할 때 적절한 표본수는 메타 분석에서 시사된 바와 같이 위험비 0.7-0.85 정도를 목표로 하는 것이 타당할 것으로 판단된다. 수술 단독 요법에 의한 생존율에 따라 보조항암화학요법에 의한 생존율 향상의 기대치는 달라질 수 있으나, 대개 D2 절제술 후 병기 II, III기의 통합 5년 생존율이 60-70%에 이르는 점을 고려하면 10% 이하의 5년 생존율 향상을 목표로 하는 것이 적절한 것으로 판단되고, 이를 증명하기 위해서는 최소 500-1,000명 이상의 충분한 환자가 개별 임상시험에 포함되어야 할 것이다.
JCOG 8801 연구에서는 육안적으로 장막 침범 음성인 579명의 환자를 대상으로 수술 단독과 mitomycin-C와 5-fluorouracil (5-FU)을 수술 후 3주 동안 1주 2회 투여 후 경구 UFT 18개월 복용의 보조항암화학요법을 비교하였는데, 수술 단독군에서는 5년 생존율이 82.9%, 보조항암화학요법 군에서는 85.8% (위험비 0.74; 95% 신뢰구간, 0.50-1.09)로 통계적으로 유의한 차이가 없었다[16]. 하위군 분석 결과 수술 단독과 보조항암화학요법의 5년 생존율은 병기 T1에서 94.9% vs. 92%, T2에서 76.9% vs. 83%로 저자들은 T1에서는 보조항암화학요법이 필요 없을 것임을 제안한 바 있다. 이 연구에서는 비교적 낮은 병기의 환자가 주 대상이었는데, 수술 단독으로 5년 생존율이 80% 이상으로 예후가 매우 좋은 환자군을 대상으로 하여 치료성적 차이를 증명하기는 어려웠던 것으로 판단된다.
SWOG 9008/INT 0116 연구에서는 556명의 환자를 대상으로 수술 단독과 보조방사선화학 요법을 비교하였는데, 보조방사선화학 요법 군에서는 수술 후 5-FU와 leucovorin (FL)을 5일 간 1차 시행한 후 4주 후부터 4500 cGy (180 cGy/일, 주당 5일 간)의 방사선 치료를 하면서 FL을 방사선 치료 첫 4일과 마지막 3일에 병행 투여하였다[8]. 방사선 치료 종료 4주후부터 1개월 간격으로 5일간의 FL을 두 차례 더 시행하였다. 이 연구에서는 수술 단독군의 중앙생존값이 27개월, 보조방사선화학 요법 군의 중앙생존값이 36개월(위험비 1.35; 95% 신뢰구간, 1.09-1.66)로 보조방사선화학 요법 군의 생존율이 확연하게 높아 이후 북미에서는 표준요법으로 사용되기 시작하였다. 그러나 이 연구에서 적절한 수술이 적용되었는지에 대해서는 많은 비판이 있었는데, D2 절제술을 시행 받은 환자는 10%에 불과하였고, D1 절제술은 36%, D0 절제술이 무려 54%의 환자에서 시행되었다. 이러한 부적절한 국소절제술은 병리적 병기를 판단하기에도 림프절 절제가 충분하지 않은 것으로 판단된다. 일본의 JCOG 9206-2 연구[17]와 간접적으로 원발 장기의 T 병기를 비교하면 T1, T2, T3, T4의 비율이 SWOG 9008/INT 0116 연구의 시험군에서 14:74: 175:18명, JCOG 9206-2 연구에서 5:87:165:11명으로 매우 유사하였는데도 불구하고, SWOG 9008/INT 0116 연구 시험군의 5년 생존율은 40% 미만으로 JCOG 9206-2 연구 D2 절제술 단독군의 60%에 훨씬 미치지 못하고 있다. 따라서 D2 절제술이 적절히 시행되지 않은 불충분한 국소치료를 받은 환자에 있어 보조방사선화학 요법은 추가적인 국소치료 효과를 유도할 수 있을 것으로 기대되나, D2 절제술로 충분한 국소 치료를 시행 받은 환자에서 SWOG 9008/INT 0116의 보조방사선화학 요법을 그대로 적용하는 것은 타당하지 않은 것으로 판단된다.
최근 새로운 항암화학요법을 사용하여 SWOG 9008/IN 0116 연구의 후속으로 진행된 Intergroup trial CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 80101 3상 연구가 발표되었다[18]. 이 연구에서는 546명을 대상으로 수술 후 FL 항암화학요법과 방사선 + 5-FU의 병용 요법과 epirubicin + cisplatin + 5-FU(ECF) 항암화학요법과 방사선 + 5-FU의 병용 요법을 비교하였는데, 중앙 생존기간이 FL군은 37개월, ECF 군은 38개월(위험비, 1.03; 95% 신뢰구간, 0.80-1.34; p= 0.80)이었고, 3년 전체생존율은 50% vs. 52%로 양 군간에 유의한 차이가 없어, 수술 후 항암화학요법을 강화하는 것이 반드시 치료성적의 향상으로 연결되지 않음을 시사하였다.
Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach (ITACA-S) 3상 연구 또한 수술 후 보조항암화학요법의 강화가 치료 성적의 향상을 유도할 수 없음을 관찰하였다[19]. 이 연구에서는 1,106명의 환자를 대상으로 irinotecan + leucovorin + 5-FU (FOLFIRI) 4주기 후 docetaxel + cisplatin 3주기 보조항암화학요법과 5-FU + leucovorin 9 주기 보조항암화학요법을 비교하였는데, 무질병생존율과 전체생존율에서 각각 위험비 0.98 (95% 신뢰구간, 0.83-1.16; p= 0.83), 1.00 (95% 신뢰구간, 0.83-1.20; p= 0.98)로 양 군 간에 치료 성적의 차이가 없었다.
국내에서 시행된 Adjuvant Chemoradiation Therapy in Stomach Cancer (ARTIST) 연구에서는 D2 절제술을 시행한 병기 IB-IV(M0)의 458명의 환자를 대상으로 수술 후 capecitabine + cisplatin (XP) 항암화학요법 단독과 방사선 치료 + 항암화학요법(XP/X+방사선 치료/XP)의 병용 요법을 비교하였다[20].항암화학요법 단독군에서는 75%, 방사선 치료 병행군에선 82%의 환자가 계획된 치료를 받았다. 3년 무질병생존률이 항암화학요법 단독군에서는 78%이었고, 방사선 치료 병행군에서는 74%로 양 군 간에 유의한 치료 성적 차이는 없었다(p= 0.0862). 따라서 아직까지는 D2 절제술 후에 방사선치료를 하는 것에 대한 확고한 근거는 없는 상태이다. 다만, 하위군 분석에서 림프절 전이가 있는 병기 III-IV (M0)에서 항암화학요법과 방사선 치료 병행군에서 무질병생존기간이 유의하게 증가되어 이에 대한 후속 연구(ARTIST-II)가 진행될 예정이다.
MAGIC 연구에서는 503명의 환자를 대상으로 수술 단독군과 수술 전후 ECF 항암화학요법의 효과를 비교하였다[21]. ECF 항암화학요법은 수술 전 3회 수술 후 3회 투여되었는데, 3주 간격으로 제 1일에 epirubicn과 cisplatin을 정주하고 제 1일부터 제 21일 동안 5-FU를 지속 정주하였다. 수술 단독군과 ECF 군의 5년 생존율은 23% vs. 36% (위험비 0.75; 95% 신뢰구간, 0.6-0.93)로 ECF군의 치료 성적이 좋았다. 특히 수술 단독군의 종양크기는 수술 당시 평균 5 cm인데 비해, ECF 군은 3 cm로 ECF 항암화학요법이 종양의 크기를 감소시키고 병기를 낮추는 효과가 있는 것으로 관찰되었다. 그러나 이 연구에서는 약 25% 환자가 식도암 또는 위식도 접합부 암으로 26.5% 환자가 식도절제술을 받는 등 위암과는 다른 특징을 보이는 환자가 다수 포함되었고, D2 절제술이 약 40% 환자에서만 시행되는 등 SWOG 9008/INT 0116 연구와 유사한 문제점을 안고 있어 이 결과를 D2 절제술이 일반적으로 시행되고 있는 우리나라 환자에게 적용하는 것은 적절하지 않은 것으로 판단된다. 수술 전 선행항암화학요법의 효과를 명확하게 판단하기 위해서는 향후 수술전 항암화학요법 후에 D2 절제술을 시행하고 보조항암화학요법을 시행하는 임상연구의 결과가 필요하다.
일본에서 시행된 Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer (ACTS-GC) 연구에서는 D2 절제술로 완전 절제된 일본위암병기 II-IIIB 환자 1,059명을 대상으로 수술 단독군과 S-1 보조항암화학요법 군을 비교하였다[22]. S-1은 수술 후 12개월 간 투여되었고, 계획된 기간인 12개월을 다복용한 경우는 66%이었다. 3년 생존율은 S-1 복용군 81% 대수술 단독군 70%로 위험도 0.68 (95% 신뢰구간, 0.52-0.87, p= 0.0024)로 의미 있게 S-1 복용군에서 생존율이 향상되었다. 2011년에 상기 연구를 5년 관찰한 장기 추적 결과가 발표되었다[23]. 5년 전체생존율이 S-1군 72% vs. 수술단독군 61%(위험비 0.669; 95% 신뢰구간, 0.540-0.828)이었고, 5년 무재 발생존율은 65% vs. 53% (위험비 0.653; 95% 신뢰구간, 0.537-0.793)로 유의한 차이를 보여 이전 3년 추적 연구결과에서 관찰된 치료 성적 차이를 확정하였다.
국내에서 시행된 AMC 0101 연구[24]에서는 2000년 대 초반까지 메타 분석에서 관찰된 보조항암화학요법의 의미 있는 생존율 향상과 단기간의 mitomycin-C + tegafur 사용으로도 생존율 증가를 유도할 수 있다는 Cirera 등의 보고[25]를 근거로 하여, 육안적으로 장막을 침범한 병기 II-IV (M0)의 521명 환자를 대상으로 3개월 단기의 mitomycin-C + DFUR (Mf)과 수술 직 후 복강 내 cisplatin의 사용, 수술 제 1병일에 mitomycin-C 투여와 6개월간의 cisplatin, 1년 간의 DFUR을 병용한 iceMFP 보조항암화학요법을 비교하였는데, 3년 무재 발생존율이 Mf, iceMFP 군에서 각각 50.0%, 60.2% (위험비 0.695; 95% 신뢰구간, 0.536-0.902), 3년 전체생존율이 각각 59.6%, 71.2% (위험비 0.710; 95% 신뢰구간, 0.531-0.950)로 양 군 간에 의미 있는 차이가 관찰되었다. 반면, AMC 0101에 포함되지 않은 병기 II-IV (M0)의 855명 환자를 대상으로 한 AMC 0201 연구[26]에서는 3개월 단기의 Mf와 1년 간의 MFP 보조항암화학요법을 비교하였는데, MFP 군에서는 iceMFP와 동일하게 수술 후 6개월 간 cispaltin과 1년 간 DFUR이 투여되었으나, 수술 직 후 복강 내 cisplatin은 사용하지 않았고 mitomycin-C는 수술 3주 후 투여되었다. AMC 0201 연구에서는 AMC 0101과 달리 양 군 간에 의미 있는 생존율 차이가 관찰되지 않았다. 최근 발표된 두 연구의 5년 이상 장기추적 보고에서도 이러한 경향은 3년 추적 보고와 동일하게 관찰되었다[27,28]. AMC 0201과 AMC 0101 두 연구에서 시험군의 항암화학요법(MFP, iceMFP) 차이를 고려해 보았을 때, AMC 0101에서 생존율 차이를 유발한 요소는 수술 직 후 복강 내 cisplatin 투여와 mitomycin-C의 조기 사용이라 할 수있다. 이러한 관점에서 현재 국내에서는 항암화학요법의 조기 추가 여부가 기존 보조항암화학요법의 치료 성적을 향상시킬 수 있는지에 대한 연구(PRODIGY; NCT01515748)가 시행되고 있다.
또한, 우리나라에서 주도하여 D2 절제술 후 병기 II-IIIB인 1,035명을 대상으로 capecitabine + oxaliplatin (XELOX) 보조항암화학요법을 3주 간격으로 8주기 6개월간 시행한 보조항암화학요법 군과 수술 단독군을 비교한 Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer (CLASSIC) 무작위 3상 임상연구의 결과가 최근 출간되었다[29]. 이 연구에서는 3년 무질병생존률이 보조항암화학요법군에서 74% (95% 신뢰구간, 0.69-0.79)로 수술 단독군의 59% (95% 신뢰구간, 0.53-0.64) 보다 유의하게 향상됨 (위험비 0.56; 95% 신뢰구간 0.44-0.72; p< 0.0001)을 보고하였다. 따라서 D2 절제술 후에 XELOX 보조항암화학요법을 표준치료의 하나로 사용할 수 있는 근거를 마련하였다.
결 론
위암 환자들의 수술 후 치료성적을 향상시키는 고무적인 연구결과들이 최근 발표되고 있다. 그 중에는 국내 위암 환자들에게 적용할 수 있는 결과들도 있는 반면에, 질병의 임상양상이나 치료 행태가 상이하여 적용하기 곤란한 결과들도 있다. 하지만 최근에 발표된 중요한 연구결과들 중에는 국내에서 시행된 것들이 있어 우리 현실에 바로 적용시킬수 있어서 매우 고무적이다.
위암의 완치를 기대할 수 있는 유일한 방법은 위암이 위와 위 주변부 림프절에 국한되어 있는 경우 근치적 완전절제술을 시행하는 것이나, 비록 수술이 성공적으로 행해진다하여도 여전히 상당수의 환자는 재발을 경험하고 있다. 2000년 대 이후 발표된 비교임상시험 결과들을 바탕으로 근치적 절제술이 시행된 경우 치료성적을 향상시키기 위해 수술 후 보조요법을 추가하는 것이 이미 표준 치료로 널리 받아들여지고 있다. 그러나 국소 치료로서 D2 절제술을 적절히 시행하지 않은 환자를 대상으로 시행된 연구 결과를 우리나라 환자에게 적용하는 것은 적절하지 않겠다. 현재 국내에서는 ACTS-GC 연구와 CLASSIC 연구 결과에 근거하여 S-1 또는 XELOX 항암화학요법이 병기 II-III기의 위암에서 수술 후 표준 보조항암화학요법으로 인정되고 있다. 향후, 병기에 따라 어떤 보조항암화학요법을 적용할 것인가와 보조항암화학요법의 사용 기간, 방사선 치료 또는 표적치료제의 병용 가능성, 수술 전 선행화학 요법과의 연계 가능성에 대해서는 지속적으로 연구가 시행되어야 할 것이다.