말기신장병에서 Amantadine과 Escitalopram에 의한 세로토닌 증후군 1예

A Case of Serotonin Syndrome Due to Amantadine and Escitalopram in End-Stage Renal Disease

Article information

Korean J Med. 2012;83(1):122-126
Publication date (electronic) : 2012 July 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2012.83.1.122
최준석1, 이은경2
1울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과
2단국대학교 의과대학 내과학교실
1Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
2Department of Internal Medicine, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea
Correspondence to Eun Kyoung Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Dankook University Hospital, 201 Manghyang-ro, Dongnam-gu, Cheonan 330-715, Korea Tel: +82-41-550-3981, Fax: +82-41-556-3256, E-mail: nephrologylek@hanmail.net
Received 2012 January 3; Revised 2012 February 13; Accepted 2012 March 19.

Abstract

세로토닌 증후군은 신경계의 세로토닌 활성도가 지나치게 증가하여 발생하는 것으로 정신상태의 변화, 자율신경의 과다활동 그리고 신경근육 이상이라는 세 가지 증후로 나타나는 비교적 드문 질환이다. Escitalopram은 selective serotonin reuptake inhibitor로 세로토닌을 활성화시킨다. Amantadine은 인플루엔자 및 파킨슨병 치료제이나 세로토닌 상승 효과가 있다. 또한 amantadine은 소변으로 배설되므로 신기능 저하 환자에서는 독성이 증가한다. 저자들은 말기신장병으로 혈액투석을 받으면서 파킨슨병 및 주요우울증으로 amantadine과 escitalopram을 복용하던 73세 여자 환자에게서 중증의 세로토닌 증후군이 발생하였기에 보고한다. 환자는 의식 저하, 고열, 자발성 간대경련을 보였으며 원인 약제 중단과 적극적지지요법으로 호전되었다. 이 증례를 고려하여 amantadine과 escitalopram을 세로토닌 증후군 발생 가능한 약물로 포함시켜야 하며 특히 신부전 환자에서 투여할 때에는 발생 위험이 증가하므로 적극적인 감시가 필요하다.

Trans Abstract

Serotonin syndrome is a potentially life-threatening adverse drug reaction caused by excessive serotonergic activity in the nervous system. It is characterized by a triad of mental status changes, autonomic hyperactivity, and neuromuscular abnormalities. Escitalopram is a selective serotonin reuptake inhibitor. Amantadine, an anti-influenza agent, is commonly used for the treatment of parkinsonism; it also has serotonergic activity. Amantadine can induce toxicity in patients with renal dysfunction because it is excreted mainly in the urine. We report a rare case of serotonin syndrome in a 73-year-old woman with Parkinson's disease, depression, and end-stage renal disease undergoing maintenance hemodialysis. She presented with confusion, myoclonus, and fever after starting escitalopram for her depression while on amantadine for parkinsonism. Based on this case, amantadine as well as escitalopram should be placed on the list of medications that can precipitate serotonin syndrome. The side effects of these drugs should be monitored, especially in end-stage renal disease. (Korean J Med 2012;83:122-126)

서 론

세로토닌 증후군은 세로토닌의 활성을 증가시키는 약물의 투여와 그들의 상호작용으로 인해 유발되는 약물의 유해 효과로 진단이 늦어지면 환자의 생명을 위협할 수 있다. 이것은 중추신경계와 말초신경계의 세로토닌 수용체가 과도하게 활성화되어 발생하며, 정신상태의 변화, 자율신경의 과다활동 그리고 신경근육 이상을 수반한다. 증상의 정도는 세로토닌 활성도에 비례하므로 조기에 진단하는 것이 사망 위험도를 낮추는 데에 매우 중요하다. 그러나 이의 진단은 임상적 근거를 바탕으로 이루어지며 현재까지 이를 진단할 수 있는 특정 검사는 없는 실정이다. 따라서 세로토닌 활성도를 증가시키는 약물을 투여하는 환자에서 의심되는 증상이 있을 때에는 반드시 세로토닌 증후군의 가능성을 고려해야 한다. 최근 세로토닌 활성도를 증가시킬 수 있는 약물, 특히 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)의 사용이 증가됨에 따라 그 발생 빈도가 증가되고 있어 임상의의 관심이 요구되고 있다. Escitalopram은 SSRI 중의 하나이며 이로 인한 세로토닌 증후군 발생 보고에는 치료 용량을 단독 투여하여 발생한 예[1]와 다른 약제와 함께 투여하여 발생한 예[2]가 있었다.

Amantadine은 파킨슨병 치료제이지만 세로토닌 활성도를 증가시키는 효과가 있다고 알려져 있다[3]. Amantadine의 대략 90% 정도가 소변을 통해서 배설되기 때문에 신기능 저하 환자에서 독성이 가중된다고 보고된 바 있다[4].

저자들은 말기신장병으로 혈액투석치료를 받고 있는 특발성 파킨슨병 및 주요우울장애 환자에서 amantadine과 escitalopram의 투여로 인해 발생한 세로토닌 증후군을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 여자, 73세

주 소: 떨림

현병력: 내원 3년 전 특발성 파킨슨병으로 진단받아 amantadine 100 mg 하루 2회, ropinirole 1 mg 하루 3회, levodopa/benserazide 250/62.5 mg 하루 3회 복용하고 있었다. 내원 1개월 전 당뇨병성 말기신장병으로 혈액투석치료를 시작하였으며 당시 주요 우울증을 함께 진단받고 escitalopram 10 mg을 하루 1회 복용하기 시작하였다. 그러나 우울증이 조절되지 않아 내원 3주 전에 escitalopram 10 mg 하루 2회로 증량하여 복용하는 중이었다. 내원 4일 전부터 상기 증상이 악화되었다. 동반 증상으로 불안, 불면증, 환시가 있었다.

과거력: 내원 37년 전에 당뇨병을 진단받아 인슐린으로 조절 중이었다. 내원 32년 전에 고혈압을 진단받고 항고혈압제를 복용 중이었다. 내원 3년 전에 특발성 파킨슨병으로 진단받아 항파킨슨약물을 복용 중이었다. 내원 1년 전 허혈성심근병증을 진단받고 항혈소판제와 digoxin을 복용 중이었다. 내원 1개월 전에 말기신장병으로 진단받고 혈액투석치료를 시작하여 일주일에 3회, 1회당 4시간씩 정기적으로 혈액투석치료를 시행 받고 있었다. 내원 1개월 전부터 주요 우울증으로 진단받고 항우울제를 복용하기 시작하였다.

가족력 및 사회력: 특이 사항 없음.

신체검사 소견: 내원 당시 혈압은 128/58 mmHg, 맥박수 66회/분, 호흡수 22회/분, 체온 36℃였다. 의식은 명료하였고, 시간, 장소, 사람에 대한 지남력이 모두 떨어져 있었다. 만성병색 소견과 함께 초조한 모습이었다. 양안의 동공은 크기가 정상으로 동일하였으며, 대광반사는 있었다. 그 외 뇌신경검사는 정상이었다. 근력은 상하지 대칭적으로 4등급으로 감소되어 있었고, 감각은 상하지 대칭적으로 정상 소견이었다. 환자가 협조되지 않아 보행은 관찰하지 못하였다. 심부건반사는 정상이었고, 바빈스키 징후는 관찰되지 않았다. 전신으로 근육간대경련이 관찰되었다. 경축은 상하지 대칭적으로 중등도로 있었고, 떨림은 안정 시에 발생하였으며, 머리, 목, 손 그리고 다리에 전반적으로 관찰되고 있었다.

검사실 소견: 내원 당시 말초혈액 검사에서 백혈구 9,900/mm³, 혈색소 12.3 g/dL, 혈소판 212,000/mm³였고, 혈청생화학검사에서 calcium 10.7 mg/dL (ionized calcium 5.56 mg/dL), glucose 271 mg/dL, protein 7.0 g/dL, albumin 3.4 g/dL, AST/ALT 20/12 IU/L, total bilirubin 0.8 mg/dL, BUN 30 mg/dL, creatinine 2.4 mg/dL, sodium 138 mEq/L, potassium 4.4 mEq/L, chloride 101 mEq/L, total CO₂ 28.9 mEq/L, CRP 1.28 mg/dL, CK 37 IU/L, myoglobin 362 ng/mL, troponin-I < 0.05 ng/mL, CK-MB 2.6 ng/mL, BNP 813 pg/mL였다. 동맥가스분석 검사 결과에서 pH 7.49, PCO₂ 46 mmHg, PO₂ 68 mmHg, O₂ saturation95%, bicarbonate 35 mEq/L였다.

방사선 소견: 단순 흉부 방사선 사진(Fig. 1)에서 심장비대 외에 활동성 폐 병변은 관찰되지 않았다. 뇌전산화단층촬영(Fig. 2)에서 뇌실 주위의 백색질에 만성 허혈성 변화 외에 비정상 소견은 발견되지 않았다.

Figure 1.

Initial chest X-ray image showing cardiomegaly with no active lung lesion.

Figure 2.

Brain CT image showing chronic ischemic changes in the periventricular white matter.

임상경과 및 치료: 내원 1개월 전부터 escitalopram을 복용하였고, 이후 떨림, 전신의 근육간대경련이 발생한 점으로 보아 escitalopram에 의한 세로토닌 증후군으로 진단하였고, 즉시 escitalopram을 복용을 중단하도록 하였다. 주요우울증을 진단받을 무렵과 같은 시기에 환자는 당뇨병성 말기신장 병으로 혈액투석치료를 받기 시작하였다. 또한 환자는 이미 3년 전부터 파킨슨 병으로 amantadine을 복용하고 있었는데, 말기신장병 환자에서 권고되는 amantadine의 용량인 200 mg 주 1회가 아닌, 100 mg 하루 2회로 계속 복용하였다. 따라서 이로 인해 세로토닌 증후군이 발생하였을 가능성도 있어 amantadine 투여를 중단하였다. 특발성 파킨슨병에 대해서는 ropinirole 1 mg 하루 3회, levodopa/benserazide 250/62.5 mg 하루 3회 복용하기로 하였다. 입원 2일째, 혈액투석치료 중 2~3분 간격으로 자발성 근육간대경련이 있었고, nasal prong 5 L/min으로 산소를 공급함에도 산소포화도가 84%까지 감소하였다. 당시 활력징후는 혈압 153/72 mmHg, 맥박수 88회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.1℃였고, 혈당은 231 mg/dL였다. 이에 혈액투석치료를 중단한 후 중환자실로 환자를 옮겼고, 이때 다시 측정한 활력징후에서 혈압 175/97 mmHg, 맥박수 104회/분, 호흡수 20회/분, 체온 38.4℃였고, nasal prong 2 L/min의 산소 공급에 산소포화도가 97%로 유지되었다. 패혈증을 배제할 수 없어 혈액배양 검사, 소변배양 검사, 가래배양 검사를 시행하고, 항생제 치료를 시작하였다. 입원 3일째, 오전 9시경 환자가 두통을 호소하여 tramadol 50 mg을 1회정맥 내 주입하였다. 같은 날 오후에 혈액투석치료를 시도하였고, 투석 중 혈압이 82/46 mmHg까지 감소하여 초여과량을 최소화하고, norepinephrine을 0.08 μg/kg/min으로 정맥 내주입하면서 혈액투석치료를 지속하였다. 혈액투석치료 중에도 자발성 근육간대경련과 떨림은 계속되었다. 입원 4일째, 활력징후가 혈압 140/68 mmHg, 맥박수 68회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.2℃로 안정화되고, 환시 및 지남력 장애, 자발성 근육간대경련 및 떨림이 현저히 호전되었다. 혈액배양 검사, 가래배양 검사 및 소변배양 검사에서 동정된 미생물은 없었다. 입원 9일째 활력징후가 안정적이었고, 의식이 명료하였으며, 지남력이 정상으로 유지되었다. 내원할 때 호소하던 환시, 불안, 불면증이 사라졌고, 악화되었던 떨림도 평소 수준으로 호전되었다. 이에 주요 우울장애에 대해 약물 치료하지 않기로 하고, 특발성 파킨슨병에 대해 ropinirole 1 mg 하루 3회, levodopa/benserazide 250/62.5 mg 하루 3회 처방하여 외래 경과관찰하기로 하고 퇴원하였다.

고 찰

세로토닌 증후군은 중추신경계와 말초신경계의 세로토닌 수용체가 과다하게 활성화된 상태로 정의되며, 의식저하, 불안, 흥분 등과 같은 정신상태의 변화, 고열, 발한, 고혈압, 빈맥, 과호흡 등의 자율신경 과다활동 그리고 경련, 강직 등의 신경근육 이상이라는 세 가지 증후로 나타난다.

세로토닌 증후군이 문헌에서 최초로 보고된 것은 1982년으로 Baloh RW 등이 양극성장애로 tricyclic antidepressant와 monoamine oxidase inhibitor를 복용하던 중에 L-tryptophan 2 gm을 1회 투여 받은 후 전신으로 근육간대경련을 보인 환자를 보고하였다[5]. 이후 임상에서 세로토닌 활성을 증가시키는 약물의 사용이 늘어나면서 점차 세로토닌 증후군의 발생률이 증가되기 시작하였다.

세로토닌 활성을 증가시키는 기전에는 시냅스 이전 신경말단으로 세로토닌이 재흡수되는 것을 억제시키는 것, 세로토닌이 monoamine oxidase subtype A에 의해 hydroxyindoleacetic acid로 대사되는 것을 억제시키는 것, 세로토닌의 합성을 증가시키는 것, 세로토닌의 분비를 증가시키는 것과 세로토닌 수용체를 직접 활성화시키는 것이 포함된다. 구체적인 약물로는 SSRI, MAO inhibitor, tricyclic antidepressant 등이 알려져 있으며, 그 외에 valproate 같은 항경련제, tramadol 등의 진통제 및 linezolid 등의 항생제에 이르기까지 다양하다.

본 증례의 환자에서 사용된 SSRI의 하나인 escitalopram에 의한 세로토닌 증후군은 최근 2예에서 보고된 바 있다[1,2]. 한 증례에서는 일반 치료 용량(10 mg/day)를 사용하였음에도 세로토닌 증후군이 발생하여 약물 중단과 함께 serotonin receptor antagonist인 cyproheptadine을 투여하여 회복되었으며, 다른 증례는 그 기전이 잘 알려져 있지 않은 cyclobenzaprine을 병용하여 발생하였다. 본 증례에서 escitalopram의 용량(20 mg/day)은 일반 치료 용량 범주 내에 해당된다. 그러나 혈액투석 환자에서 우울증 치료 목적으로 다른 SSRI인 sertraline을 치료 용량으로 사용하였음에도 불구하고 세로토닌 상승에 의한 심각한 부작용이 12명에서나 발생한 것이 최근에 보고되었다[6]. 따라서 혈액투석 환자에서 항우울제를 투여할 때에는 그 부작용에 대한 적극적인 감시가 필요하다고 할 수 있다.

한편 본 증례의 환자는 파킨슨병으로 amantadine을 escitalopram 투여 전에 이미 복용하고 있었는데 이 또한 세로토닌 증후군의 발생에 주요한 영향을 끼쳤을 것으로 생각한다.

Amantadine은 A형 인플루엔자 바이러스 치료제이지만 도파민 효과가 있어 파킨슨병 치료제로도 널리 쓰이고 있다[3]. 또한 amantadine은 세로토닌 활성화 효과가 있다고 알려져 있으며[3], 주로 신장을 거쳐 소변으로 제거되므로 신기능 저하 환자에서는 약제 독성이 있을 수 있다[4]. 따라서 본 증례에서처럼 혈액투석을 시행 받는 말기신장병 환자에서는 주 1회 200 mg으로 감량하여 사용하도록 권장되나, 본 증례의 환자는 100 mg 하루 2회로 복용하여 약물 독성이 더욱 증가되었을 것으로 생각할 수 있다. 저자들이 찾아본 바에 따르면, 현재까지 amantadine에 의한 세로토닌 증후군 발생은 2예가 보고되었다. 신기능이 정상인 환자에서 SSRI 중 하나인 sertraline과 병용하여 세로토닌 증후군이 발생한 예[7]가 있으며 최근에는 혈액투석 환자에서 단독 투여로도 세로토닌 증후군이 발생할 수 있음이 보고되었다[8].

세로토닌 증후군의 진단은 임상적 근거를 바탕으로 이루어지기 때문에 병력 청취와 진찰 소견이 진단에 매우 중요한 역할을 한다. 환자가 세로토닌의 활성을 증가시키는 약물을 복용한 사실과 함께 정신상태의 변화, 자율신경의 과다활동 그리고 신경근육 이상과 관련된 증상 및 징후를 보이면 세로토닌 증후군으로 진단할 수 있다. 하지만 세로토닌 증후군의 임상양상이 매우 다양하기 때문에 세로토닌 증후군의 진단은 Hunter Serotonin Toxicity Criteria를 따른다[9].

본 증례는 세로토닌 활성화를 증가시킬 수 있는 약물이 과다 투여된 상태에서 의식저하(정신상태변화)와 고열(자율신경 과다활동) 및 자발성 근육간대경련(신경근육이상)을 나타내어 임상적으로 세로토닌 증후군을 시사하였으며, Hunter’s Criteria에도 적합하였다.

세로토닌 증후군의 치료는 환자의 중증도에 따라 달라진다. 고열 없이 떨림과 반사항진을 보이는 경한 환자의 경우, 지지 요법과 원인약제의 투여 중단 그리고 benzodiazepine의 투여로 증상이 호전될 수 있다. 중등도의 중증도를 보이는 환자의 경우, 심폐 기능을 보조하면서 serotonin 2A receptor antagonist인 cyproheptadine의 투여로 도움을 받을 수 있다. 본 증례의 환자처럼 고열을 동반한 심한 중증도를 보이는 경우, 즉시 환자를 진정시키고, 기도 내로 삽관한 후 골격근 이완제를 이용하여 근육긴장을 완화시켜 고열을 조절해야한다.

세로토닌 증후군은 진단이 늦어질 경우 치명적일 수 있어 임상의가 이를 잘 알고 적절히 대처할 수 있어야 하겠다. 최근 발생 보고가 증가하고 있으나 다양한 약물이 원인이 될 수 있어 이에 대한 파악이 중요하다. 만성신부전 환자는 다른 여러 가지 질환을 동반하는 경우가 흔해서 다양한 약물을 복용하게 된다. 복용된 약물의 대사는 만성신부전으로 인해 늦어질 뿐만 아니라 약물 간의 상호작용으로 드문 부작용이 심각하게 나타나기도 한다. 따라서 만성신부전 환자의 경우 처방된 모든 약물을 살펴보는 세심한 주의가 필요하다.

References

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3. Danielczyk W . Twenty-five years of amantadine therapy in Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl 1995;46:399–405.
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5. Baloh RW, Dietz J, Spooner JW . Myoclonus and ocular oscillations induced by L-tryptophan. Ann Neurol 1982;11:95–97.
6. Chander WP, Singh N, Mukhiya GK . Serotonin syndrome in maintenance haemodialysis patients following sertraline treatment for depression. J Indian Med Assoc 2011;109:36–37.
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9. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM . The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003;96:635–642.

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Figure 1.

Initial chest X-ray image showing cardiomegaly with no active lung lesion.

Figure 2.

Brain CT image showing chronic ischemic changes in the periventricular white matter.