치료 불응성 성인형 스틸병: 아나킨라 사용 후 임상 호전을 보인 증례 보고
Two Cases of Refractory Adult-Onset Still’s Disease Responding to Anakinra
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Abstract
성인형 스틸병은 전신적 염증 질환으로 기존의 치료에 반응하지 않는 경우가 드물지 않다. 인터루킨-1 길항제인 anakinra는 불응성 성인형 스틸병의 대체 치료로 제시되고 있다. 저자들은 아나킨라 치료로 임상 호전을 보인 두 명의 불응성 성인형 스틸병 환자를 경험하였기에 한국에서 처음으로 이를 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a systemic inflammatory disorder with variable clinical features. The interleukin (IL)-1 receptor antagonist anakinra has been proposed as an alternative effective treatment in refractory AOSD. We report, for the first time in Korea, two cases of refractory AOSD in which anakinra treatment produced a clinical response. The first patient had frequent clinical flare-ups with fever, sore throat, myalgia, and pleuritic chest pain despite treatment with methotrexate and etanercept. In the second patient, treatments with various immunosuppressive agents failed to control the disease activity. Treatment with anakinra 100 mg/day was initiated in both cases. A complete clinical remission and improvement in the laboratory parameters were observed. The steroid dose was tapered without further clinical flare-ups. Anakinra appears to be an effective alternative treatment modality in patients with AOSD refractory to conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroid therapy. (Korean J Med 2012;82:520-524)
서 론
성인형 스틸병은 원인이 뚜렷하지 않은 전신성 염증 질환으로 발열, 관절통, 연어 색의 발진, 인후통, 림프절비대, 백혈구 증가, 간 수치와 혈청 페리틴의 상승을 특징으로 한다. 성인형 스틸병은 다른 질환을 배제하고 나서 진단이 가능하고 감염, 종양과 다른 결체 조직 질환과의 감별이 필수적이다. 치료에 사용되는 약물로는 비스테로이드소염제, 코르티코스테로이드와 disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)가 있다. 항 TNF 제제는 성인형 스틸병의 치료에 사용이 증가되고 있지만 효과의 보고는 주로 증례 보고에 그치고 있는 실정이다. 과거에는 비스테로이드소염제를 단독으로 사용하거나 코르티코스테로이드와 병합하여 치료하였으나 코르티코스테로이드에 반응하지 않거나 코르티코스테로이드를 감량하면서 성인형 스틸병이 악화되는 경우가 드물지 않아 다양한 치료 방법이 요구되었다[1]. 성인형 스틸병의 병태 생리는 아직 잘 알려져 있지 않지만, 최근 시토카인 생성의 변화가 성인형 스틸병의 병태 생리에 중요한 역할을 할 것으로 제시되었다[2]. 성인형 스틸병이 악화되었을 때에 인터루킨-1이 증가한다는 것이 밝혀지면서 인터루킨-1 길항제인 anakinra가 불응성 성인형 스틸병 환자에서 효과적으로 사용되었다[3]. 저자들은 불응성 성인형 스틸병 환자를 anakinra로 성공적으로 치료한 두 증례를 보고한다. 이것은 한국에서 anakinra로 성인형 스틸병의 관해를 유도한 첫 증례 보고이다.
증 례
증례 1
39세 남자가 4년 전 발열, 발열 시 나타나는 연어 색의 발진, 인후통을 호소하였고, 백혈구 증가, 간비종대, 림프절비대, 간 수치의 상승과 류마티스 인자, 항핵항체의 음성 소견으로 Yamaguchi 기준에 합당하여 성인형 스틸병으로 진단되었다. 그 외에도 흉막, 심막 삼출이 동반되었고, 적혈구 침강 속도와 C반응단백이 상승되어 있었다. 성인형 스틸병 환자의 70%에서 상승을 보이는 혈청 페리틴이 16,500 ng/mL로 증가되어 있었고, 항호중구 세포질 자가항체는 음성이었다. 혈액과 소변 배양 검사에서는 동정되는 균은 없었다. 피부, 골수, 종격림프절의 조직 검사에서도 특이소견은 보이지 않았다. 상기 소견들을 종합하여 감염과 종양을 배제할 수 있었다. 환자는 프레드니솔론(하루 60 mg까지)과 methotrexate (25 mg/주까지)로 치료함에도 불구하고 발열, 인후통, 흉막 통증과 근육통이 빈번하게 나타났다. 프레드니솔론의 감량을 시도할 때마다 즉시 임상 증상이 악화되었다. Etanercept (하루에 25 mg, 일주일에 2회)를 두 달 동안 사용하였으나 발열과 함께 흉막 통증이 지속되며 급성 반응 단백의 호전을 보이지 않았다. 상기 증상과 함께 인후통, 근육통이 동반되어 진단 받은 지 2년 뒤인 2008년 6월에 anakinra 치료를 시작하였고, 매일 100 mg씩 1회 피하 주사하였다. Anakinra 사용 직전의 백혈구는 13,990/mm3, 적혈구 침강 속도는 22 mm/hr, C반응단백은 11.42 mg/dL, 그리고 페리틴은 293.3 ng/mL이었다. Anakinra 치료 후 수일 내에 발열, 흉막 통증, 인후통 등의 증상이 호전되었고, 3개월 뒤에는 백혈구 9,160/mm3, 적혈구 침강 속도 18 mm/hr, C반응단백이 0.14 mg/dL로 혈액검사 결과가 정상 수치를 보였다. Anakinra 치료를 시작한 지 3개월 뒤부터 투여 간격을 2일로 늘렸고, 하루에 복용하는 프레드니솔론 용량을 7.5 mg으로 성인형 스틸병의 악화 없이 줄일 수 있었다. 이후 점차적으로 anakinra 투약 간격을 늘렸으며 anakinra 치료 22개월째에 성인형 스틸병의 증상은 보이지 않았고, 백혈구 8,900/mm3, 적혈구 침강 속도 3 mm/hr, 그리고 C반응단백 0.18 mg/dL으로 성인형 스틸병이 관해된 것으로 판단하고 anakinra 치료를 중단하였다. 중단 후 3개월 뒤에 인후통과 근육통이 나타나고 C반응단백이 2.15 mg/dL으로 상승되어 다시 anakinra를 7일마다 100 mg 피하 주사하였고, 7주 뒤에 증상과 혈액검사 소견이 호전되어 다시 anakinra를 중단하였다. 이후 7개월간 성인형 스틸병의 악화 없이 anakinra를 중단하고 있는 상태이다. Anakinra 치료 전과 후 동안 C반응단백, 적혈구 침강 속도, 페리틴과 매일 투여되었던 프레드니솔론 용량을 그림 1에 나타내었다. Anakinra 치료로 나타났던 부작용으로는 특별한 치료 없이 호전을 보였던 피부 발진과 한 달간 지속되었던 주입 부위 통증이 있었다.
The changes of CRP, ESR, daily prednisolone dose in case 1. The changes of CRP, ESR, daily prednisolone dose after treating with anakinra from initiation of therapy to last follow-up.
증례 2
32세 남자가 3년 전 양 손목의 만성 관절염, 발열, 발열과 동반되어 나타나는 발진, 백혈구 증가, 류마티스 인자와 항핵항체 음성 소견을 보여 Yamaguchi 기준을 만족하여 성인형 스틸병으로 진단되었다. 그 외에 급성 반응 단백이 상승되어 있었고, 항 CCP 항체는 음성이었으며 손목의 방사선 검사에서 미약한 관절 주위 골감소증의 소견을 보였다. Methotrexate (20 mg/주까지), leflunomide (20 mg까지), cyclosporine (175 mg까지) 등의 여러 면역 억제제를 사용하였고 2주 동안 etanercept (25 mg, 일주일에 두 번), 그리고 infliximab 200 mg을 2주 간격으로 2회 주사 치료를 시행하였음에도 불구하고 환자의 발열과 관절염은 잘 조절되지 않았다. 장기간 코르티코스테로이드 치료를 지속하였지만 양 손목 통증과 급성 반응 단백의 상승이 크게 호전되지 않았다. 진단받은 지 1년 뒤인 2008년 6월에 anakinra 치료를 시작하였다. Anakinra 사용 직전의 백혈구는 12,850/mm3, 적혈구 침강 속도는 52 mm/hr, C반응단백은 10.56 mg/dL, 그리고 매일 20 mg의 프레드니솔론을 복용 중이었다. Anakinra 치료 후 수일 내에 발열, 양 손의 관절염 증상이 호전되었고, 3개월 뒤에는 백혈구 9,640/mm3, 적혈구 침강속도 45 mm/hr, C반응단백이 3.77 mg/dL로 혈액 검사 결과가 호전을 보여 프레드니솔론을 10 mg으로 감량할 수 있었다. Anakinra 치료 시작한 지 5개월 뒤에 관절염의 악화 없이 프레드니솔론을 2.5 mg으로 줄일 수 있었고, 치료 시작한 지 6개월 뒤부터는 anakinra 투약 간격도 2일에 한 번으로 늘릴 수 있었다. Anakinra 치료 시작한 지 11개월째에 확인한 방사선 검사에서 양 손목의 관절 공간이 좁아져 있었지만 미란 등은 관찰되지 않았다. 이후 현재까지 관절통의 악화, 발열 등 없이 anakinra 투약 간격을 2일에 한번으로 유지하고 있다. Anakinra 치료 전과 후 동안 C반응단백, 적혈구 침강 속도와 매일 투여되었던 프레드니솔론 용량을 그림 2에 나타내었다. Anakinra 치료로 나타났던 부작용으로는 경한 주입 부위 피부 발진이 있었고, anakinra 투약 16개월째에 폐렴을 동반한 조류인플루엔자 감염이 있었지만 항생제와 oseltamivir 치료로 합병증 없이 호전되어 10일 뒤 다시 anakinra 치료를 시작했었다.
The changes of CRP, ESR, daily prednisolone dose in case. The changes of CRP, ESR, daily prednisolone dose after treating with anakinra from initiation of therapy to last follow-up.
고 찰
성인형 스틸병의 발병 원인은 아직 명확하지 않다. 다양한 종류의 감염과 유전적 소인이 영향을 줄 것으로 제시되었지만[4], 성인형 스틸병의 원인은 여전히 뚜렷하지 않다. Choi 등은 성인형 스틸병 환자에게서 발열, 백혈구 증가와 간의 급성 반응 단백의 합성이 뚜렷하게 증가되어 있고 이것은 인터루킨-1, 종양 괴사 인자-알파, 인터루킨-6와 인터루킨-18 같은 혈청 시토카인의 상승과 관련이 있다고 보고하였다[5]. Kotter 등은 인터루킨-1은 조혈 시토카인으로 순환하는 호중구를 증가시키고, 종양 괴사 인자-알파, 인터루킨-8, 인터페론-감마를 유도하고 Natural Killer 세포를 활성화시키며 성인형 스틸병의 모든 아형(만성, 급성, 간헐성)에서 질병 활성도를 반영하는 유일한 시토카인이라고 주장하였다[6]. 인터루킨-1과 인터루킨-18을 포함하는 염증 유발 시토카인이 성인형 스틸병의 발생에 중요한 역할을 할 것이다[7]. 과거에는 코르티코스테로이드가 수년 동안 성인형 스틸병을 가진 대부분의 환자에게서 유일한 치료로 사용되었다. 하지만 장기간의 코르티코스테로이드 치료는 많은 합병증을 가져올 수 있다. 또한 코르티코스테로이드 치료에 호전을 보이지 않거나 감량 중에 성인형 스틸병이 재발하는 환자들이 나타났다. Cyclosporine, penicillamine, hydroxychloroquine, azathioprine, cyclophosphamide, 그리고 methotrexate 같은 DMARDs가 성인형 스틸병의 치료로 사용되기 시작하였지만 이 약제들에 대한 치료 반응률은 40% 정도에 머물고 있다[8]. 그래서 생물학적 제제가 스틸씨병의 치료에 적용되기 시작하였다. 성인형 스틸병 환자에게 증가되어 있는 종양 괴사 인자를 억제하는 것이 치료로 사용하였고 최근에는 한 가지의 항 TNF 제제에 반응하지 않는 경우 다른 기전의 항 TNF 제제를 사용해 볼 수 있으며 젊은 남자의 경우 항 TNF 제제의 저항성이 더 높게 나타났다고 보고하였다[9]. 두 명의 일본인 환자에게 항 인터루킨-6 항체 치료제로 좋은 반응이 있었다는 보고도 있었다[10]. 기존 치료에 반응을 보이지 않았던 성인형 스틸병 환자에게 CD34-선택적인 자가 말초 조혈모세포 이식 후 지속적인 관해가 유도되었던 예가 있었다[10]. Kim 등은 코르티코스테로이드 사용이 금기이거나 이에 반응하지 않는 성인형 스틸병 환자에게 정맥 주사용 면역 글로불린 치료를 해 볼 수 있다고 제시하였다[11]. Lequerre 등은 systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA) 환자와 성인형 스틸병 환자에게 anakinra 치료를 하는 것이 효과적인 치료라고 평가하였다. Anakinra에 대한 치료 반응은 이전의 보고들에서와 마찬가지로 대부분의 성인형 스틸병 환자와 상당수의 SoJIA 환자에게 빠르고 지속적으로 유지되었으며 이것으로 인터루킨-1이 두 질환의 발생에 매우 중요한 역할을 하는 시토카인임을 주장하였다[6,12,13]. 흥미롭게도 치료에 반응이 있었던 환자들은 anakinra 주입을 시작하고 나서 전신 증상과 검사 결과의 이상이 빠르게 호전되었다. Fitzgeraled 등은 이런 신속한 반응은 인터루킨-1이 염증 반응 과정 중에서 종양 괴사 인자보다 하위에 놓여있기 때문이라는 점을 제시하였다[3]. 또한, 이전에 한 가지 이상의 항 TNF 제제에 실패하였던 환자에게 anakinra가 매우 효과적이기도 하다는 것이 주목할 만하다[1]. 저자들이 보고한 환자들도 DMARDs, 코르티코스테로이드와 항 TNF 제제 등에 반응이 없었지만 anakinra 치료 후 임상 증상과 검사 소견이 호전되었고, anakinra 투여 간격을 연장하면서도 재발 없이 안정적이었다. Anakinra로 치료받은 2,065명의 류마티스 관절염 환자에게 심각한 부작용과 감염 합병증의 발생이 의미 있게 증가되지 않았다고 보고된 바 있다[14]. Anakinra는 한국에서 희귀 의약품으로 분류되어있으나 기존 치료에 반응하지 않는 성인형 스틸병 환자에게는 필수적인 약물로 대두되고 있다. 성인형 스틸병 환자에게 인터루킨-1 길항제를 사용하는 것은 비용, 효과적인 면이 고려되어야 하겠고 아울러 DMARDs의 효과가 지연되어 나타나는 점을 간과해서는 안 될 것이다[15]. 다만 현재까지 성인형 스틸병 환자에게 anakinra를 투여하는 것에 대한 무작위대조시험이 없으며 성공적으로 치료된 사례만 보고되는 선택 치우침을 배제할 수 없다. 향후 성인형 스틸병 환자에게서의 anakinra 효과에 대한 무작위대조시험이 필요할 것으로 생각한다.