지속적인 메티실린 내성 황색포도알균 균혈증에 대한 Linezolid 치료 중 발생한 젖산 산증 1예

A Case of Lactic Acidosis Caused by Linezolid Treatment of Persistent Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Bacteremia

Article information

Korean J Med. 2011;82(4):512-515
Publication date (electronic) : 2012 April 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2012.82.4.512
1Departments of Internal Medicine, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine, Seoul, Korea
2Departments of Infectious Disease, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine, Seoul, Korea
김유석1, 김지범1, 이유미1, 김성한1,2, 최상호1,2, 우준희1,2, 김양수1,2
1울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과
2울산대학교 의과대학 서울아산병원 감염내과
Correspondence to Yang Soo Kim, M.D.   Department of Infectious Disease, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea   Tel: +82-2-3010-3303, Fax: +82-2-3010-6970, E-mail: yskim@amc.seoul.kr
Received 2011 March 24; Revised 2011 April 27; Accepted 2011 June 8.

Abstract

위 정맥류에 대한 내시경적 경화요법 이후에 위 정맥류에 발생한 패혈성 혈전 정맥염이 원발병소인 지속적인 MRSA 균혈증에서 linezolid 사용 중에 발생한 젖산 산증 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.

Trans Abstract

Linezolid is an antibiotic in the oxazolidinone family that works as a bacterial protein synthesis inhibitor. It is used for the treatment of Gram-positive, multidrug-resistant bacteria. Adverse effects of linezolid include bone marrow suppression, peripheral or optic neuropathy, and, less commonly, lactic acidosis. Lactic acidosis usually occurs as a result of cardiopulmonary failure or sepsis, but it is sometimes caused by drugs, such as linezolid, and treatment of such lactic acidosis involves cessation of the drug. We report a case of lactic acidosis caused by the use of linezolid for the treatment of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia, which occurred after endoscopic sclerotherapy of gastic varices. (Korean J Med 2012;82:512-515)

서 론

Linezolid는 최초로 시판된 oxazolidinone 계열의 항균제로서 세균의 단백합성을 저해하며, 기존의 항균제와 구별되는 기전으로 우수한 항균작용을 나타낸다[1]. 또한 광범위한 항균력으로 메티실린 내성 황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신 내성 황색포도알균(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA), 반코마이신 내성 장알균(vancomycin-resistant Enterococcus faecium, VREF) 등의 다제내성 그람양성 균주에 감수성을 보인다[1]. 원내 폐렴, 피부 및 연조직감염, 항균제 내성 균주 특히 VREF에 의한 패혈증, 지속적인 MRSA 균혈증 등에 사용되고 있으며, 인공삽입물 감염과 같이 장기간에 걸쳐 항균제가 투여되어야 하는 상황에서 경구 제제로도 변환 가능한매우 유용한 항균제다[1,2].

Linezolid의 부작용으로는 골수 억제, 말초 혹은 시신경병증, 세로토닌 증후군, 젖산 산증 등이 알려져 있는데, 이 중 젖산 산증은 매우 드무나 항균제를 중단해야 하는 중요한 합병증이다[3,4]. 최초로 파종성 노카르디아증 환자에서 장기간의 linezolid 사용 이후 발생한 젖산 산증이 보고되었고, 이후 이에 대한 기전을 설명하는 연구도 있었다[5-7]. 저자들은 내시경적 경화요법 이후 발생한 위 정맥류의 패혈성 혈전 정맥염이 원발병소인 지속적인 MRSA 균혈증에 대하여 linezolid 치료 중에 발생한 젖산 산증 1예를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

50세 여자 환자로 B형 간염에 의한 간경화에 대하여 본원 소화기 내과 외래에서 추적관찰하던 중 토혈을 주소로 응급실 통해 입원하였다. 위 정맥류와 식도 정맥류 출혈 진단되어 위 정맥류에 대한 내시경적 경화요법과 식도 정맥 결찰술이 시행되었고, 이후 입원기간 중 다시 토혈 재발하여 위 정맥류에 대한 내시경적 경화요법을 1차례 더 시행 받은 이후 더 이상의 출혈 없는 상태로 호전 경과에 있었다.

내시경적 경화요법 시행 2주 뒤 발열이 발생하였고 당시 혈액배양 검사 3쌍 모두에서 MRSA가 배양되었다. 항균제 감수성 검사는 Viteck-2 시스템(BioMérieux Vitek System Inc., Hazelwood, MO, USA)으로 시행되었고, oxacillin, erythromycin, clindamycin, ciprofloxacin, tetracycline에 내성이었으며, vancomycin, teicoplanin, linezolid, rifampin, trimethoprim/ sulfamethoxazole에 감수성이었다. 반코마이신에 대한 감수성 여부를 vancomycin E-test로 확인하였고, 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 1.5 μg/mL로 감수성이었다. 원발병소를 찾기 위한 자세한 병력청취와 신체검사 그리고 경흉부 심초음파가 시행되었고 병력청취, 신체검사상 특이 소견 없었으며 심초음파상에서 심내막염의 소견도 없었다. 양전자컴퓨터단층촬영(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)이 시행되었고, 이전 내시경적 경화 요법을 시행한 부위에서 과대사성 병변이 발견되었다(Fig. 1). 이에 위 정맥류에 패혈성 혈전 정맥염이 발생한 것으로 진단되었고, MRSA 균혈증의 원발병소로 판단되었다. 발열 당일부터 경험적으로 imipenem 500 mg을 하루 6시간 간격으로 4번, 반코마이신 1 g을 하루 12시간 간격으로 2번 정맥으로 투여하였고, 초기 2-3일 간격으로 다섯 차례에 걸쳐 측정된 반코마이신 혈중농도는 10-15 mg/L로 유지되었으나, 3-5일 간격으로 시행한 추적 혈액배양 검사에서 지속적으로 MRSA가 배양되었다. 반코마이신 치료 실패로 판단하고 균혈증 발생 3주째에 linezolid 600 mg을 하루 12시간 간격으로 2번 정맥투여로 변경하였다. 항균제 변경 이후 10일째, 혈액 검사에서 균 음전 확인되었으나 범 혈구 감소증이 발생하여 다시 linezolid를 teicoplanin 6 mg 하루 1번 정맥투여로 변경하였다. Teicoplanin으로 변경 후 5일째 발열이 있었으나 다른 발열의 원인을 찾지 못하였고 점차 저절로 호전되는 양상으로 당시 혈액배양 검사에서 배양된 균은 없었다. 변경 후 18일째 혈액배양 검사에서 다시 MRSA가 배양되었고 glycopeptide계열 항균제 치료 실패로 판단되어 다시 linezolid로 변경하였다. 변경 이후 9일째 혈액배양 검사에서 균 음전 확인되었고, 그 이후 범 혈구 감소증 없이 혈액배양 검사에서 균 음전 유지되면서 환자는 안정화되었다(Fig. 2).

Figure 1.

18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) of the torso shows hypermetabolic lesions (arrows) in the stomach.

Figure 2.

The flow-chart shows the diagnostic and treatment procedures for persistent methicillin-resistant S. aureus bacteremia, including prescription of antibiotics, blood culture analysis, measurement of total CO2, and the recording of body temperature. MRSA, methicillin-resistant S. aureus; BT, body temperature (℃); LA, lactic acid (mmol/L); tCO2, total CO2 (mmol/L).

Linezolid 사용 26일째부터 환자가 전신 무력감을 호소하기 시작하였고, 28일째 그 증상은 더욱 심해졌다. 당시 활력징후는 체온 36.2℃, 심박수 84회/분, 호흡 수 22회/분, 혈압 100/60 mmHg였고, 전신상태는 기운이 없어 보이는 모습이었으며 의식은 명료하였다. 신체검사에서 전신 무력감의 원인으로 추정할 만한 이상 소견은 없었다. 일반 혈액검사에서 백혈구 3,000/mm³ (호중구 56%), 혈색소 8.0 g/dL, 혈소판 18,000/mm³이었고, 일반 화학 검사에서 크레아티닌 0.6 mg/dL, 혈액요소질소 12 mg/dL, AST 21 IU/L, ALT 20 IU/L, 총 빌리루빈 4.9 mg/dL, 알부민 2.7 g/dL, C-반응 단백 1.26 mg/dL으로 측정되었으며 혈청 전해질 검사에서 나트륨 128 mmol/L, 칼륨 4.5 mmol/L, 염소 97 mmol/L, 총 이산화탄소(tCO2) 12.4 mmol/L로 측정되었다. 동맥혈가스분석에서 pH 7.35, pCO2 21 mmHg, pO2 136 mmHg, HCO3- 12 mmEq/L, 산소포화도 99% 측정되어 고음이온차 대사성 산증의 호흡기 보상 소견과 함께 동맥혈 젖산이 14.3 mmol/L로 측정되었다. C-반응 단백은 이전에 비해 오히려 감소되었고, 혈색소 또한 이전과 큰 차이를 보이지 않았다. tCO2를 제외한 전해질 및 일반 화학 검사 수치도 이전과 큰 차이를 보이지 않았다. MRSA 균혈증 재발 가능성을 고려하였으나 호흡 수 상승과 전신 무력감을 제외하고는 정상 체온, C-반응 단백 감소 소견, 혈액배양과 요 배양에서 배양 음성 확인되어 조절되지 않는 감염증의 가능성은 낮다고 판단되었고, 드물지만 linezolid에 의한 젖산 산증으로 판단되어 linezolid 시작 28일째에 linezolid를 teicoplanin 6 mg 하루 1번 정맥투여로 변경하였다. 이후 3일째 동맥혈 젖산이 8.6 mmol/L으로 감소하였고, 지속적으로 tCO2가 증가하여 linezolid 중단 4일째 tCO2는 정상수준으로 회복되었고, 환자의 전신 무력감도 호전되어 젖산 산증에 의한 대사성 산증에서 회복되고 있다고 판단되었다. 원발병소인 위 정맥류에 대한 수술적 치료 고려하였으나 비대상성 간경변증으로 시행이 어려워 내과적 치료를 계속 시행하기로 하였고, teicoplanin으로 변경 이후 심한 혈소판 감소증이 발생하여 trimethoprim/sulfamethoxazole 25/5 mg/kg을 하루 12시간 간격으로 2번 정맥투여로 변경하였고, 혈액검사에서 균 음전 상태로 범 혈구 감소증, 간 기능, 신 기능 이상 없이 3개월째 trimethoprim/sulfamethoxazole 유지 치료 중이다.

고 찰

젖산 산증은 임상에서 가장 흔히 접하는 대사성 산증의 주된 원인으로 조직내 저산소증을 야기하는 심폐부전, 패혈증, 외상, 티아민 결핍, 종양, 약물 등이 원인으로 알려져 있으며 호흡곤란, 빈호흡, 카테콜라민 반응의 감소, 심장근육의 수축력 저하, 뇌대사의 저해, 의식변화 등을 야기하는 질환으로 조기 발견하여 교정되어야 하는 질환이다[4].

Linezolid는 현재 미국 식약청에서 VREF 감염, 원내 폐렴, 피부 및 연조직 감염, 지역사회 획득 폐렴 등의 적응증으로 허가되어 있으며, 작용기전은 세균의 30S 리보솜 소단위와 50S 리보솜 소단위의 접점에서 50S 리보솜 소단위와 결합하여 70S 시작 복합체의 형성을 막아 세균의 단백질 합성을 억제하는 것이다[8]. Linezolid에 의한 젖산 산증의 기전으로는 세균의 리보솜과 포유류 사립체 리보솜의 구조적 유사성 때문에 linezolid가 포유류 사립체의 16S rRNA에 결합하여 사립체의 호흡사슬복합체를 통한 ATP (adenosine triphosphate) 합성을 억제하기 때문으로 생각되며 이에 대한 근거로 linezolid에 의한 젖산 산증 환자들의 말초 단핵구내의 사립체내 효소기능이 감소하는 것과 사립체 호흡사슬복합체 효소 활성이 조직에서 감소됨을 들고 있다[5,6,9].

Glycopeptide계 항균제 치료에 실패한 지속적인 MRSA 균혈증에 대한 치료에는 일반적으로 고용량 daptomycin (10 mg/ kg/day)의 사용이 추천되지만, 국내에는 현재 daptomycin이 도입되어 있지 않아 본 저자들은 linezolid를 구제요법으로 사용하였고, 추적 혈액배양 검사에서 균 음전되었다[2,10].

Linezolid로 인한 젖산 산증은 대부분의 보고된 증례들에서 4주 이상 동안 linezolid를 투여할 때 발생하였고, 실제로 linezolid의 안정성과 효과에 대하여 28일 이상의 임상적 연구는 없는 상태로 미국 식약청에서도 28일까지의 사용을 승인하고 있다[3]. 본 증례의 경우에도 24일째부터 tCO2 감소가 확인되어 이때부터 젖산 산증이 시작되었을 것으로 생각되어 발생시기는 다른 증례들과 비슷하다고 할 수 있겠다. 하지만 외국에서는 결핵성 척추염 환자에서 결핵약과 같이 linezolid를 사용한 경우 12일째 젖산 산증이 발생하였음이 보고된 바 있고, 또 다른 연구에서는 조사된 환자의 대략 3분의 1에서 linezolid 사용 2주안에 젖산 산증이 발생했다고 하였다[3,11]. 이를 통해 linezolid 사용 1주일 뒤부터 젖산 산증의 비특이적 증상에 대하여 주의 깊은 관찰이 필요하겠다[3]. 국내에서 발생한 사례에서는 전신 무력감 및 오심, 구토가 증상으로 나타났으나[14], 본 증례에서와 같이 비특이적인 전신 무력감만을 호소하였던 경우에도 혈청 내 심한 젖산 산증이 발생할 수 있으므로 linezolid를 투약 하는 중에 오심, 구토 등의 소화기 증상이 없는 경우에도 전신 무력감 등의 비특이적인 증상이 있다면 혈청 전해질 및 젖산의 측정이 필요하겠다. Linezolid에 의한 젖산 산증은 대부분 증례들에서 60세 이상의 고령의 환자였으나 본 증례에서 환자는 50세로 다른 증례들에 비해 비교적 젊은 나이였고, 외국에서는 장알균에 의한 무릎 인공삽입물 감염에 대하여 3개월간의 경구 linezolid를 투여 받은 25세 남자에서 젖산 산증이 보고되기도 하였다[12,13]. 장기간의 linezolid 사용 이후 발생한 젖산 산증에서 환자 대부분이 살아 남았고, linezolid 중단 이후 2일-2주 이내에 혈청 젖산이 정상화되었으며 특별한 치료 없이 대부분의 경우 약을 중단하는 것만으로 젖산 산증이 회복되어 예후는 양호한 것으로 보인다[12]. 본 증례에서도 특별한 치료 없이 linezolid를 중단한 이후로 혈청 젖산 수치가 감소하였고, 증상도 호전을 보였다.

감염증의 치료로 linezolid를 사용하고 있는 환자에서 젖산 산증이 발생하는 경우 먼저 감염증 악화를 고려할 수 있겠으나, 드물지만 linezolid가 원인일 수 있음을 간과하지 말아야 할 것이며, linezolid 사용 중인 환자가 전신 무력감 등의 비특이적 증상 호소 시에도 혈청 전해질 및 젖산 측정이 필요하겠다

References

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Figure 1.

18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) of the torso shows hypermetabolic lesions (arrows) in the stomach.

Figure 2.

The flow-chart shows the diagnostic and treatment procedures for persistent methicillin-resistant S. aureus bacteremia, including prescription of antibiotics, blood culture analysis, measurement of total CO2, and the recording of body temperature. MRSA, methicillin-resistant S. aureus; BT, body temperature (℃); LA, lactic acid (mmol/L); tCO2, total CO2 (mmol/L).