Steroid와 Cyclophosphamide로 치료한 후천성 제5인자 결핍증

A Case of Acquired Factor V Deficiency Treated with Corticosteroids and Cyclophosphamide

Article information

Korean J Med. 2012;82(1):105-109
Publication date (electronic) : 2012 January 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2012.82.1.105
하승혜1, 김정희1, 장성열1, 황정아1, 손희정1, 연재우2
1분당제생병원 내과
2분당제생병원 영상의학과
1Departments of Internal Medicine, Bundang Jesaeng General Hospital, Daejin Medical Center, Seongnam, Korea
2Departments of Radiology, Bundang Jesaeng General Hospital, Daejin Medical Center, Seongnam, Korea
Correspondence to Hee-Jung Sohn, M.D.   Department of Internal Medicine, Bundang Jesaeng General Hospital, 255-2 Seohyeon-dong, Bundang-gu, Seongnam 463-774, Korea   Tel: +82-31-779-0682, Fax: +82-31-779-0897, E-mail: d030436@dmc.or.kr
Received 2011 June 30; Revised 2011 August 24; Accepted 2011 September 23.

Abstract

후천성 제5인자 결핍증은 드문 출혈성 질환으로, 무증상에서부터 생명을 위협하는 중증 출혈을 유발하기도 한다. 치료로는 신선냉동혈장 및 혈소판 수혈, 혈장분리교환술, 면역억제요법 등이 이용되고 있다. 저자들은 특발성 후천성 제5인자 결핍증으로 후복막강 출혈이 발생한 환자에게 steroid와 cyclophosphamide를 투여하여 성공적으로 치료하였으며, 이는 국내에서 보고된 예가 없기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Trans Abstract

Acquired factor V deficiency is a rare bleeding disorder, the severity of which ranges from mild to fatal. There are various suggested treatments, including transfusion of fresh frozen plasma (FFP) or platelets, plasmapheresis and immunosuppressive therapy. We encountered a case of idiopathic acquired factor V deficiency with fatal retroperitoneal bleeding treated with steroid and cyclophosphamide. (Korean J Med 2012;82:105-109)

서 론

후천성 제5인자 결핍증은 드문 출혈성 질환으로, 대부분은 증상이 없으나 일부 환자에서 생명을 위협하는 중증 출혈이 발생하기도 한다. 간질환이나 파종혈관내응고가 있는 환자에서 발생할 수 있으며, 제5인자에 대한 억제인자가 발생하여 발병하기도 한다[1]. 제5인자 억제인자는 국소 우형 트롬빈(topical bovine thrombin) 또는 인간 트롬빈(human thrombin)이 사용된 수술, 수혈, 악성종양, 자가면역질환, aminoglycoside의 투여, 전신아밀로이드증 등과 연관되어 발생하며, 약 20%에서 특발성으로 발현되기도 한다[1,2]. 치료로는 신선냉동혈장 및 혈소판 수혈, 혈장교환술, 면역억제요법 등이 이용되고 있다[3]. 우리나라에서는 췌장암 수술 후 발생한 억제인자로 인한 제5인자 결핍증이 2008년에 처음으로 보고되었으며, 스테로이드와 면역글로불린 치료 중 출혈로 사망하였다[2]. 저자들은 후복막강 출혈을 동반한 특발성 후천성 제5인자 결핍증 환자에게 steroid와 cyclophosphamide를 투여하여 성공적으로 치료한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 여자, 63세

주 소: 좌측 엉덩이 통증

현병력: 내원 10일 전 무통성 육안적혈뇨로 비뇨기과에 입원하였다. 요관경검사 전 측정한 프로트롬빈시간(prothrombin time, PT)이 73.1초(참고치: 10.4-13.0초), 활성화부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time, aPTT)이 190초 이상(20.5-33.9초)으로 연장되어 있었으며, 당시 혈색소는 10.4 g/dL였다. 신선냉동혈장 5단위를 수혈하였으나 PT 76초, aPTT 190초 이상으로 계속 연장된 소견을 보여, 추가 혈액검사 후 퇴원하였다.

퇴원 다음 날 왼쪽 다리로 지탱하고 서서 오른쪽 발로 대문을 찬 이후 왼쪽 엉덩이 통증이 시작되었으며, 내원 1일 전 증상이 악화되어 본원 정형외과에 입원하였다.

과거력: 30년 전 급성간염을 앓았으며 완치되었다. 질분만으로 2명의 자녀를 출산하였으며, 수술력 및 수혈력은 없었다. 3년 전 방광염으로 ciprofloxacin을 8일간 복용하였으며, 평소에 복용하고 있는 약물은 없었다.

가족력: 출혈성 질환의 가족력은 없었다.

진찰 소견: 내원 당시 활력징후는 혈압 127/67 mmHg, 맥박 67회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.8℃이었으며, 의식은 명료하였고 급성 병색을 보였다. 왼쪽 골반 및 대퇴부에 외상이나 부종은 없었으나 멍이 들어 있었으며, 왼쪽 서혜부에 압통이 있었다. 바로 누운 자세에서 왼쪽 다리를 위로 들었을 때 통증을 호소하였다.

검사실 소견: 백혈구 13,100/mm3, 혈색소 5.8 g/dL, 혈소판 327,000/mm3이었으며, 내원 11일 전 비뇨기과 입원 당시 검사하였던 제5인자가 2% (60-140%)로 매우 감소되어 있었고, 제2인자는 93%, 제10인자는 42%였다. 혼합검사 결과는 PT, aPTT가 부분적으로만 교정되는 소견을 보여(혼합 후 PT 52초, aPTT 90초) 제5인자 억제인자의 존재 가능성을 시사하였다. 트롬빈 시간 17.5초(15.0-20.0초), 섬유소원 315 mg/dL (176-399 mg/dL), D-dimer 83 μg/L (0-324 μg/L)로 정상치를 보여 파종혈관내 응고에는 합당하지 않았으며, 말초혈액 펴 바른표본에서 특이 소견은 관찰되지 않았다. 항핵항체와 류마티스인자는 음성이었고, IgM 항카디오리핀항체와 루푸스항응고인자는 5.6 U/mL (0.0-11.9 U/mL)와 0.98 (0.00-1.19)로 정상이었다. 종양표지인자는 CEA가 2.8 ng/mL (0.0-5.0 ng/mL), CA 19-9이 24.7 U/mL (0.1-34.0 U/mL)로 정상이었다.

경과 및 치료: 좌측 엉덩이 통증의 원인 및 복강내출혈 여부를 확인하기 위해 복부컴퓨터단층촬영을 시행하였다. 단층촬영상 왼쪽 허리근(psoas muscle)에서 혈종과 급성 동맥출혈이 관찰되었으며, 병변 주위로 혈액복막이 발생하였다(Fig. 1). 응급으로 혈관조영술을 시행한 결과 좌측 3, 4, 5번 허리동맥(lumbar artery)의 출혈이 관찰되어 미세카테터와 histoacryl을 이용한 색전술을 시행하였으며, 신선냉동혈장 14단위와 농축적혈구 8단위를 수혈하였다. 혈색소는 내원 당일 4.8 g/dL까지 떨어진 뒤 수혈 후 7.8 g/dL로 상승하였다. 입원 3일째 환자가 복부팽만과 복통을 호소하였으며, 혈압은 정상이었으나 맥박이 120회/분으로 상승한 소견을 보였다. 추적 혈액검사에서 혈색소가 9.5 g/dL에서 6.2 g/dL까지 감소하였다. 재출혈이 의심되어 복부컴퓨터단층촬영과 혈관조영술을 시행하였으며, 좌측 2, 4, 5번 허리동맥과 좌측 2번 엉덩허리동맥(iliolumbar artery)에서 출혈이 있어 색전술을 시행하였다. 이후 출혈은 안정화되었으나 신선냉동혈장(15 mL/kg q 12 hr)과 혈소판 12단위를 6일간 매일 수혈하였음에도 PT 73초, aPTT 190초 이상으로 교정되지 않았고, 제5인자 활성도도 2%로 여전히 낮았다. 9일째부터 methylprednisolone 1 mg/kg와 cyclophosphamide 2 mg/kg를 투여하기 시작하였다. 투여 6일째 aPTT가 173초로 반응을 보이기 시작하였고, 10일째 PT 62초, aPTT 112초로 측정되었다. 투여 15일째 PT, aPTT가 16초, 31초로 현저히 호전되었으며, 추적 검사한 제5인자 활성도도 17%로 증가하여 퇴원하였다. 면역억제제 투여 4주 후 PT, aPTT는 정상화되었으며, 제5인자 역시 58%로 회복되었다(Fig. 2). 추적 복부 컴퓨터단층촬영에서는 후복막강 혈종의 크기가 현저히 감소하였다. 현재 steroid는 감량 후 중단하였고, cyclophosphamide도 1 mg/kg로 감량하여 복용 중이다.

Figure 1.

Abdominal computed tomography showed acute arterial bleeding (asterisk) and a hematoma in the left psoas muscle and perilesional hemoperitoneum.

Figure 2.

The clinical course of prothrombin time (PT) and factor V activity. Administration of either fresh frozen plasma (FFP) or platelet concentrate (PC) did not increase factor V levels. Fifteen days after taking cyclophosphamide (2 mg/kg/day) and methylprednisolone (1 mg/kg/day), the patient’s PT and factor V activity improved significantly.

고 찰

제5인자는 분자량 330,000의 당단백질로, 활성화된 제5인자는 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화하는 역할을 한다. 주로 간에서 만들어지며, 일부는 거대핵세포(megakaryocyte)에서 만들어지기도 한다. 생성된 제5인자는 80%가 혈장에 존재하게 되고, 나머지는 혈소판의 알파과립에 저장된다. 제5인자 결핍증은 선천성 또는 후천성으로 발현될 수 있으며, 선천성 제5인자 결핍증은 상염색체 열성으로 유전되고 백만 명 당 한 명의 빈도로 발병되는 것으로 추정된다[1]. 후천성 제5인자 결핍증은 제5인자에 대한 억제인자가 발생함으로써 발병될 수 있으며[1], 싱가포르에서는 후천성 제5인자 억제인자가 백만 인년당 0.09의 비율로 발생하는 것으로 보고되어, 제8인자 억제인자(백만 인년당 1.48)보다 드물게 발생하였다[3]. 제5인자 억제인자 발생의 대부분은 선행요인이 있으나 20%는 특발성으로 발생한다. 우리나라에서 처음 보고된 증례에서는 종양, 수술 및 항생제 사용 등의 선행요인이 있었으나[2], 본 증례의 환자는 수술 및 수혈을 받은 과거력이 없었고, 복부 및 흉부 컴퓨터단층촬영에서 악성종양이 발견되지 않았으며, 병력 및 진찰 결과 교원혈관병의 증거를 찾지 못해 특발성 제5인자 결핍증으로 생각된다. 후천성 제5인자 억제인자는 지금까지 150예 정도 보고되었으며, 본 증례의 경우 억제인자의 존재를 증명하진 못했지만, 특발성 제5인자 결핍증을 면역억제제를 투여하여 성공적으로 치료한 예는 우리나라에서 본 증례가 처음이다.

제5인자 결핍증의 임상증상은 무증상에서부터 중증 출혈까지 다양하다[1]. 제5인자 억제인자가 진단된 76명의 증례를 조사한 논문에 의하면, 정중 나이는 71세이고 68%의 환자에서 출혈이 확인되었으며, 약 30%의 환자는 혈액검사의 이상 소견만을 보였다. 출혈 부위로는 위장관, 비뇨생식기관 및 호흡기관의 점막출혈이 55%로 반 이상을 차지하였다[3]. 제8인자와 제9인자 결핍으로 발생하는 혈우병 A와 B의 경우 관절이 가장 흔한 출혈 부위이나, 제5인자 결핍증에서는 2%에서만 혈관절증이 발생하였다[1,3]. 본 증례에서와 같은 후복막강 출혈은 10%로 비교적 드물게 발생하며, 두개내출혈과 함께 후복막강 출혈의 사망률이 가장 높은데 이는 출혈을 조기에 확인하기 어렵기 때문으로 추정된다[3]. 제5인자의 활성도와 출혈경향 간의 상관관계는 논란의 여지가 있으나 제5인자 활성도가 낮을수록 출혈경향이 높아지는 것으로 보고 있다[3,4].

제5인자 결핍증은 PT와 aPTT가 동시에 연장된 경우 의심해 볼 수 있으며, 제5인자의 활성도가 감소되어 있다. 그리고 혼합검사에서 PT, aPTT가 지속적으로 연장되어 있다면, 억제인자에 의한 제5인자 결핍증을 시사한다. 제5인자 억제인자의 정량 측정을 위해서는 Bethesda assay가 이용되는데[1] 본원에서 검사가 불가능하여 본 증례에서는 시행하지 못하였다. 본 증례는 PT, aPTT가 연장되어 있으면서 제5인자의 활성도가 낮고, 혼합검사 결과 PT, aPTT가 교정되지 않은 소견을 보여 제5인자 억제인자에 의한 후천적 제5인자 결핍증을 진단하였다. 또한, 면역억제요법 후 PT, aPTT가 정상화되고 제5인자 활성도가 호전된 점 역시 제5인자 억제인자의 존재를 시사한다.

후천성 제5인자 결핍증은 낮은 발병률로 인하여 정립된 치료 지침이 없다. 무증상의 환자는 치료가 필요 없으며, 항생제 사용 등의 유발인자는 즉시 제거하도록 한다[5]. 치료는 두 단계로 나눌 수 있으며, 첫째는 출혈을 조절하는 것이고, 둘째는 억제인자를 제거하는 것이다[4,5]. 코, 구강의 점막 출혈은 ε-aminocaproic acid에 반응을 보일 수 있으나 일반적으로 지혈을 위해서는 최소한 10-20%의 제5인자가 필요하다. 제5인자의 경우 단독 제제를 구할 수 없으므로 제5인자를 포함하고 있는 신선냉동혈장이나 혈소판 등을 수혈한다. 수술 전에는 신선냉동혈장 20 mL/kg를 3-4시간에 걸쳐 투여한 후 12시간마다 5-10 mL/kg를 7-10일간 주입한다[1]. 하지만 Ang 등[3]이 조사한 바로는 출혈이 발생한 환자의 반 이상에서 신선냉동혈장이 투여되었으나 지혈 성공률은 15%로 낮은 편이었다. 이는 신선냉동혈장 내에 포함된 제5인자의 농도가 낮을 뿐 아니라, 체내에서 제5인자 억제인자에 의해 쉽게 비활성화되기 때문이다[3,5]. 한편, 혈소판 수혈의 치료 성공률은 69%로 신선냉동혈장보다 우수하다[3]. 이에 대해 설명 가능한 기전으로는 첫째, 혈소판 제5인자는 혈장 제5인자와 다른 구조를 가지고 있을 뿐만 아니라, 혈소판이 활성화될 때까지 혈소판의 알파과립에 저장되어 있으므로 제5인자 억제인자에 의해 상대적으로 덜 파괴되기 때문이다[1,6]. 둘째, 수혈로 보충된 혈소판 제5인자에 억제인자가 새로이 결합함으로써 결과적으로 혈액 내 억제인자의 양이 감소된다. 셋째, 환자의 혈소판 제5인자는 억제인자에 의해 무력화되어 제10인자와의 결합능력이 저하되어 있는데, 수혈로 보충된 혈소판 제5인자는 정상적으로 제10인자와 상호작용을 일으켜 트롬빈을 생성함으로써 국소 지혈 효과를 나타낸다[7]. 본 증례에서는 입원 3일째부터 6일간 매일 12단위의 혈소판을 수혈하였으나 연장된 PT, aPTT는 교정되지 않았고, 제5인자 활성도 역시 증가하지 않았는데, 이는 수혈양보다 상대적으로 제5인자 억제인자의 역가가 높았기 때문으로 추정된다. 혈소판 수혈의 용량 및 기간에 대한 지침은 없으나 성공적으로 치료한 증례를 보면, 하루 10-15단위의 혈소판을 수혈하였고 지혈 효과는 5-6일간 지속되었다[7]. 지혈을 위해 재조합활성화 제7인자(recombinant activated factor Ⅶ) 및 프로트롬빈 복합체가 쓰이기도 하는데, 지혈 성공률은 각각 33%와 80%로 조사되었다[3]. 억제인자를 제거하는 방법으로는 혈장분리교환술(plasmapheresis)과 면역억제요법이 있다. 혈장분리교환술은 생성된 억제인자를 제거하면서 대량의 혈장 수혈을 가능하게 하는 장점이 있으며, 혈장분리교환술을 시행한 63%에서 제5인자 억제인자를 성공적으로 제거할 수 있었다[3,8]. 면역억제요법으로 가장 흔히 사용되는 약물은 steroid이며, 단독으로 사용하였을 때 76%에서 반응이 있는 것으로 조사되었다. Steroid와 함께 azathioprine이나 cyclophosphamide 등의 항암제를 병용 투여하는 경우에는 거의 모든 환자에서 치료 효과를 보였다. 한편, 정맥면역글로불린의 치료 성공률은 38%로 면역억제제보다 낮다. CD20에 대한 단일클론항체인 rituximab은 보고된 3증례 모두에서 성공적으로 억제인자를 제거하여 우수한 치료 성적을 보였다[3].

본 증례에서는 steroid와 cyclophosphamide를 병용 투여하였으며, 투여 2주 후 PT, aPTT가 현저한 호전을 보였고 4주 후 정상으로 회복되었는데, steroid와 cyclophosphamide로 면역억제요법을 시행한 다른 증례들에서도 이와 유사한 회복 속도를 보이고 있다[9,10]. 일반적으로 제5인자 억제인자는 10주 이내에 자연적으로 소멸된다고 하며[2], 소멸까지의 정중기간은 6주이고 29개월간 지속된 예도 있었다[4]. 항생제 투여 후 발병한 경우와 본 증례와 같은 특발성 제5인자 결핍증은 75% 이상에서 완치되어 예후가 좋은 것으로 알려져 있다[4,5]. 반면 자가면역질환, 악성종양과 연관된 경우는 예후가 좋지 않았는데, 이는 제5인자 결핍증 외에 기저 질환이 예후에 많은 영향을 미쳤을 것으로 생각된다[4]. 후천성 제5인자 결핍증에 의한 사망률은 12%인 것으로 조사되었다[3].

본 증례에서는 선행요인 없이 후천성 제5인자 결핍증으로 후복막강 출혈이 발생하였으며, 신선냉동혈장 및 혈소판수혈에 반응하지 않았지만, steroid와 cyclophosphamide 병용요법으로 성공적으로 치료한 국내에서의 첫 보고이다. 제5인자 결핍증으로 인한 출혈 때문에 사망에 이를 수도 있으므로 수혈 및 면역억제요법 등을 이용한 능동적 대처가 필요하며, 더불어 제5인자 결핍증의 치료에 대한 체계적인 연구가 필요할 것으로 생각한다.

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Figure 1.

Abdominal computed tomography showed acute arterial bleeding (asterisk) and a hematoma in the left psoas muscle and perilesional hemoperitoneum.

Figure 2.

The clinical course of prothrombin time (PT) and factor V activity. Administration of either fresh frozen plasma (FFP) or platelet concentrate (PC) did not increase factor V levels. Fifteen days after taking cyclophosphamide (2 mg/kg/day) and methylprednisolone (1 mg/kg/day), the patient’s PT and factor V activity improved significantly.