신이식 환자의 항체매개성 거부반응에서 Bortezomib으로 치료한 1예

Proteasome-Inhibitor-Based Primary Therapy for Antibody-Mediated Rejection in a Renal Transplant Recipient

Article information

Korean J Med. 2011;81(6):780-785
Publication date (electronic) : 2011 December 1
1Departments of Internal Meidicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
2Departments of Pathology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
3Division of Nephrology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
박세정1, 유훈1, 강성희2, 백승돈1, 백충희1, 정재호1, 박수길3
1울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과
2울산대학교 의과대학 서울아산병원 병리과
3울산대학교 의과대학 서울아산병원 신장내과
Correspondence to Su-Kil Park, M.D.   Division of Nephrology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea   Tel: +82-2-3010-3260, Fax: +82-2-3010-6963, E-mail: skpark@amc.seoul.kr
Received 2010 August 2; Revised 2010 September 6; Accepted 2010 November 5.

Abstract

공여자 특이 항체는 이식신 부전의 주요 원인이 되며 이를 효과적으로 제거하는 것은 이전의 치료 방법을 통해서는 충분히 달성되지 못했다. 저자들은 39세 여자 환자로 신기능 저하로 입원하여 신조직 검사에서 C4d 미만성 양성 소견 및 혈중 공여자 특이 항체의 존재로 항체 매개 거부 반응을 진단받았고, 프로테아좀 억제제인 bortezomib을 통해 조직학적 소견의 호전 및 혈중 공여자 특이 항체의 감소와 이식신 기능회복을 가져온 증례를 경험하였기에 이를 보고한다.

Trans Abstract

Donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies (DSA) following kidney transplantation predict the evolution of humoral rejection and reduced graft survival. Rapid, complete elimination of DSA during antibody-mediated rejection (AMR) is rarely achieved with traditional antihumoral therapies. We report the case of a 39-year-old female who was admitted for increasing azotemia and diagnosed with AMR based on diffusely positive histological changes on C4d immunostaining. In this case, bortezomib reversed the histological changes and induced a reduction in DSA. Proteasome-inhibitor-based combination therapy is a potential means for rapid DSA elimination in antibody-mediated rejection in renal transplant recipients. (Korean J Med 2011;81:780-785)

서 론

급성 동종 이식 거부 반응에서 공여자 특이 항체(donor specific HLA antibody, 공여자 특이 항체)의 존재는 동종 이식신 생존의 나쁜 예후인자로 알려져 있으며 이식신 부전의 주요 원인이 된다[1,2]. 항체 매개 거부 반응에서 공여자 특이 항체를 감소시킴으로써 세포 매개 거부 반응에 필적하는 이식신의 장기 생존을 가져올 수 있다는 보고가 늘어나고 있다[3]. 항체 매개 거부반응에 대해 시도되고 있는 다양한 치료(혈장 분리 반출술, 경정맥 면역 글로불린, rituximab, rabbit antithymocyte globulin)들이 있으나, 이러한 치료들은 성숙 형질 세포에 대한 효과에 대해서 논란이 있으며 급성 세포성 거부 반응의 경우와 달리 치료 성적이 좋지 않다[4]. 최근 국외에서 proteasome inhibitor인 bortezomib에 의한 치료가 시도되고 있으며 공여자 특이 항체 수치를 효과적으로 감소시킴으로써 항체 매개 거부 반응을 효과적으로 치료한 연구들이 보고되고 있다[3,5,6]. 그러나 국내에서는 신이식 후 항체 매개 거부 반응을 bortezomib으로 치료한 예가 보고된 바가 없다. 저자들은 급성 항체 매개 거부반응에서 bortezomib으로 치료하여 좋은 결과를 보인 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환자: 39세, 여자

주소: 신기능 악화

현병력: 내원 23년 전 루푸스 신염을 진단받고 스테로이드를 복용(용량, 기간 불분명)하였으며, 내원 17년 전 말기 신부전으로 혈액투석을 시작하여 4개월간 지속하였다. 혈액투석을 시작한지 4개월 후 남동생이 공여한 신장으로 신장이식술(HLA 불일치 3개 A11, B44, DR1)을 받았으며, 신이식 후 혈청 크레아티닌은 0.9 mg/dL 상태로 cyclosporine, prednisolone, azathioprine을 처방 받아 퇴원하였다. 이식한 지 1개월 후 발열, 신기능 저하(혈청 크레아티닌 1.5 mg/dL)를 주소로 입원하였고, 신장 조직 검사는 시행하지 않은 상태에서 급성 거부 반응으로 판단하고 steroid 충격 요법(methylprednisolon 250 mg/일, 3일간)을 시행한 후 발열 감소하고 신기능이 회복되었으며, 이후 기저 혈청 크레아티닌은 0.9-1.4 mg/dL 정도 유지되었다. 신장 이식을 받은 지 17년이 지난 후, 내원 2주 전부터 면역 억제제 중 cyclosporine을 125 mg/일에서 75 mg/일으로 자의로 감량하여 복용하였고, azathioprin (50 mg/일), steroid (5 mg/일)는 이전과 동일하게 유지하던 중에 혈청 크레아티닌 1.8 mg/dL로 상승되어 추가적인 검사 및 치료를 위해 입원하였다.

과거력: 내원 4년 전 고혈압을 진단받고 혈압약 복용 중이었다.

가족력 및 사회력: 아버지가 뇌출혈로 사망하였고, 남동생이 고혈압으로 혈압약을 복용 중이었다.

문진 소견: 환자는 1개월간 약 3 kg의 체중 증가가 있었고, 전신적인 부종과 두통을 호소하였고, NYHA classⅡ의 호흡 곤란이 있었다.

진찰 소견: 입원 당시 혈압은 140/90 mmHg, 맥박은 분당 79회, 호흡수는 분당 18회, 체온은 36.0℃였고, 의식은 명료하였다. 두경부 진찰상 이상 소견은 관찰되지 않았고 심음은 규칙적으로 들렸으며, 호흡음은 정상이었다. 간, 비장, 신장 및 기타 복부에 촉지되는 종괴는 없었으나 이동 탁음이 관찰되었고, 이식신 부위의 압통은 없었다. 손과 발의 부종이 있었으며 피부에 발진은 없었다.

검사실 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 4,600/mm3, 혈색소는 9.3 g/dL, 혈소판은 171,000/mm3이었고, 혈청 생화학 검사에서 총 단백 6.3 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, AST 25 IU/L, ALT 19 IU/L, 혈중 요소 질소 38 mg/dL, 크레아티닌 1.7 mg/dL, 칼슘 7.4 mg/dL, 인 4.6 mg/dL이었다. 혈청 전해질 검사에서 나트륨 139 mEq/L, 칼륨 5.6 mEq/L, 염소 115 mEq/L, 총 이산화탄소 17.5 mEq/L였고, cyclosporine의 혈중 약물 농도는 48 μg/L(trough)로 측정되었다. 소변 검사상 뇨 비중은 1.025, 알부민(2+), 소변 현미경 소견상 적혈구가 다수 관찰되었고, 백혈구 11-20/HPF였다.

치료 및 경과: 입원 2일째 신장 조직 검사를 시행하였고, 조직 검사의 광학 현미경적인 소견으로 8개의 사구체를 관찰할 수 있었으며 국소성 사구체 괴사 및 8개 중 5개의 사구체 경화가 있었고, 심한 세뇨관 간질성 변화가 동반되어 있었다. 전자 현미경상에서 내피 세포하 electron dense deposit이 다수 관찰되었고, matrix와 세포 증가로 인한 메산지움의 확장 소견이 관찰되었으며 루푸스 신염 class III에 부합하는 소견이었다. 면역 염색상에서 C4d가 사구체의 메산지움과 세뇨관에 diffuse하게 양성을 보여 항체 매개 거부반응을 시사하는 소견이었고, Banff’ 07 진단기준에 따라 acute antibody-mediated rejection에 해당하였으며 ptc2, g1으로 capillary and glomerular inflammation형태의 급성 조직 손상의 증거를 보였다. 또한 세뇨관염(t2)과 경미한 간질 침윤(i1) 소견이 관찰되어 급성 세포 매개성 거부반응을 의심할 만한 경계성 변화도 동반된 소견을 보였다(Fig. 1A and 1B). 공여자 특이 항체는 Luminex-PRA (multiple antigen)으로 검출되었고, 본원 양성 판정은 Mean Fluorescence Intensity (MFI) ratio 2.0 이상을 기준으로 하고 있다[7]. 입원 당시 MFI ratio는 59.5로 급성 항체 매개 거부 반응을 시사하는 소견이었다. 입원 4일째부터 anti thymocyte globulin (용량: 75 mg/일)을 4일간 투여하였고, 면역 억제제를 cyclosporine (용량: 125 mg/일)에서 FK 506 (용량: 4 mg/일)으로 변경하였다. 또한 예방적으로 gancyclovir (2.5 mg/kg/일)와 trimethoprim-sulfamethoxazole (8 mg-40 mg/일)을 입원 4일째부터 투여하기 시작하였다. 입원 8일째 혈청 크레아티닌이 입원 당시 1.7 mg/dL에서 2.8 mg/dL으로 상승하여 두 번째 신장 조직 검사를 시행하였고, 첫 번째 검사와 비교하여 C4d 염색 정도를 비롯한 병리 소견의 차이를 보이지 않았다(Fig. 2). Anti-thymocyte globulin 치료로써 병리 소견의 호전이 없었고 크레아티닌이 상승하고 있었기 때문에 다른 치료 방법을 고려하기로 하였다. 입원 8일째 rituximab 500 mg을 투여하였고, 입원 9일째 혈장 분리 반출술(COBE spectra)을 3시간 동안 시행하여 환자의 추정 혈장량의 1배(2,158 mL)를 제거한 후 5% 알부민으로 보충하였고, 입원 10일째 2,200 mL를 제거한 후 5% 알부민과 신선 동결 혈장 7 unit으로 보충하였으며, 입원 11일째 2,210 mL를 제거하고 신선 동결 혈장 13 unit을 보충하는 방법으로 총 3회 시행하였다. 입원 12일째 경정맥 면역 글로불린을 투여하였고 이러한 일련의 치료 후 MFI ratio 4.7로 감소하고 혈청 크레아티닌이 2.0 mg/dL까지 감소하였다. 입원 23일째 MFI ratio 9.9, 크레아티닌 2.5 mg/dL로 다시 상승하는 소견을 보였다. 입원 24일째부터 bortezomib (1.3 mg/m2 × 4 doses)을 투여하였고, bortezomib으로 인해 발생할 수 있는 헤르페스 감염에 대해 예방적으로 valcyclovir (2 g/일) 투여를 시작하였고, gancyclovir는 입원 21일째부터 중단한 상태였다. 입원 28일째 CMV antigen이 양성(2 copies/200,000 WBC)으로 확인되어 10일간 gancyclovir (5 mg/kg/일)를 사용하였고, 입원 35일째부터 48일째까지 1주일 간격으로 추적한 CMV antigen은 음전되었다. 입원 36일째(bortezomib 치료 후 13일째) 신장 조직 검사를 다시 시행하였고 전반적으로 C4d 염색이 관찰되나 이전과 비교하여 약하게 염색되는 소견을 보였으며(Fig. 3), 입원 45일째 혈청 크레아티닌은 1.5 mg/dL까지 감소하였다. 이후 입원 48일째 FK506 (용량: 3.5 mg/일, TDM-trough level: 8.2 ng/mL), mycophenolates (용량: 1,250 mg/일), prednisolone (용량: 10 mg/일)을 처방하여 퇴원하였다. 퇴원 일주일 뒤 외래에서 시행한 혈청 크레아티닌은 1.4 mg/dL이었고, 퇴원 39일 뒤 혈청 크레아티닌은 1.3 mg/dL으로 유지되었다.

Figure 1.

The pretreatment renal allograft biopsy shows (A) glomerulitis: a glomerulus with lymphoplasmacytic and neutrophilic infiltration. (B) C4d immunostaining shows diffuse peritubular capillary deposition (H&E, ×200).

Figure 2.

The second renal allograft biopsy on hospital day 8 shows mild glomerulitis and interstitial lymphocytic infiltration (H&E, ×200).

Figure 3.

The post-treatment (hospital day 36) renal allograft biopsy shows improved glomerulonephritis (H&E, ×200).

고 찰

본 증례에서 39세 여자가 이식 17년 후 발생한 신부전으로 미만성 C4d양성, 조직 손상의 증거로 급성 항체 매개 거부 반응을 진단받았다.

Banff '09 Meeting Report에 따르면 급성 항체 매개 거부 반응은 C4d양성 소견과 혈중 donor specific antibody의 존재, 그리고 조직학적으로 급성 세뇨관 손상, 즉 세뇨관 주위 또는 사구체내의 급성 염증 세포 침윤, 모세 혈관 내의 혈전 생성, 동맥벽의 염증 등과 같은 중요한 변화를 포함한다[8].

공여자 특이 항체는 이식신 부전의 주요 원인이 되며, 급성 및 만성 거부 반응 모두에 관여한다[7,9]. 또한 이 항체는 사구체 여과율 감소나 크레아티닌 증가 등의 임상적인 악화를 보이기 전에 나타나므로, 이식신 거부 반응의 예방을 위해서는 공여자 특이 항체가 검출되면 가능한 빨리 항체를 제거하는 것이 바람직하다고 알려져 있다[10-12]. 항체 매개 거부 반응의 치료 방법으로는 혈장 분리 반출술, 경정맥 면역 글로불린, rabbit anti-thymocyte globulin가 있고 국내에서는 혈장 분리 반출술과 경정맥 면역 글로불린의 병합요법으로 항체 매개 거부 반응을 치료한 증례가 보고된 바 있다. 본 증례에서는 환자의 조직학적 소견에서 항체 매개성 거부 반응과 세포 매개성 거부 반응이 동시에 관찰되어 경정맥 면역 글로불린보다 rabbit anti-thymocyte globulin을 사용하는 것이 조금 더 합당하다고 판단하였으며[13], 또한 약제가 보험이 적용될 수 있음도 고려하여 초기 치료로 anti-thymocyte globulin을 사용하였다. 좀 더 최근에는 rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody)을 통한 치료가 관심을 받고 있다. Kaposztas 등이 급성 항체 매개 거부 반응을 보인 환자 26명을 혈장 분리 반출술과 rituximab을 병행하여 치료한 결과 2년 이식신 생존률을 92%까지 보고하였고[14], Zarkhin의 전향적, 무작위 연구에서도 rituximab을 통해 이식신 기능 회복과 조직학적 소견의 호전을 보였다[15]. 하지만 이전의 연구에서는 rituximab의 혈중 공여자 특이 항체 수치의 감소에 대한 효과는 보여주지는 못했으며, 이는 미성숙 B세포를 제거할 수는 있지만 대부분의 순환 항체를 생성하는 형질 세포에 대한 효과는 없기 때문이다[4,15]. 이와는 반대되는 결과로 최근에 Walsh [5] 등이 bortezomib을 근간으로 한 치료로써 혈중 공여자 특이 항체 수치의 감소를 가져온 결과를 발표한 바 있다.

이와 같이 항체 매개 거부 반응에 대한 이전의 치료들의 순환 항체에 대한 효과에는 논란의 여지가 있는 상태로, 최근 proteasome inhibiotr인 bortezomib (Velcade® Millennium Pharmaceuticals Inc, Boston, U.S.A)으로 치료가 시도되고 있다. Bortezomib은 형질 세포를 감소시키는 효과 때문에 처음에는 다발성 골수종이나 외투층 세포 림프종의 치료제로 개발된 약제이다. Bortezomib의 기전은 NF-kappa β를 down regulation 하는 효과와 class I 항체 표현을 억제하는 효과 이외에도 세포 주기 단백질을 조절하여 apoptosis를 조장하게 된다[16]. 이 약제가 불응성의 항체 매개 거부 반응에서 구제 요법으로 성공한 경험이 외국에서 보고되고 있으며, Idica 등의 연구에서는 이식 후에 공여자 특이 항체 수치가 증가한 13명의 환자 중 10 명에서 donor specific antibody의 제거를 달성하였다[6].

본 증례에서는 bortezomib으로 치료하기 전에 혈장 분리 반출술, rituximab, 면역 글로불린으로 치료가 시도되었고 이전의 보고에서도 bortezomib 이외의 다른 치료가 선행되거나 병행된 경우가 대부분이었다. Sberro-Soussan 등이 4명의 환자를 대상으로 하여 bortezomib 단독으로 치료한 경우에서는 150일 동안의 추적 기간 동안 공여자 특이 항체 level이 만족할 만한 수준으로 감소되지 않았다고 보고하고 있어, 아직 bortezomib 단독 치료의 효과는 의문의 여지가 있다[17].

안정성 측면에 있어서 bortezomib은 비교적 독성이 적은 것으로 알려져 있고 부작용으로는 설사(~30%), 오심과 구토, 혈소판 감소증, 말초 신경병증, 바이러스 감염 등이 있다. 본 증례에서는 헤르페스 감염에 대해서 예방적으로 valcyclovir를 투여하였으며, 치료 후 CMV 항원이 혈액에서 검출되어 gancyclovir로 치료를 하였고 그 외의 독성을 시사하는 증상 호소 및 징후는 보이지 않았다.

현재로서는 항체 매개 거부반응에 대한 치료 방법이 정립되지 않았고 경험이 부족한 상태이며 공여자 특이 항체를 빠르고 완전하며 지속적으로 제거하는 것이 치료의 이상적인 목표라고 할 수 있겠다. 본 증례에서는 항체 매개 거부 반응에서 혈장 분리 반출술 및 rituximab 등의 치료에 불응성을 보이는 환자에서 bortezomib을 기존의 연구들에서 일반적으로 사용된 용량으로(1.3 mg/m2 × 4 doses) 1cycle를 투여하였고, 이를 통해 효과적인 공여자 특이 항체 level 감소와 함께 이식신의 기능 회복을 달성하였다[3,5,6]. 아직 bortezomib 단독 치료로서 불완전한 결과를 보이기는 하나 혈장 분리 반출술과 병행하여 불응성의 항체 매개 거부 반응에서 대체 요법으로 사용할 가능성이 있을 것으로 보이며, 본 증례에서 보인 치료 효과 역시 이를 뒷받침하는 의미 있는 결과로 볼 수 있겠다.

향후 bortezomib의 효과를 극대화시키기 위한 치료적 접근이 시도되어야 하겠고, 치료 횟수를 늘리는 것과 rituximab 등 다른 치료와의 병합요법 등이 그 방법이 될 수 있을 것으로 생각되며 이에 대한 전향적, 대규모 연구가 필요하다고 보여진다.

Figure 4.

Effect of the immunosuppressive agent on DSA and serum creatinine in the patient. ATG, anti-thymocyte globulin; DSA, donor specific HLA antibody; IVIG, intravenous immuno globulin, MFI, mean fluorescence intensity.

References

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Figure 1.

The pretreatment renal allograft biopsy shows (A) glomerulitis: a glomerulus with lymphoplasmacytic and neutrophilic infiltration. (B) C4d immunostaining shows diffuse peritubular capillary deposition (H&E, ×200).

Figure 2.

The second renal allograft biopsy on hospital day 8 shows mild glomerulitis and interstitial lymphocytic infiltration (H&E, ×200).

Figure 3.

The post-treatment (hospital day 36) renal allograft biopsy shows improved glomerulonephritis (H&E, ×200).

Figure 4.

Effect of the immunosuppressive agent on DSA and serum creatinine in the patient. ATG, anti-thymocyte globulin; DSA, donor specific HLA antibody; IVIG, intravenous immuno globulin, MFI, mean fluorescence intensity.