제대혈이식 후 발생한 바이러스성 출혈성 방광염의 방광내 약물 주입치료
Intravesical Cidofovir in the Treatment of Hemorrhagic Cystitis after Unrelated Cord Blood Transplantation
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Abstract
조혈모세포이식 후 발생한 출혈성 방광염 환자에게 있어 바이러스뇨증이 흔하게 발견되며 그 중에서도 특히 아데노바이러스, BK바이러스가 관련되어 있다고 알려져 있다. 따라서 cidofovir 등의 항바이러스제가 치료에 중요한 비중을 차지하고 있다. 그러나 cidofovir의 정맥주입은 알려진 대로 신독성 등을 초래할 수 있어 주의를 요한다. 본 증례는 제대혈이식 후 바이러스 감염으로 인해 발생한 출혈성 방광염에 일차 항바이러스치료로 cidofovir를 방광내 주입하였으며 신기능 악화 소견없이 임상적 호전 및 바이러스 제거 효과를 보여 보고하는 바이며 정맥내 cidofovir 주입의 대안이 될 수 있을 것으로 생각된다.
Trans Abstract
Hemorrhagic cystitis is a common complication in hematopoietic stem cell transplant recipients. We report a case of hemorrhagic cystitis after unrelated cord blood transplantation associated with adenovirus infection. Despite hydration, hematuria and large clots persisted. We instilled cidofovir into the bladder, which resulted in clearance of the adenovirus and significant clinical improvement. Our case emphasizes the effectiveness of intravesical cidofovir treatment for viral hemorrhagic cystitis. (Korean J Med 2011;81:663-666)
서 론
출혈성 방광염은 조혈모세포이식 후 발생할 수 있는 흔한 합병증 중 하나이다. 이식 초기에는 고용량의 cyclophosphamide가 출혈성 방광염의 원인[1]이 될 수 있으며 후기에는 흔히 바이러스 감염(BK 바이러스, 아데노바이러스 type 11 등)[2]과 관련되어 있다. 일반적으로 시행되는 바이러스성 출혈성 방광염의 일차 항바이러스 치료는 cidofovir의 정맥주입[3] 이며 방광내 주입은 정맥내 약물 주입 후 반응이 없거나 약물로 인한 신독성이 발생하였을 경우 사용할 수 있다[4]고 알려져 있다. 저자들은 제대혈조혈모세포이식 후 아데노바이러스 및 JC바이러스로 인한 출혈성 방광염에 대한 일차 치료로 방광내 cidofovir 주입을 시행하였고 이에 호전을 보인 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 김〇〇, 36세, 남자
주 소: 배뇨통, 혈뇨, 빈뇨
과거력: 특이사항 없음
가족력: 특이사항 없음
현병력: 환자는 2009년 3월 구강내 궤양, 설사, 인후통으로 타병원에서 시행한 혈액검사에서 미성숙세포 발견되어 본원 혈액종양내과 의뢰되었으며 골수 검사상 급성골수성백혈병 진단받았다. 초진 시 시행한 전혈구 검사에서 백혈구 226,710/μL, 생화학 검사에서 LDH 2570 U/L로 증가되어 있었으며 골수세포 염색체 검사 및 유전자 검사상 46,XY로 정상핵형을 나타내었으나 FLT3/ITD 양성 소견 및 초기 백혈구수를 종합하여 고위험군으로 판단하였다. 환자는 관해 유도 치료 후 부분 관해되어 구제항암요법을 시행하였고, 이후 완전 관해되었다.
2009년 10월 2단위 타인 제대혈조혈모세포이식을 시행하였다. 이식에 앞서 전처치로 cyclophosphamide 60 mg/kg/d (D-7~D-6), fludarabine 25 mg/m2/d (D-8~D-6), 전신 방사선 조사(total 1320cGy, D-4~D-1)가 시행되었다. 또한 이식편대숙주병 예방으로 cyclosporine과 mycophenolate mofetil을 사용하였다. 이식 후 10일째 피부발진 및 고열, 설사, 부종 등의 증상으로 이식편대숙주병 또는 생착전증후군이 의심되어 methylprednisolone을 사용하였고, 배뇨통, 육안적 혈뇨가 발생하며 15-30분 간격의 빈뇨가 지속되었다. 환자는 이식 후 15일째 백혈구 생착을 나타내었다.
신체검사 소견: 증상 발현 당일 활력 징후는 혈압 100/60 mmHg, 심박동 116회/분, 호흡수 23회/분, 체온 39.6℃이었으며 의식은 명료하였다. 결막은 약간 창백하였고 공막 황달 소견은 없었으나 피부 발진이 전신에 산재해 있었고, 소변은 육안적 혈뇨를 보였다.
검사 소견: 당시 전혈구 검사상 백혈구 100/μL, 혈색소 6.0 g/dL, 혈소판 41,000/μL, 절대호중구 수 0/μL, 미성숙세포 0% 로 관찰되었다. BUN 9.6 mg/dL, 크레아티닌 0.8 mg/dL, 총 빌리루빈 0.3 mg/dL로 정상이었으며 나트륨 137 mEq/L, 칼륨은 3.0 mEq/L로 감소되어 있었고, AST 92 IU/L, ALT 216 IU/L로 상승소견을 보였다. 소변 검사상 현미경적 혈뇨, 단백뇨가 관찰되었으나 세균뇨는 없었으며 소변 배양검사상 동정되는 세균은 없었다.
방사선 검사: 단순 골반 X-선에서 혈뇨를 유발할 수 있는 요로결석 등은 관찰되지 않았다.
임상경과 및 치료: 환자는 이식 후 10일째 배뇨통 및 혈뇨를 호소하였고, 이식 후 12일째에는 배뇨 간격이 15-30분으로 짧아지며 극심한 요급증세 및 하복부 불편감이 악화되었고, 소변 내에 피떡이 관찰되며 grade 3의 심각한 출혈성 방광염 소견을 나타내었다. 수액 요법 및 항생제, 혈소판 수혈 등의 보존적 치료를 시행하였으나 증상 호전을 보이지 않았고, 지속적인 방광 세척은 환자의 거부로 시행하지 못하였다. 이식 후 19일째 시행한 소변 배양검사상 아데노바이러스가 동정되었으며 polyomavirus PCR에서 JC바이러스가 검출되었다. 따라서 항바이러스 치료를 하기로 결정하고 신기능 악화를 우려하여 cidofovir를 국소적으로 방광내 투여하기로 하였다. 체중 kg당 5 mg의 용량을 100 mL의 생리 식염수에 희석하여 폴리도뇨관을 통해 방광내로 서서히(15분 이상) 주입하였고, 1시간 동안 도뇨관을 잠그고 유지하였다. 약물 주입 5일 후부터 배뇨통 및 하복부 불편감이 감소하였으나 피떡을 동반한 혈뇨는 지속되어 첫 투여 1주일 후 동일 용량의 cidofovir를 다시 방광내 주입하였다. 2번째 cidofovir 사용 후 4일째부터 혈뇨 및 피떡이 현저히 감소하였으며 7일 후부터 육안적 혈뇨가 소실되었다. 2차례의 방광내 cidofovir 주입 직후 시행한 소변 배양검사상 아데노바이러스는 동정되지 않았으며 이식 후 36일째 시행한 polyomavirus PCR에서 JC바이러스는 검출되었다. 그러나 환자의 증상은 소실되었으며 이식 후 55일째 시행한 소변 검사상 현미경적 혈뇨도 완전히 소실되었다. Cidofovir 사용기간 및 사용 후 환자의 크레아티닌 수치는 정상범위를 유지하였으며 다른 신기능 악화 소견도 보이지 않았다.
고 찰
출혈성 방광염과 관련이 있다고 알려진 바이러스는 아데노바이러스, polyoma바이러스 등이 있다. 보고된 바에 따르면 아데노바이러스 중에서도 특히 type 11이 출혈성 방광염과 연관[2]되어 있으며 조혈모세포이식에서 아데노바이러스와 관련된 출혈성 방광염의 발생률은 1-8.4% 로 알려져 있다[4]. Polyoma바이러스 또한 출혈성 방광염을 일으킬 수 있으며 BK바이러스와 JC바이러스가 대표적이다. 성인 조혈모세포이식 환자의 약 50% 에서 BK바이러스뇨증이 있으며 이 중 20% 만이 출혈성 방광염을 일으킨다고 보고되고 있다[3]. 일본내 연구에 따르면 제대혈이식 후 일년 안에 중등도 이상의 출혈성 방광염이 발생할 확률을 13.2% 로, 아데노바이러스 성으로 발생한 출혈성 방광염의 빈도를 7-16% 로 보고하였으며 발생 시기는 이식 후 평균 19일째, 지속기간은 16일 정도로 보고하였다. 출혈성 방광염에 대한 위험인자로 이식 초기에는 고용량의 cyclophosphamide, 이식 후기에는 바이러스성 감염(BK바이러스, 아데노바이러스)이 대표적으로 알려져 있으며 BK바이러스는 조혈모세포이식 후 소변에서 흔히 동정되나 단독으로 출혈성 방광염을 일으키는 경우가 드물다. 그러나 아데노바이러스는 골수이식, 말초조혈모세포이식시 후기에 출혈성 방광염을 일으키는 인자로 잘 알려져 있다. 또한 grade 2-4의 급성 이식편대숙주병 역시 조혈모세포이식 후 아데노바이러스로 인한 출혈성 방광염을 일으키는 주요 위험인자이다[5]. 국내 연구에서는 이식할 때의 나이가 출혈성 방광염과 상관관계가 있다는 보고도 있었다[6]. 출혈성 방광염에 대한 치료 중, 지속적 방광세척은 현재까지 일반적으로 사용되고 있는 방법이며 과거에 사용되던 포르말린 등의 다양한 화학부식제를 방광내 주입하는 방법은 현재는 거의 쓰이지 않고 있다. 바이러스성 출혈성 방광염의 일차 항바이러스 치료는 cidofovir의 정맥 내 주입이다[3]. 한 전향적 임상연구에서는 cidofovir를 1 mg/kg/day, 1주 1회, 3주 사용하면 아데노바이러스성 출혈성 방광염에 효용성이 있음을 보고하였다[7]. 또한 다른 연구에서는 cidofovir (1 mg/kg 1주 1회, 4주) 투여가 BK바이러스성 출혈성 방광염에서 84% 의 임상증상 호전을 47% 의 바이러스성 반응을 보였다고 보고하였다[8]. 그러나 이러한 cidofovir의 전신적인 투여는 이식환자에게 있어 신독성을 초래할 수 있어[9] cidofovir 정맥 주사가 이미 수차례 시행되었거나, 정맥투여 후 신독성이 발생한 경우, 약물 투여 후 신독성 발생이 우려되는 경우에 있어서는 이를 막기 위해 cidofovir의 국소적 방광내 투여가 대안이 될 수 있다. 본 증례에서는 아데노바이러스 및 polyoma바이러스가 동시에 양성 반응을 보인 출혈성 방광염에서 cidofovir의 방광내 주입의 유익성을 보여주고 있다. 흥미로운 것은 환자의 임상증상이 완전히 소실되었는데도 JC바이러스는 여전히 요배양검사에서 검출되고 있다는 점이었는데 이는 본 환자의 경우 아데노바이러스가 주병인이었거나 약물을 통한 임상적 호전이 JC바이러스의 제거보다는 증식 억제에 기인한 것으로 생각된다. 또한 감염된 바이러스의 양과 임상증상의 호전과의 관련성을 알기 위해 real-time PCR과 같은 추가 정량 검사가 필요할 것으로 보인다. 현재까지 cidofovir의 방광 내 주입 치료는 보고된 증례가 드물고 장기간의 추적관찰 결과 또는 방광내 주입과 정주의 비교 연구도 많지 않으며 국내에서는 제대혈이식 후 아데노바이러스와 polyoma 바이러스가 동시 감염된 출혈성 방광염에서 방광내 주입한 cidofovir가 효과를 보인 증례 보고가 없다. 본 증례는 증상 발현 초기에 충분한 수액공급과 응고인자 정주 등의 대증치료에도 불구하고 증상이 지속되어 cidofovir를 사용하였으며 신독성을 줄이기 위해 정주 대신 방광내 주입을 시행하여 혈청 크레아티닌 상승 및 다른 부작용 없이 출혈성 방광염이 호전되었다. 추후 조혈모세포이식 후 발생한 바이러스 출혈성 방광염의 성공적인 치료를 위해 신기능 저하가 우려되는 경우 cidofovir 정주보다는 방광내 주입을 적극적으로 고려하여야 하겠다.