VisipaqueⓇ 조영제 사용 후 발생한 후기 부작용 1예
Late Adverse Reaction to Iodixanol (Visipaque®)
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Abstract
저자들은 신 증후군 환자에서 Visipaque® 사용 후 발생한 후기 지연 부작용을 경험하였고, 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Late adverse reactions to iodinated contrast medium are defined as reactions occurring 1 hour to 1 week after contrast medium injection. The majority of late adverse reactions are cutaneous reactions, and include itching, maculopapular rash, urticaria, erythematous patches, and angioedema. We report a patient with an iodixanol (Visipaque®)-induced late adverse reaction. She was admitted for evaluation of nephrotic range proteinuria and edema. Abdomen and chest enhanced computed tomography was performed as a malignancy work-up. Sixteen hours after radiocontrast exposure, her entire body felt itchy. A maculopapular rash was first detected on her back and abdomen 24 hours after exposure, and spread over her entire body, including her face. Her skin lesions resolved completely in 5 days after administering steroid and antihistamine. We should consider late adverse reactions of iodinated contrast medium when we detect skin lesions late after radiocontrast use. (Korean J Med 2011;81:130-134)
서 론
방사선 요오드 조영제는 정맥으로 주입하는 약제 중 가장 흔하게 사용하는 물질 중 하나로, 활동성 성분의 분자학적 속성에 따라 다음과 같이 네 가지로 분류된다[1,2]: (1) 이온성 단량체(삼투질 농도; 1,400 mOsm/kg 이상) (2) 이온성 이량체(삼투질 농도; 550 mOsm/kg) (3) 비이온성 단량체(삼투질 농도; 500-700 mOsm/kg) (4) 비이온성 이량체(삼투질 농도; 290 mOsm/kg). 새로운 조영제의 개발은 주로 주입하는 용액의 삼투질 농도를 줄이는 방향으로 집중되었고, 이러한 노력이 조영제 주입 이후에 즉시 나타나는 아나필락시스 쇼크와 같은 생명을 위협하는 부작용을 상당히 줄였다. 전체적인 부작용의 빈도는 이온성 조영제일 경우 9-54%, 비이온성 조영제일 경우 2-17% 정도로 알려져 있다[2].
방사선 요오드 조영제에 의한 부작용은 크게 약제의 약리작용의 유무에 따라 ‘A’형과 ‘B’형 반응 두 가지 형태로 분류된다. ‘B’형 반응은 다시 조영제 투여 후 1시간 내에 나타나는 즉각형 반응과 그 이후에 나타나는 후기 지연성 반응으로 나뉜다. 즉각형 반응은 가장 흔한 종류의 부작용이고, 70%에서 조영제 투여 후 수분 내에 증상이 나타난다. 이 반응은 유사아나필락시스 반응이며, 주로 비특이적인 히스타민의 분비에 의해서 이루어지며, 아주 드물게 면역글로불린 E반응에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다[3].
방사선 요오드 조영제의 후기 지연성 부작용은 조영제 정맥 주입 후 즉각적으로 나타나지 않고 노출 후 1시간에서 7일까지 나타났을 때 정의된다[4]. 후기 지연성 부작용의 대부분은 피부 반응으로 경미한 두드러기, 반점구진발진, 홍반, 혈관 부종 등이 나타난다[2]. 방사선 요오드 조영제에 의한 후기 지연성 부작용은 보고자에 따라 다르지만 2-5%까지 보고되고 있다[5,6]. Visipaque® (iodixanol, Nycomed Laboratory, Paris, France)는 수용성이며 비이온성 이량체 그리고 6개의 요오드가 붙어있는 조영제로, 이에 의한 후기 지연성 부작용은 문헌에서 가끔씩 발견할 수 있지만[7] 국내보고는 없다. 저자들은 신 증후군으로 내원한 환자에서 Visipaque® 사용 후 발생한 후기 지연성 부작용을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 77세, 여자
주 소: 신증후군 범위의 단백뇨에 대한 정밀 검사
현병력: 환자는 내원 20일 전 전신 부종이 있어 인근병원에 들러 이뇨제를 7일간 복용하였으며 이후 체중은 감소되고, 증상은 호전되었으나 신 증후군 의심되어 정밀검사 및 치료 위해 본원으로 전원되었다.
과거력 및 사회력: 과거력에서 특이질환 없이 건강하였으며 기타 다른 약물 복용력은 없었다. 흡연을 하였으나 5년 전에 중단하였다고 하며, 특이 약물에 대한 알레르기 반응은 없었으나 옻나무에 대한 과민반응으로 치료를 받은 적은 있었다.
가족력: 환자의 딸이 당뇨병성 말기신부전으로 사망하였고, 아들이 심장 판막으로 수술을 받았으며 아스피린에 대한 심한 알레르기 반응이 있다고 하였다.
이학적 소견: 내원 당시 생체활력징후는 혈압 150/90 mmHg, 심박수 70회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.2℃였다. 신체검진에서 결막에 빈혈 소견 있었으나 공막에 황달 소견은 관찰되지 않았다. 두경부와 액와 부분에 의미 있게 커진 림프절은 없었다. 흉부 청진에서 폐음은 잡음 없이 깨끗하였으며 심잡음은 들리지 않았고, 복부 검진에서 특이 소견 관찰되지 않았다. 양쪽 하지에는 함몰부종이 +++/+++로 관찰되었다.
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 6,590/mm3, 혈색소 8.9 g/dL, 혈소판 137,000/mm3이고, 말초 혈액 도말검사에서 정구성 정색소성 빈혈 소견이었으며 혈청 철은 61 ug/dL, 총 철결합능 140 ug/dL, 저장 철 309.90 ng/mL로 만성질환에 의한 빈혈소견 보였다. 일반화학검사에서 요소질소 37.0 mg/dL, 크레아티닌 0.94 mg/dL로 이뇨제의 사용으로 유발된 경정도의 신전성 신부전이 있는 것으로 생각하였다. 총단백과 알부민은 5.0 g/dL, 2.4 g/dL로 감소되어 있었다. 단순 소변 스틱 검사에서 요 비중은 1.020였고, 요 단백은 +++이고 요 잠혈은 trace였으며, 요 현미경 검사에서는 적혈구 5-9/HPF, 백혈구 1-4/HPF이었으며 24시간 단백뇨의 양은 6.73 g/day였다. 흉부 X-선 검사에서 정상이었으며 신장초음파도 정상 소견이었다.
임상경과 및 치료: 내원 2일째 신장조직검사 시행하였으며 특별한 부작용 없었다. 악성 종양에 의한 2차성 신 증후군 가능성을 감별하기 위해 상부위장관 및 하부위장관내시경 시행하였으나 역류성 식도염, 대장 용종 이외에 다른 소견은 없었고, Visipaque®을 사용하여 흉부 및 복부 조영 증강 CT를 촬영하였으나 악성종양은 관찰되지 않았다. CT촬영 후 16시간에 환자는 전신에 가려움증을 호소하였고, 24시간에 가슴과 배쪽에 반점구진발진이 나타났으며 96시간까지 피부 병변이 통합되면서 홍반성 병변 형태로 악화되는 양상 보였고, 등쪽과 양쪽 상, 하지로 진행되었고, 전신에 두드러기 증상을 보였다(Fig. 1). 조영제 사용 후 4일째에 피부 조직 검사를 시행하였고, 치료를 위해서 항히스타민을 먼저 투여했으나 증상 호전이 없고 신 질환의 치료 목적도 겸해 메틸프레드니솔론을 정맥으로 같이 투여하였다. 치료 후 5일째에 환자의 가려움증은 호전되었으며 피부 병변도 거의 정상으로 돌아왔다. 그러나 조영제 사용으로 인한 급성 신부전이 발생하여 요소 질소 105.3 mg/dL, 크레아티닌 3.97 mg/dL까지 증가하였고, 소변량의 감소와 전신 부종의 악화, 요독증의 악화, 전해질의 불균형이 심해져 응급 혈액 투석을 시행하였다. 혈액투석은 총 4회까지 시행하였고, 소변량 증가하고 환자의 요독 증상이 좋아졌으며, 요소질소 31.2 mg/dL, 크레아티닌 1.29 mg/dL까지 감소하여 혈액투석 중단하였다. 반점구진발진과 홍반성 병변에 대한 피부 조직 검사에서 혈관 주위에 림프구와 호산구가 침착된 소견이 관찰되었다(Fig. 2). 신장 조직 검사에서는 국소성 분절성 사구체 경화증 소견 보여 경구 스테로이드로 치료를 지속하였다. 내원 한달 후에 두 요오드 방사선 조영제인 Ultravist®와 Visipaque®에 대한 피부 첩포 검사를 시행하였으나 두 조영제에 대해 모두 2일째, 4일째 반응이 모두 음성이었다. 현재 환자는 피부 병변에 대한 휴유증 없이, 신 증후군도 완전 관해 상태로 외래 추적관찰 및 치료 중이다.
There is a maculopapular rash on the chest, abdomen, and back 24 hours after contrast exposure.
A skin biopsy shows many invading perivascular lymphocytes and eosinophils. H&B stain (A, ×100; B, ×200).
고 찰
저자들은 방사선 요오드 조영제인 Visipaque® 노출 후 24시간만에 발생한 전신성 반점구진발진 및 홍반과 두드러기를 경험하였고, 이를 스테로이드와 항히스타민제를 사용하여 치료한 사례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 국내 보고로는 Ultravist®에 대한 후기 지연 피부 부작용은 보고되어 있으나[8] Visipaque®에 대한 보고는 없다.
방사선 요오드 조영제에 의한 후기 지연 부작용은 두통, 피부 발적, 가려움증, 오심, 어지러움, 두드러기, 열, 그리고 다양한 소화기계 증상으로 나타날 수 있다. 어떤 보고에 의하면 조영제를 사용하지 않는 CT의 검사에서도 피부 병변을 제외한 다른 증상 및 증후들은 나타날 수 있다고 보고되어 있고, 피부 병변만이 진정한 조영제 후기 지연 부작용의 징후라고 하였으며[4] 후기 피부 병변 중에 50% 이상이 반점구진발진이고, 다른 피부 반응으로는 혈관부종, 두드러기, 홍반이 있다[9,10]. 대부분의 경우 피부 병변은 아주 경미하거나 중증도이고, 스티븐존슨 증후군[11]과 독성 피부 괴사증[12,13]과 같은 피부 병변을 일으키는 경우는 드물고, 특히 입원을 필요로 하거나 사망에 이르는 경우도 극히 드물다고 보고되어 있다. 아마도 국내 증례 보고가 없는 이유가 대부분이 경증도의 피부 병변이라 이것 때문에 병원을 찾지 않은 경우가 많기 때문일 것이라 추정된다. 본 증례에서는 조영제 노출 이후 거의 16시간 만에 가려움증 증상이 나타났으며 24시간 만에 피부 병변이 가슴 쪽에 나타났고, 이후 급속하게 등과 얼굴 그리고 사지로 퍼져 나갔다. 다른 증상으로는 환자가 오심 및 소화불량이 있었고, 두드러기 같은 증상을 보였으며 48시간 만에 다른 원인 없는 발열이 시작되었다. CT를 찍을 당시에 프레드니솔론을 제외하고는 다른 약제는 복용하지 않아서 다른 약제에 의한 부작용이 아니라고 판단할 수 있었다.
방사선 요오드 조영제에 의한 후기 지연 피부 반응을 일으키는 선행 인자로는 다양한 것이 알려져 있다. 이전의 방사선 요오드 조영제에 노출되었을 경우 후기 피부 반응이 있었던 경우가 가장 흔한 위험 인자이고[9,14,15], 다른 알레르기의 과거력도 중요한 위험인자이다[9,14,16]. 여성에게서 더 자주 이 반응이 나타나며, 신질환이나 심장 질환, 간질환, 그리고 당뇨가 같이 동반된 경우 더 후기 지연 부작용이 잘 나타나는 것으로 보고되고 있다[9,17,18]. 이 환자의 경우에는 여자였고, 조영제에 노출된 적은 한 번도 없었고, 신질환이 있었고, 옻나무에 대한 심한 알레르기가 있었다.
방사선 요오드 조영제에 의한 후기 지연 피부 반응을 진단하기 위한 방법으로는 내피 반응 검사와 패치 검사를 포함하는 지연 피부 반응 검사와 직접 원인이 되는 조영제를 투여하는 유도 검사, 그리고 림프구 변형 검사가 있다[19]. 이 검사는 모두 조영제에 의한 후기 지연 피부 반응이 알레르기성이며 T세포와 연관이 있음을 보여준다. 여러 연구자들은 지연 피부 반응 검사가 조영제에 의한 후기 알레르기 반응임을 확진하고 종류가 다른 방사선 요오드 조영제의 사용을 위해 이와의 상호작용이 있는지를 증명하는 데 도움을 주는 유용한 검사라고 주장했다. 하지만 아직까지 양성 및 음성 예측인자 값이 설정되지 않아 임상적인 정확성은 떨어진다. 한 보고에 의하면 2002년까지 조영제로 인한 후기 피부 병변을 진단 받은 환자 중 94명의 환자가 이들 지연 피부 반응에 양성을 보였다고 한다[19]. 내피반응 검사가 패치 검사보다 우수하다는 보고가 있으나 두 가지 검사를 다 사용하는 것이 진단적 실효성을 높인다고 알려져 있다. 저자들은 환자에게 Visipaque®와 다른 조영제인 Ultravist®에 대한 패치 검사를 시행했으나 양성 소견은 관찰되지 않았다. 패치 검사가 양성이 나오지 못한 이유는 환자가 스테로이드를 사용하고 있어서 위 음성이 나왔을 가능성이 있고, 저자들이 패치 검사를 시행한 시기가 방사선 조영제 노출 후 3주 정도 지나서 시행했기 때문에 이 시기가 반응을 일으키기에 너무 이른 시기라 음성이 나왔을 수도 있다. 내피반응 검사에 대해서 환자와 보호자에게 설명을 했지만 동의를 구하지 못해 이 검사는 실행하지 못했다.
치료는 대개 경미한 정도의 후기 지연 피부 부작용은 저절로 좋아지기 때문에 적극적인 치료가 필요하지 않다. 하지만 중증도 혹은 심한 두드러기, 심한 전신성 반점구진발진, 다형 홍반이 동반될 경우에는 코티코스테로이드의 사용이 병의 경과를 완화시키기 위해서 반드시 필요하다[20]. 저자들의 경우에는 환자의 피부병변이 계속 온몸으로 진행하고, 발열이 동반되면서 환자가 전신 증상을 호소했고, 두드러기가 심하게 나타났으며 항히스타민 치료에는 반응이 잘 없었고, 환자의 기저질환인 신 증후군의 치료로 스테로이드를 사용해야 했기 때문에 메틸프레드니솔론을 같이 투여하였다. 방사선 요오드 조영제를 사용하기 전 예방적 치료에 있어서는 조영제에 의한 후기 지연 피부 반응이 흔하지가 않고 저절로 좋아지기 때문에 특별한 위험인자가 없는 경우에는 필요하지 않고, 환자가 이전에 어떤 조영제 사용에 의해 이 질환의 기왕력이 있는 경우에는 다른 조영제의 사용을 고려해 보고 스테로이드의 예방적 사용이 필요하다고 알려져 있다[20].
결론적으로, 의료진과 환자들은 방사선 요오드 조영제 사용 후에 후기 지연 피부 부작용이 1일 이후부터 7일까지 올 수 있다는 것을 알아야 하고 심한 경우에는 반드시 의료진과 접촉하여 치료에 대해서 상담할 수 있어야 한다.