이식신에서 단회뇨 단백/크레아티닌비와 일일 요단백량과의 비교
Comparison of the Urine Protein to Creatinine Ratio with 24-Hour Urinary Protein Amounts in Patients with Kidney Transplants
Article information
Abstract
목적:
사구체 신염 등의 환자에서 단회뇨를 이용한 단백/크레아티닌 농도비(P/C ratio)가 24시간 요단백량과 밀접한 상관관계가 있음은 수차례 보고된 바 있다. 서구의 신이식 환자에서도 이러한 상관관계가 관찰되었으나 동양인 신이식 환자에 대해서는 연구가 부족하다. 이에 저자들은 한국의 신이식 환자에서 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio를 비교하고, 두 값의 상관관계에 영향을 미치는 요인들에 대하여 알아보고자 하였다.
방법:
2005년 1월부터 2010년 7월까지 본원 신장내과에 내원한 66명의 신이식 환자를 대상으로 소변 채집을 하였다. 24시간 요 수집 단백량과 수집을 시작하는 날 아침 채집한 단회뇨 P/C ratio를 비교하였다. 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio 사이의 상관관계에 영향을 끼칠 수 있는 인자로 성별, 면역억제제 종류, 기저질환, 이식 기간, 사구체 여과율, 일일 요단백량, 나이에 대해 분석하였다.
결과:
대상 환자의 평균 연령은 47 ± 14.1세였으며, 평균 혈청 크레아티닌은 1.53 ± 0.58 mg/dL, 사구체 여과율은 55.75 ± 22 mL/min/1.73 m2, 평균 이식 기간은 74 ± 80개월이었다. 24시간 평균 요단백량은 1.31 ± 1.69 g/day이었고, 단회뇨의 P/C ratio 1.29 ± 1.70이었으며 높은 상관계수를 보였다(r = 0.95). 성별이 단회뇨 PCR를 이용한 24시간 요단백 예측에 영향을 끼치는 요인으로 고려된다(p= 0.003). 단회뇨 P/C ratio와 24시간 요단백량은 남성에선 각각 1.05 ± 1.51, 1.26 ± 1.68 g/day이었고(p= 0.005), 여성에선 1.57 ± 1.88, 1.36 ± 1.72 g/day이었다(p= 0.047).
결론:
본 연구에서 단회뇨 P/C ratio는 24시간 요단백량을 가늠할 수 있는 방법으로 사용될 수 있을 것으로 생각한다.
Trans Abstract
Background/Aims:
Many studies have reported the correlation between the spot urine protein to creatinine (P/C) ratio and 24-hour urinary protein amounts in patients with glomerulonephritis. This correlation has also been reported in Western patients with kidney transplants, but no prior study has reported on this association in Eastern populations. We compare the correlation between the spot urine P/C ratio and 24-hour urinary protein amounts and the associating factors in Korean patients with kidney transplants.
Methods:
The study included 66 patients with kidney transplants from our hospital. The subjects had urine samples evaluated between January 2005 and July 2010. We compared 24-hour urinary protein amounts with a spot urine P/C ratio collected in the morning and analyzed the factors affecting the correlation in each group.
Results:
The 24-hour urinary protein amounts were 1.31 ± 1.69 g/day and the spot urine P/C ratio was 1.29 ± 1.70 in all subjects. A strong positive linear correlation was observed between the 24-hour urinary protein amounts and the spot urine P/C ratio (r = 0.95). The primary factor affecting accurate quantitation of proteinuria using the spot urine P/C ratio was gender (p= 0.003). The spot urine P/C ratio and the 24-hour urinary protein levels were 1.05 ± 1.51 and 1.26 ± 1.68 g/day in males (p= 0.005) and 1.57 ± 1.88 and 1.36 ± 1.72 g/day in females (p= 0.047), respectively.
Conclusions:
We determined that the spot urine P/C ratio provides an accurate estimate of 24-hour urinary protein levels in Korean patients with kidney transplants. (Korean J Med 2011;81:82-88)
서 론
이식신에서 단백뇨의 증가는 기저 신질환의 재발이나 거부반응의 진행을 의미하므로, 소변내 단백량의 정량적 분석은 이식신의 기능을 추적하는 데 중요한 의미를 가진다[1,2]. 소변내 단백 배설량을 측정하는 데 있어서 일반적으로 사용하는 방법으로는 24시간 요단백 검사와 단회뇨를 이용한 단백/크레아티닌 농도비(protein to creatinine ratio, P/C ratio)가 있다[3,4]. 그러나 외래환자에서 24시간 요단백 검사는 채취에 시간이 많이 소요되고, 방법이 번거로워서 총 소변을 정확하게 채취하기가 어렵다. 이로 인해 사구체 신염 등의 환자에서 단회뇨 P/C ratio가 24시간 요단백의 측정을 대체할 수 있는 편리한 수단으로 이용되고 있으나 근래에 들어 단회뇨 P/C ratio을 이용한 24시간 요단백량의 예측에 영향을 미치는 인자에 대해 일치되지 않는 연구들이 있다[5-13]. 이식신에서도 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio 사이에 높은 상관관계를 보인다는 연구결과들이 보고된 바 있으나 단회뇨 P/C ratio을 이용한 24시간 요단백량 예측에 미치는 인자들에 대한 연구는 많지 않다[5-7]. 이에 저자들은 한국 신이식 환자에서 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio 사이의 상관관계를 분석하고, 이런 상관관계에 영향을 주는 요인들에 대해 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
2005년 1월부터 2010년 7월까지 본원 신장내과를 방문한 66명의 환자를 대상으로 하였다. 말기 신부전의 원인질환으로는 당뇨가 14명, 사구체질환이 19명, 기타 질환 4명, 원인질환을 알 수 없는 경우가 29명이었다(Table 1). 이식 후 말기 신부전에 이른 환자는 선택 대상에서 제외하였다. 말기 신부전의 정의는 사구체 여과율이 15 mL/min/1.73 m2 이하인 만성 신장병 5기인 경우로 하였다. 15세 미만인 경우도 환자군 선택 대상에서 제외하였다. 또한 24시간 소변량이 500 mL 미만, 24시간 요 크레아티닌 배설량이 500 mg/d 미만, 2,200 mg/d 초과하는 경우도 임상적으로 채뇨의 적절성이 의심되어 배제하였다. 현재 우리나라에서 신이식 환자의 수는 정확히 알 수 없으나 2006년 아산병원 보고에 의하면 15,000명의 수술이 시행되었고, 매년 1,000건의 수술이 시행되고 있어 대략 2만 명으로 추정할 수 있다. 한국의 신이식 환자들을 대표하기에 66명의 환자를 대상으로 시행한 본 연구는 오차 한계가 12%로 다소 높은 편이나, 경남 지역에 거주하는 사람들이 또한 우리나라 전체 신이식 환자들과 같은 특성을 가질 것으로 생각한다면 충분한 의미가 있을 것이다. 아침 첫 소변 이후 단회뇨를 채집하였고, 이후 다음날 단회뇨를 채집하기 시작한 시간까지 24시간 동안 요 수집을 하였다. 소변 중 단백 측정에는 면역혼탁법을 이용하였고, 크레이티닌은 Jaffe kinetic method을 이용하여 측정하였다(Cobas6000, Roche Diagnostics, Switzerland). 모든 환자들의 면역억제제는 calcineurin inhibitor 또는 sirolimus, antimetabolite, 스테로이드의 3자 요법을 기본으로 사용하고 있었다. 24시간 단백뇨의 단회뇨의 P/C ratio를 비교하고, 두 값의 상관관계에 영향을 끼치는 인자로 성별, 면역억제제 종류, 기저질환, 이식 기간, 사구체 여과율, 단백뇨의 양, 나이를 각각에 대해 하위 그룹으로 나누어 조사하였다. 특히 이식기간은 1년이 지나면 이식 콩팥의 기능이 큰 변동없이 유지할 것으로 생각되고 5년 이상이면 이식 콩팥이 장기적 관리에 들어간 시점으로 생각되어 1년 미만, 1년 이상이면서 5년 미만, 5년 이상으로 분류하였다. 사구체여과율은 만성신장병 1, 2기에 해당하는 60 mL/min/1.73 m2 이상, 3기에 해당하는 30 mL/min/1.73 m2에서 60 mL/min/1.73 m2 사이, 4기에 해당하는 30 mL/min/1.73 m2 미만으로, 단백뇨량을 나눈 기준은 urine dipstick 2+ 정도의 단백뇨인 1 g/day 이상, 신증후군 범위의 3.5 g/day 이상으로 하여 1 g/day 미만, 1 g/day과 3.5 g/day 사이, 3.5 g/day 이상, 세 군으로 나누었다. 연령에 대한 분석은 50세 전후로 나누어 조사하였다. 모든 측정치는 평균 ± 표준편차로 표시하였다. 전체 환자와 각 군에서의 단회뇨 P/C ratio와 24시간 요단백량 사이의 상관관계는 Pearson 상관분석을 통해 조사하였다. 24시간 요단백량 예측에 있어서 단회뇨 P/C ratio의 정확도를 검증하기 위해 24시간 요단백량과 P/C ratio의 오차를 아래와 같이 정의하고 그 오차에 영향을 주는 인자를 알아보기 위하여 오차와 각 인자 사이의 다중회귀분석을 시행하였다.
Clinical characteristics of the study subjects
오차 = [24시간 요단백량(mg/m2/day)-단회뇨의 P/C ratio]/24시간 요단백량
성별에 따른 오차의 차이를 검증하기 위하여 student’s t-test를 시행하였다. 통계 분석 검사자료는 SPSS version 16.0 프로그램을 이용하였고, 모든 통계 분석에 있어서 p 값이 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
결 과
총 대상 환자는 66명이었고, 성별은 남자 35명, 여자 31명, 평균 연령은 47 ± 14.1세였다. 평균 혈청 크레아티닌은 1.53 ± 0.58 mg/dL, 사구체 여과율은 55.75 ± 22 mL/min/1.73 m2, 평균 이식 기간은 74 ± 80개월, 평균 24시간 요단백량은 1.31 ± 1.69 g/day이었고, 단회뇨 P/C ratio는 1.29 ± 1.70였다. 전체 대상 환자에서 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio는 높은 상관계수(r = 0.95)를 보이며, 유의한 양의 선형 상관관계를 나타내었다(Fig. 1). 이러한 상관관계에 영향을 끼칠 수 있는 인자로 고려된 성별, 면역억제제 종류, 기저 질환, 이식 후 기간, 사구체 여과율, 단백뇨량, 연령 각각의 하위그룹별 상관관계를 살펴보면 모든 군에서 유의한 상관관계를 보였다(Table 2).
Correlation between 24-hour urinary protein amounts and the spot urine protein to creatinine ratio.
Correlations between 24-hour urinary protein amounts and spot urine protein to creatinine ratio
24시간 요단백량과 단회뇨의 P/C ratio 사시의 오차에 관여할 수 있는 인자들에 대해 다중회귀분석을 실시하였고, 성별만이 통계적으로 유의한 인자로 분석되었고, 나머지 면역억제제 종류, 기저 질환, 이식 후 기간, 사구체 여과율, 단백뇨량, 연령들은 유의하지 않았다(Table 3). 성별에 따른 분석에서 남성에서는 단회뇨 P/C ratio 1.05 ± 1.51, 24시간 요단백량이 1.26 ± 1.68 g/day로 단회뇨 P/C ratio가 24시간 요단백량보다 통계학적으로 유의하게 낮게 측정되고(p= 0.005), 여성에서는 단회뇨 P/C ratio 1.57 ± 1.88, 24시간 요단백량 1.36 ± 1.72 g/day로 단회뇨 P/C ratio가 24시간 요단백량보다 유의하게 높게 측정되었다(p= 0.047). 연령은 통계적으로 유의하진 않으나 50세 이하군에서 단회뇨 P/C ratio 1.03 ± 1.18로 24시간 요단백량 1.14 ± 1.33 g/day보다 낮게 측정되었으며, 50세 이상군에서 단회뇨 P/C ratio 1.61 ± 2.15로 24시간 요단백량 1.55 ± 2.03 g/day보다 높게 측정되었다.
Multiple regression analysis of factors associated with differences between 24 UP and P/C ratio
24시간 요단백량이 1 g/day 미만임을 예측하기 위한 P/C ratio 값을 1.0, 1 g/day 이상 3.5 g/day 미만임을 가늠하기 위한 P/C ratio 값을 1.0에서 3.5로, 3.5 g/day 이상은 3.5로 정하였을 때 각각의 경우에 민감도, 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도는 표 4와 같다. 각 경우들 가운데 24시간 요단백량이 1 g 이상 3.5 g 미만인 군에서 가장 높은 민감도, 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도를 보였다.
Sensitivity, specificity, and positive/negative predictive value of spot urine P/C ratio compared to 24 UP
고 찰
단백뇨는 이식신의 이상을 발견하고 추적하는 데 유용한 지표이다. 단백뇨의 선별 검사는 대부분 dipstick test가 이용되고 있으나, 이는 반정량적 방법으로서 환자의 탈수 정도나 채취시간 등 여러 요인들에 의해 영향을 받을 수 있어 요단백량을 측정하는 데 민감도와 특이도가 떨어진다[14]. 또한 24시간 동안 소변 내 단백 배설 속도는 시간에 따라 일정하지 않으며, 자세, 활동량, 단백 섭취, 혈역학적 요인 등에 따라 변할 수 있으므로 사구체 신염 등의 환자의 단백뇨를 평가하는데 있어 통상적으로 24시간 소변 수집을 통한 검사가 널리 사용되고 있다[15]. 그러나 소변량 채취가 정확히 되지 않거나 채취 시간의 엄격한 관리가 어려워 결과가 부정확할 수도 있고, 더욱이 수집 과정이 번거로워 외래에서 시행하기에는 제한점이 있다. 이에 일반 성인에서 단회뇨를 이용한 P/C ratio가 24시간 요단백 배설량과 밀접한 관계가 있어 유용하게 사용할 수 있다는 연구 보고가 발표된 이후로 단회뇨 P/C ratio를 24시간 요단백을 가늠하는 유용한 방법으로 사용하고 있다. 이러한 단회뇨 P/C ratio와 요단백량과의 유의한 상관관계가 이식신 환자에서도 관찰된다는 보고가 있었다[5-7].
이후로 이러한 단회뇨 P/C ratio를 이용한 24시간 요단백량의 정확한 예측에 영향을 미치는 인자들에 대한 여러 연구 결과들이 보고되었다. 우선 24시간 요단백량이 P/C ratio의 예측도에 끼치는 영향에 대한 연구들을 보면, 다양한 신질환 환자를 대상으로 P/C ratio의 예측도에 요단백량은 영향을 끼치지 않는다는 연구 결과, 또한 일반 환자를 대상으로 P/C ratio의 예측도에 단백뇨 양과 성별은 영향을 주지 않으며 사구체 여과율이 감소가 약간의 영향을 주었다는 결과, 요단백량과 사구체 여과율에 상관없이 상호 연관성이 높다는 보고들이 있다[4,6,8,9]. 그러나 당뇨병 환자를 대상으로한 연구와 비당뇨병 환자를 포함한 연구 모두에서 요단백량이 증가함에 따라 단회뇨 P/C ratio과 24시간 요단백량과의 상관관계가 감소한다는 의견도 있다[7,11,12]. 반면에 연령이나 성별 간에 의미 있는 차이가 관찰되지 않으며, 1 g/day 이상의 단백뇨 군에서 1 g/day 미만의 단백뇨 군보다 더 좋은 상관관계를 보여, 요단백량이 증가함에 따라 상관관계가 증가한다는 보고가 있는 등 요단백량이 P/C ratio의 24시간 요단백량 예측에 끼치는 영향에 대해 명확한 이유는 알 수 없는 일관되지 않는 연구 결과들이 관찰되었다[13]. 24시간 단백뇨량 외에도 P/C ratio의 예측도에 영향을 미치는 요소들에 대한 보고들을 살펴보면, 일반 성인에서 알부민/크레아티닌 비(albumin/creatinini ratio, ACR) 값이 남성에서 실제 알부민 배설량보다 낮게 측정되고, 여성에선 높게 측정된 연구 결과가 있으며, 이에 대해 Mattix 등[10]은 여자보다 더 많은 근육량을 가진 남자에서 요 크레아티닌 농도가 의미 있게 증가하기 때문이라고 주장하였다. 국내 당뇨 환자들을 대상으로 한 연구에서 미세알부민뇨의 선별 기준으로 남성에서 24 μg/mg, 여성에선 42 μg/mg으로 성별에 따라 다르게 관찰되었다[16]. 성별뿐 아니라 연령도 요 크레아티닌 배설량에 영향을 주어 24시간 요단백량과 단회뇨 P/C ratio와의 상관관계에 성별과 연령을 함께 고려해야 한다는 의견도 있다. 10대에서 80대까지 광범위한 연령대의 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 24시간 알부민 배설량과 단회뇨 ACR을 비교한 연구에서 40세 이상의 여자와 50세 이상의 남자에서 ACR이 24시간 알부민 배설량보다 높게 관찰되었다. 이에 대해 Houlihan 등은 농도가 연령이 증가함에 따라 의미 있게 감소하기 때문으로 40대부터 80대까지 연령대가 증가할수록 미세알부민뇨에 해당하는 ACR의 24시간 요알부민 배설량 예측치가 실제보다 커지기 때문이라고 주장하였다[17,18]. 이처럼 단회뇨 P/C ratio와 24시간 요단백량 사이 오차에 요 크레아티닌 농도가 영향을 미친다는 연구 결과들을 바탕으로 단회뇨 PCR을 Cockroft-Gault 공식으로 구한 일중 크레아티닌 배설량으로 보정할 경우 24시간 요단백량을 더 정확히 반영한다는 연구 결과도 있다[19]. 단백뇨의 일중 변동 때문에 P/C ratio의 24시간 요단백 배설량 예측도가 검체를 채집한 시간에 영향을 받으며, 그중 오전 검체가 24시간 요단백과 연관성이 높다는 보고도 있다[20]. 본 연구에서는 단회뇨 검체를 오전에만 채집하여 시간에 따른 영향 인자를 제거하였다.
신이식 환자를 대상으로 한 저자들의 결과에서 24시간 요단백과 단회뇨 P/C ratio의 높은 상관관계를 보였으며(r = 0.95), 요단백량의 변화에 무관하게 상관관계는 잘 유지되었다. 요단백량이 P/C ratio와 24시간 요단백량 사이의 상관관계에 끼치는 영향에 대해 일관되지 않는 기존의 여러 연구들과 이번 결과를 종합해 볼 때 더 많은 대규모 연구가 시행되어야겠지만 단회뇨 P/C ratio는 단백뇨량에 무관하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 남성, 사구체 여과율 60 mL/min/1.73 m2 이상인 경우 단회뇨 P/C ratio가 24시간 요단백량을 실제보다 낮게 예측하였고, 여성의 경우 단회뇨 P/C ratio가 24시간 요단백량을 실제보다 높게 예측하였다. 이런 성별에 따른 차이는 Mattix 등[10]이 주장한 바와 같이 근육량의 차이에 따른 요 크레아티닌 농도차 때문으로 생각한다. 통계학적 의미는 없으나 50세 초과군에서 단회뇨 P/C ratio가 24시간 소변량보다 평균값이 큰 것은 Houlihan 등[18]이 주장한 대로 연령 증가에 따른 근육량 감소로 요 크레아티닌 농도가 낮아지기 때문으로 생각한다.
이상의 결과로 신이식 환자에서 단회뇨 P/C ratio는 24시간 요단백량을 예측하는 데 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각한다. 향후에 광범위한 조사군을 대상으로 하여 성별이나 연령을 고려하여 단회뇨 PCR의 cutoff 치를 설정한다면 신이식 환자에 있어서 단회뇨 P/C ratio는 24시간 요단백량을 가늠할 수 있는 더욱 효과적인 방법이 될 수 있을 것으로 생각한다.