고요산혈증은 신장, 심혈관 및 대사 질환의 발생/악화 인자인가?

Does Hyperuricemia Play a Causative Role in the Development and/or Aggravation of Renal, Cardiovascular and Metabolic Disease?

Article information

Korean J Med. 2011;80(5):524-528
Publication date (electronic) : 2011 May 1
Department of Internal Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea
강덕희
이화여자대학교 의학전문대학원 내과학교실
*

This work was supported by National Research Foundation grant funded by the Korea government (MEST) (2010-0019866).

Trans Abstract

Although an elevation of serum uric acid level is often associated with kidney disease, cardiovascular disease and metabolic syndrome, it remains controversial whether hyperuricemia per se is a true risk factor for the development or aggravation of these diseases. Recent studies have demonstrated the independent role of uric acid in progression of renal disease and the development of new-onset hypertension and diabetes. Furthermore, lowering uric acid in these patients is found to stabilize renal function and decrease cardiovascular morbidity, suggesting the causative role of uric acid in renal, cardiovascular and metabolic disease, rather than an incidental association. In this manuscript, recent understanding about the role of uric acid in the development and/or aggravation of renal, cardiovascular and metabolic diseases will be reviewed based on the results from epidemiologic, clinical and experimental studies. (Korean J Med 2011;80:524-528)

서 론

요산(C5H4N4O3, 분자량 168)은 퓨린의 대사과정에서 xanthine oxidase 또는 xanthine dehydrogenase에 의해 생성되어, 대부분의 포유류에서는 간에서 urate oxidase (uricase)에 의해 allantoin으로 산화된다. 하지만 인간에서는 진화과정에서 uricase의 돌연변이가 발생되어 기능을 하지 못하므로, 다른 포유류에 비해 인간의 혈중 요산 농도는 높게 유지된다(1-3 mg/dL vs. 3-12 mg/dL) [1]. 혈중 요산의 70% 가량은 세포의 turn-over에 따른 내인성 퓨린 대사에 의해 만들어지고, 30%는 음식으로 섭취된 퓨린으로부터 형성되어 대부분 신장을 통해 배설된다(250-750 mg/day). 따라서 요산 형성이 증가되거나 배설이 감소되는 상황에서는 혈중 요산 농도가 증가되는데, 통용되는 고요산혈증의 정의는 남성에서는 7.0 mg/dL 이상, 여성에서는 6.5 mg/dL 이상이다. 요산 농도는 인종에 따라 차이가 있으며 식습관, 체지방 등에 의해서도 영향을 받기 때문에 지역에 따라 차이가 나는데, 미국에서는 최근 전체 인구의 평균 요산 농도가 증가되는 것으로 보고되고 있으며 이는 식습관의 변화에 기인한 것으로 해석되고 있다[2].

과거에 요산 농도의 증가는 요산 결정(urate crystal)이 관절막에 침착되면서 염증반응을 유발하는 통풍(gout)의 원인으로만 간주되었으나, 통풍 환자에서 다양한 형태의 신장질환이 동반된다는 보고 이후 관절 이외의 장기에서의 요산의 역할에 대한 관심이 증가되었다. 하지만 과거의 연구들은 요산 결정 침착에 의한 국소염증이 신장의 간질조직, 혈관 등에서 질병을 유발한다는 관절외 통풍(extra-articular gout)의 개념으로만 요산에 의한 신장병을 이해하였다. 2000년대에 들어서면서 고요산혈증의 동물모델이 만들어지고 이 동물의 표현형들에 대한 연구가 진행되면서 요산이 요산 결정과는 무관하게 신장병, 혈관질환 등의 발생의 원인이 될 수 있다는 가설들이 제시되었으나 학계의 관심을 받지는 못하였다. 이는 동물모델 및 세포 배양 실험에서 제시된 요산과 다양한 질환과의 명확한 연관에도 불구하고 실제 인간에서 요산이 신장 및 혈관 질환의 발생 또는 악화에 원인적 역할을 한다는 증거가 없을 뿐 아니라 고요산혈증이 있는 개인은 이미 고혈압, 비만, 이뇨제 사용, 고지혈증 등 이미 많은 위험인자가 동반되어 있기 때문에 요산 자체만의 영향을 분리하여 생각하기 어렵기 때문이었다. 하지만 최근 요산과 신장병, 고혈압을 포함한 심혈관계 질환 그리고 대사증후군 및 당뇨병의 발생/악화 사이의 연관에 대한 흥미로운 역학 또는 임상 연구가 발표되면서, 고요산혈증의 임상적 의의에 대한 재해석과 치료의 새로운 가이드라인이 필요하다는 의견들이 제시되고 있다. 본 종설에서는 신장, 심혈관, 대사질환과 요산의 상관에 대한 최근 연구 결과를 정리하고자 한다.

요산과 신장 질환

고요산혈증에 의한 신장병으로는 급, 만성 요산신증(uric acid nephropathy)과 요산결석증 등이 있다. 급성 요산신증은 종양융해 증후군(tumor lysis syndrome)의 경우와 같이 혈중 요산 농도가 갑자기 증가되면서 요산결정이 세뇨관 폐쇄를 유발하고 간질 조직으로 파열되면서 염증 반응과 섬유화를 유발하여 급성신부전이 초래되는 질환이다[3]. 본 종설에서는 주로 소위 gout nephropathy라고 지칭되는 만성 요산신증의 발생 기전에 관해 알아보는 것이 전체적인 주제와 일치할 것으로 생각되어 급성 요산신증 및 요산결석에 의한 신장병에 관해서는 언급하지 않기로 한다. 통풍 환자들의 50% 이상에서 만성 신부전이 발생되는데, 부검연구에 따르면 실제 임상 소견이 없더라도 통풍 환자의 75-99%에서 신장조직의 특징적인 병변이 관찰된다[4,5]. 혈관경화, 사구체 경화, 간질 섬유화 등 고혈압성 신질환인 신경화증과 유사한 소견이 주된 병변이고, 때로는 간질에 monosodium urate의 침착이 보이기도 한다. 이러한 gouty nephropathy의 병태 생리에 관해서는 1970년대부터 논란이 있었는데 그 이유는 요산결정이 대부분의 신장병이 있는 통풍 환자에서 관찰되지 않고 있더라도 국소적이어서 신기능의 저하를 설명할 정도가 되지 않고 요산 결정과 신기능 사이에는 의미 있는 상관이 없으며, 요산저하 치료제에도 불구하고 신장병이 호전된다는 직접적인 증거가 불충분한 것 등을 고려할 때 요산 자체가 gouty nephropathy의 원인이 된다기보다는 통풍 환자에서 혈압의 상승이 2차적으로 신장병을 유도하였을 것이라는 의견 때문이다[6-8]. 특히 Yu 등이 통풍 환자에서 고혈압이 없거나 고령이 아닌 경우에는 신장병 발생률이 낮다는 임상 소견을 제시하기도 하면서 gouty nephropathy라는 용어 자체가 필요하지 않다는 종설이 발표되기도 하였다[7,9]. 하지만 요산에 의한 신장병이 요산결정과는 무관하게 발생될 수 있다는 증거들이 제시되면서[10-12], 요산 자체에 의한 신장병 발생이라는 가설에 다시 무게가 실리게 되었는데 실제로 일반인구를 대상으로 한 코호트 연구에서 고요산혈증이 있는 경우 향후의 신부전이 발생될 위험은 남성에서 3.8배, 여성에서는 10.8배나 높으며 이는 연령, 체질량지수, 혈압, 지질 농도, 혈당이나 단백뇨와 무관하였다는 보고가 있었고[13], 유사한 결과를 보이는 논문들이 다수 발표된 바 있다[14-16]. 원발성 사구체 질환, 조영제에 의한 신부전, 본태성 고혈압에 의한 신장병에서도 요산은 신기능 저하의 독립적인 위험인자였다[17-19]. 만성신부전의 가장 흔한 원인이 되는 당뇨병성 신증 환자에서 요산은 단백뇨 발생의 의미 있는 위험인자이고[20], 당뇨병성 신증 환자에서 1년간 allopurinol을 투여한 경우 신기능의 저하 속도가 감소되었다. 이러한 소견은 요산 농도의 증가는 신기능의 저하와 연관이 있을 뿐 아니라 더 나아가서 신장병 발생의 원인이 될 수 있음을 시사한다. 고요산혈증의 동물모델에서의 신장의 병리소견은 미세혈관의 경화, 간질 섬유화 및 염증세포 침윤, renin 발현의 증가, cyclooxygenase-2의 혈관벽의 발현, 혈관 평활근 증식 및 endothelial nitric oxide synthase (eNOS)의 발현 감소 등으로 이러한 병리소견은 allopurinol이나 uricosuric agent의 사용으로 요산 농도를 떨어뜨린 경우 의의있게 완화되는 소견을 보였다[11,21,22]. 따라서 요산에 의한 신장혈관 변화, 염증 반응 및 renin-angiotensin system (RAS) 활성화가 신장병 발생의 주요한 기전일 것으로 예측할 수 있다.

실제로 만성신장병에서는 사구체 여과율이 감소함에 따라 요산배설 분획률의 증가, 장으로의 요산 배설 증가 등의 보상 기전의 활성화에도 불구하고 고요산혈증이 발생이 불가피하다. 만성신장병 환자에서의 고요산혈증은 관절 증상이 없으면 치료하지 않는 것이 보통이었으나 최근 연구 결과에 따라 치료의 가이드라인에 대한 수정, 보완에 관한 의견이 조심스럽게 제기되고 있다. 신기능이 저하된 IgA 신병증 환자에서 allopurinol의 치료 효과에 대해서는 이미 발표된 바 있고[23], 최근 스페인에서 113명의 다양한 원인에 의한 만성신장병 환자를 대상으로 시행된 무작위배정, 전향연구에 따르면 2년간의 allopurinol 투여는 요산 농도의 의의 있는 감소와 함께 신장 기능의 저하를 예방하였고, 이는 혈중 C-reactive protein 농도의 감소와 동반되어 동물모델에서 제시된 요산에 의한 신장병 발생 기전과 합당한 소견을 보였다[24]. 흥미로운 것은 allopurinol 투여가 신장병 악화를 막았을 뿐 아니라 2년간의 심혈관계 질환의 발생을 의미 있게 저하시켰다는 것으로 만성 신장병 환자의 50-60%가 심혈관계 합병증으로 사망하는 것을 고려할 때 이들 환자에서 고요산혈증의 임상적 의의에 대한 재평가가 필요한 것이 사실이다.

요산과 심혈관 질환

요산과 고혈압 사이의 연관은 이미 1800년대부터 알려져 왔으며, 다른 심혈관계 질환 사이의 상관도 오래 전부터 보고된 바 있다. 하지만 1999년 발표된 Framingham 연구 분석에 따르면 요산은 다른 위험인자를 보정한 경우 심혈관 질환의 독립적인 위험인자가 아니었고, 다른 코호트 연구에서도 특정 인구집단에서만 요산의 의의가 관찰되기도 하였다[25]. 따라서 몇몇 대규모 코호트에서 요산의 심혈관계 질환의 위험인자로서의 의의가 분명하였음에도 불구하고 고요산혈증의 임상적 의의에 관한 일반적인 인식의 변화는 없었다. 최근 발표된 획기적인 연구 결과는 처음 진단된 청소년 고혈압 환자에서 요산 농도가 의의 있게 높으며 이들에게 요산 강하 치료를 한 경우 혈압이 감소되었다는 것으로 이는 요산이 고혈압 발생의 원인이 될 수 있다는 사실을 강하게 시사하는 것이다[26]. 다른 연구들에 의하면 요산은 정상 신기능을 가진 대상이나 또는 3기, 4기의 만성신장병 환자에서도 심혈관계 사망률 결정의 가장 중요한 인자였다[27]. 또한 말기신부전증 환자에서도 요산 농도가 9 mg/dL 이상인 경우 평균 6년 동안의 사망률은 2배로 높았으며 이는 지질 농도, 염증지표, 칼슘 농도 등 다른 심혈관질환의 위험인자로 보정한 경우에도 의미있게 나타났다. 신장병 환자에서 요산 저하 치료는 심혈관계 질환의 합병증을 의의 있게 감소시키는 소견을 보였다[24].

요산에 의한 혈관질환 발생의 주요 기전은 혈관내피세포 기능 부전일 것으로 사료된다[28]. 이는 혈관 내피세포 및 평활근 세포에서의 연구, 고요산혈증의 동물 모델과 분리한 대동맥 ring을 이용한 연구에서 공통적으로 나타나는 소견으로 요산에 의한 산화질소(NO) 생성의 감소는 혈관 저항성을 증가시키고, 혈관 확장을 억제할 뿐 아니라 국소염증 반응의 유도, 국소 RAS를 활성화를 유도하고 직접적으로 내피세포의 생존을 억제하는 것으로 보고된 바 있다.

요산과 대사 질환

2000년 Franse의 논문 이후 발표된 많은 요산과 비만, 대사증후군 사이의 연관에 관한 관찰 연구는 요산이 대사증후군의 구성인자 중의 하나이거나 인슐린저항성처럼 구성인자와 연관이 있다는 가능성을 제시하고 있다[29]. 최근 Brodov 등은 대사증후군 환자에서 요산 농도가 증가되어 있는 경우 환자의 예후가 나쁘다고 보고하였고, allopurinol 치료는 요산 농도뿐 아니라 혈중 콜레스테롤과 중성지방 농도의 감소를 초래하였다는 보고도 있다[30]. Angiotensin II 차단제와 beta-blocker의 혈압 강하효과를 비교한 LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) 연구의 재분석 결과에 따르면 요산 농도의 증가는 고혈압 환자에서 당뇨병 발생의 독립적인 위험인자였다[31].

대사증후군 발생에서 요산의 역할은 과당복용 동물 모델에서 인슐린 저항성의 변화를 통해 이해할 수 있는데, 다른 단당류와 달리 대사 과정에서 요산을 유리, 혈중 요산 농도를 증가시키는 과당은 동물에서 고혈압, 고지혈증 및 인슐린 저항성을 유도하며 allopurinol 투여 시 이러한 대사증후군의 특징이 완화되는 소견을 보였다[32]. 요산에 의한 혈관내피세포 기능 부전이 인슐린저항성 발생의 기전이라고 생각되며 실제 고혈압이나 만성 신장병 환자에서 관찰되는 flow-mediated vasodilatation이 혈중 요산 농도와 비례하며 이는 대사증후군의 요소들과 동반되었다는 보고들도 있다[33].

결 론

요산 농도의 증가가 만성신장병, 고혈압, 심혈관계 질환 및 대사 증후군과 상관이 있다는 분명한 증거들이 축적되면서 요산과 질환 사이의 단순한 연관이 아니라 이들 질환의 발생/악화에 직접적인 역할을 할 가능성에 대한 연구가 진행되고 있다. 지금까지 진행된 기초, 역학 및 임상 연구 결과에 따르면 요산에 의한 혈관내피세포 기능 부전이 가장 중요한 기전으로 생각된다. 지난 10년이 고요산혈증의 동물모델에서 요산의 역할에 대한 기전적 연구가 시작되고 활발히 진행된 시간이었다면 향후 10년간은 요산 농도 조절에 대한 전향적 임상연구가 대규모 인구에서 진행되어 이를 바탕으로 각각의 질환에서의 무증상 고요산혈증을 포함한 요산 농도 증가의 임상적 의의, 치료의 가이드라인이 확립될 수 있는 시간이 될 것으로 기대된다.

References

1. Oda M, Satta Y, Takenaka O, Takahata N. Loss of urate oxidase activity in hominoids and its evolutionary implications. Mol Biol Evol 2002;19:640–653.
2. Johnson RJ, Titte S, Cade JR, Rideout BA, Oliver WJ. Uric acid, evolution and primitive cultures. Semin Nephrol 2005;25:3–8.
3. Tsimberidou AM, Keating MJ. Hyperuricemic syndromes in cancer patients. Contrib Nephrol 2005;147:47–60.
4. Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout. Medicine (Baltimore) 1960;39:405–467.
5. Greenbaum D, Ross JH, Steinberg VL. Renal biopsy in gout. Br Med J 1961;1:1502–1504.
6. Yu TF, Berger L, Dorph DJ, Smith H. Renal function in gout. Am J Med 1979;67:766–771.
7. Yu TF, Berger L. Impaired renal function gout. Its association with hypertensive vascular disease and intrinsic renal disease. Am J Med 1982;72:95–100.
8. Berger L, Yu TF. Renal function in gout. Iv. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies. Am J Med 1975;59:605–613.
9. Beck LH. Requiem for gouty nephropathy. Kidney Int 1986;30:280–287.
10. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim YG, Suga S, Fogo AB. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:225–234.
11. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:2888–2897.
12. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Avila-Casado C, et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F1105–1110.
13. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing esrd in a screened cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642–650.
14. Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, et al. Does hyperuricemia affect mortality? A prospective cohort study of japanese male workers. J Epidemiol 2000;10:403–409.
15. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C, Ikemiya Y, Takishita S. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001;24:691–697.
16. Ben-Dov IZ, Kark JD. Serum uric acid is a gfr-independent long-term predictor of acute and chronic renal insufficiency: The jerusalem lipid research clinic cohort study. Nephrol Dial Transplant Jan 10, 2011 [Epub ahead of print].
17. Myllymaki J, Honkanen T, Syrjanen J, et al. Uric acid correlates with the severity of histopathological parameters in iga nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2005;20:89–95.
18. Syrjanen J, Mustonen J, Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of iga nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2000;15:34–42.
19. Ohno I, Hosoya T, Gomi H, Ichida K, Okabe H, Hikita M. Serum uric acid and renal prognosis in patients with iga nephropathy. Nephron 2001;87:333–339.
20. Bo S, Cavallo-Perin P, Gentile L, Repetti E, Pagano G. Hypouricemia and hyperuricemia in type 2 diabetes: Two different phenotypes. Eur J Clin Invest 2001;31:318–321.
21. Kang DH, Yu ES, Park JE, Yoon KI, Kim MG, Johnson RJ. Uric acid-induced c-reactive protein (CRP) expression via upregulation of angiotensin type 1 receptors (AT1) in vascular endothelial cells and smooth muscle cells. J Am Soc Nephrol 2003;14:136A.
22. Kanellis J, Watanabe S, Li JH, et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. Hypertension 2003;41:1287–1293.
23. Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51–59.
24. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393.
25. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Framingham heart study. Ann Intern Med 1999;131:7–13.
26. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: A randomized trial. JAMA 2008;300:924–932.
27. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, et al. Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:796–803.
28. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:1811–1821.
29. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the systolic hypertension in the elderly program (SHEP). J Hypertens 2000;18:1149–1154.
30. Brodov Y, Behar S, Boyko V, Chouraqui P. Effect of the metabolic syndrome and hyperuricemia on outcome in patients with coronary artery disease (from the bezafibrate infarction prevention study). Am J Cardiol 2010;106:1717–1720.
31. Wiik BP, Larstorp AC, Hoieggen A, et al. Serum uric acid is associated with new-onset diabetes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: The life study. Am J Hypertens 2010;23:845–851.
32. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625–631.
33. Tomiyama H, Higashi Y, Takase B, et al. Relationships among hyperuricemia, metabolic syndrome, and endothelial function. Am J Hypertens Apr 14, 2011 [Epub ahead of print].

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