고령화와 더불어 심혈관 질환이 폭발적으로 증가하면서 심혈관 중재적 시술을 받는 환자가 늘고 있고, 아울러 항혈소판제의 사용도 늘고 있다. 보고에 따라서 조금씩 차이가 있으나 클로피도그렐(clopidogrel) 사용으로 인한 위장관출혈의 위험도는 약 2.3배로 아스피린이나 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 비슷한 것으로 알려져 있으며, 이는 사용연령이 증가하면서 같이 증가한다. 프로톤펌프억제제를 같이 복용할 경우 위험도를 감소시킬 수 있다[1].

클로피도그렐은 간에서 활성화되어서 혈소판의 P2Y12 receptor를 비가역적으로 억제함으로써 혈소판의 응집을 방해하게 된다[2]. P2Y12 receptor의 응집능은 adenosine diphosphate에 의해서 매개된다. 클로피도그렐의 대사가 관심을 받은 것은 약제 복용에도 약효가 없는 환자들(non-responders) 때문이었다. 클로피도그렐을 복용할 경우 장에서 흡수되는것은 약 15% 정도로, 이들은 간에서 Cytochrome P450 (CYP)을 통하여 2-oxo-clopidogrel로 바뀌고 다시 대사를 거쳐 활성화된 상태(active metabolite)로 바뀌게 된다. 이에 관여하는 효소로 주목을 받은 것이 바로 CYP2C19과 그 외 1A2, 2B6, 3A 4/5 등이다. 프로톤펌프억제제도 간의 CYP을 거처 대사되는 대표적인 약제이다. 따라서 이론적으로 이 두 가지 약물을 병행할 경우 약효에 차이가 날 수 있다는 가설이 생길 수 있다.

클로피도그렐과 CYP2C19의 연관성을 검증하기 위한 연구가 최근 발표되었는데 162명의 건강인을 대상으로 CYP 유전자와 혈청의 클로피도그렐 활성물 농도 및 혈소판 억제능을 보았을 때 CYP2C19의 한 쪽 allele에서라도 기능이 떨어져 있는 경우 활성물의 농도와 혈소판 억제능이 감소하는 것을 증명하였다. 이를 다른 1,477명의 코호트 연구 대상자(TRITON-TIMI 38)들에게 적용해 보았을 때에도 CYP2C19의 기능이 떨어진 대상자들에서 53% 더 심혈관 질환으로 인한 사망 위험성이 증가하였고, 스텐트내 재협착의 위험성도 3배 더 증가하였다. 결론적으로 클로피도그렐을 복용하는 환자에서 활성화된 클로피도그렐의 농도를 감소시킬 수 있는 CYP2C19의 결함이 있을 경우 임상적인 문제가 생길 수 있음을 주장하였다[3].

클로피도그렐과 프로톤펌프억제제를 병용할 경우 문제가 생길 수 있다는 논란을 촉발시킨 것은 한 실험적인 연구 때문이다. 관찰연구[4]를 통하여 오메프라졸을 복용하는 환자들이 PRI (Platelet reactivity index, 50% 이상일 경우 클로피도그렐의 반응이 떨어지는 군)가 훨씬 높다는 것을 확인한 연구자들은 프로톤펌프억제제가 클로피도그렐의 생활성도를 떨어트릴 것으로 가정하고 연구를 진행하였다. 이 이중맹검연구(OCLA trial)에서는 124명의 심혈관 스텐트를 시행한 군을 대상으로 하여 아스피린과 클로피도그렐을 복용하면서 무작위로 오메프라졸(20 mg/day)군과 플라시보군으로 나누었다. 복용 첫 날 PRI는 오메프라졸 군에서 83.9%, 플라시보군에서 83.2%로 차이가 없었지만 복용 7일째 각각 51.4%와 39.8%로 차이(p< 0.0001)가 나타났다[5]. 이 연구의 임상적인 면(심혈관 질환의 재발 또는 그로 인한 사망)을 알 수는 없지만 두 약제의 동반 복용이 관계가 있다는 것을 실험적으로 밝혀내었다. 그러나 클로피도그렐의 사용에 반응이 없을 수 있는 환자(non-responder)를 제외하지 않았고 CYP의 대사와 관련이 있음을 제시하였지만 polymorphism을 조사하지 않았다.

일반인구집단을 대상으로 시행한 연구에서 6년간 13,636명의 급성심근경색 환자들 중 90일 이내에 재입원한 734명의 환자를 대상으로 3배의 대조군과 비교를 해 보았을 때 30일 이내에 프로톤펌프억제제를 복용했을 경우 위험도가 1.27 (95% CI, 1.03~1.57)배로 증가하는 것으로 발표하였다[6]. 다른 연구에서도 4년간 8,205명의 급성관상동맥증후군 중 프로톤펌프억제제를 복용한 5,244명과 대조군을 비교하였을 때 사망이나 재입원이 1.25 (95% CI, 1.11~1.41)배 증가하는 것으로 나타났다[7]. 그러나 이들은 후향적인 연구로 환자의 위중도, 원인인과관계 등이 명확하지 않다는 단점이 있다.

이후 여러 연구에서 클로피도그렐과 프로톤펌프억제제의 병합복용이 심혈관 질환의 재발을 높일 수 있다는 연구가 이루어졌으며 이로 인해서 미국 FDA에서는 2009년 11월 오메프라졸에 한해 병용사용이 해가 될 수 있음을 명기하였다.

약제를 사용하는 일반적인 원칙이 그러하듯이 두 가지 약제의 병합요법도 득과 실을 따져서 처방하는 것이 마땅하다. 즉 병합요법이 반드시 해로운 것만은 아니라는 점이다. 대표적인 것이 출혈의 예방이다. 두 가지 약제를 병합하는 환자 7,593명을 포함한 20,596명의 심근경색과 협심증 환자를 대상으로 진행한 후향적 코호트 연구에서는 두 가지 약제를 병합하지 않는 군에 비하여 병합군에서 50%의 위장관 출혈로 인한 입원 감소가 관찰되었고, 출혈의 위험도가 높은 환자들에서는 두 가지 약제의 병합요법이 28.5배(95% CI, 11.7~36.9, per 1,000 person-years)로 출혈로 인한 입원의 위험도를 낮추었다. 그에 반하여 심혈관계의 부작용 증가는 관찰되지 않았다[8]. 이 연구 또한 후향적 연구로 한계점이 있지만 출혈의 예방이라는 관점에서는 고무적인 결과라 할 수 있겠다. 유일하게 전향적인 연구로 발표된 것이 COGENT trial이 되겠다. 잘 기획된 연구이지만 회사의 파산으로 5,000명 중 3,873명을 모으는데 그치면서 종료되었다. 총 109명에서 심근경색이나 뇌졸중 및 사망 등의 사건이 있었으나 오메프라졸과 플라시보군의 차이는 없었다[9]. 그러나 시험기간 중 합병증의 발생 건 수가 적으므로 결론을 그대로 받아들이기는 어렵다. 다만 오메프라졸 사용 군에서 출혈의 발생이 감소(HR 0.13, 95% CI 0.03~0.56)하여서 병합사용의 잇점을 보여주는 결과라 하겠다.

우리나라에서는 아직 이에 대한 연구결과가 발표된 바 없다. 이번 김 등의 연구가 클로피도그렐과 프로톤펌프억제제의 병합요법에 대한 첫 번째 국내 연구라는 점에서 의의를 둘 수 있다. 이 연구는 후향적 코호트연구로서 99명의 환자를 대상군으로 하고 나이와 성별을 짝짓기하여 대조군으로 분석하였다. 재입원이나 사망률이 실험군에서 42.4%, 대조군에서 24.2%로 나타나 유의한 차이가 있었으며 위험도가 2.51배(95% CI, 1.43~4.40, p = 0.001) 증가하였다. 저자들은 허혈성 심장환자에서 재관류요법 후 클로피도그렐을 투여할 경우 프로톤펌프억제제를 함께 투여하는 경우에는 흉통으로 인한 재입원이나 사망률 및 재관류요법의 시행률을 높으므로 약제의 사용에 주의를 기울여야 한다고 주장하였다. 이 연구는 외국의 다른 연구와 방법적인 면에서 비슷하게 진행되었지만 몇 가지 한계점이 있다. 저자들도 밝혔듯이 후향적 연구로 선택오류가 발생할 수 있다. 프로톤펌프억제제를 짧은 기간 투여한 환자를 제외하더라도 의무기록이 한 병원을 중심으로 검토된 것으로 타원에서 투약한 기록이나 약국에서 항히스타민제를 복용했을 가능성 등을 염두에 두어야 한다. 또한 연구대상자의 숫자가 적어서 사망이나 재관류의 빈도 등의 주요한 지표에 대한 통계적 유의성을 확보하지 못하였다. 연구대상자의 숫자뿐만 아니라 연구 등록 시점부터 이전 심근경색의 빈도, 이상지혈증의 빈도 등에서 차이를 보여서 온전한 결론을 내기에 무리가 있다. 프로톤펌프억제제의 사용기간뿐만 아니라 사용시점에 대한 분석이 이루어 졌다면 인과관계를 증명하는데 조금 도움이 되었을 것이라는 아쉬움이 있다. 그럼에도 불구하고 앞서 밝힌 바와 같이 이 연구는 국내에서 처음으로 두 가지 약제의 병합요법에 관심을 두고 진행한 것으로 병합요법이 환자에게 해가 될 수 있음을 환기시켜주는 메시지를 전달하는데 의의가 있다.

이 두 가지 약제의 병합요법은 아직도 결론을 내지 못한 채 무수한 연구가 이루어지고 있다. Pubmed에서 클로피도그렐과 프로톤펌프억제제를 검색해보면 250여 편이 검색되는데 이 중 220여 편이 2009년 이후의 연구들이다. 그만큼 뜨거운 논란의 핵심에 있다고 하겠다. 현재까지의 결과들이 상충되는 면이 있고 실험적인 연구에서 병합요법의 위험성이 밝혀졌지만 임상적인 결론을 내기에는 아직 부족한 면이 있다. 위험성에 견주어 위장관 출혈의 예방이라는 관점에서도 접근이 필요하다고 할 수 있겠다. 현재로서는 클로피도그렐을 사용하는 환자에서 프로톤펌프억제제를 처방하는데 있어 성급한 결론으로 일괄적인 금기를 권유하기에는 증거가 부족하며 잘 계획된 연구가 나오기를 기다리면서 위험도에 따라서 개별적인 접근과 처방을 하는 것이 바람직할 것으로 생각한다.