비알코올성 지방간질환의 발병기전에 대한 최신지견

Recent update on pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

Article information

Korean J Med. 2010;79(5):461-474
Publication date (electronic) : 2010 November 1
손주현, 김태엽
한양대학교 의과대학 내과학교실
Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea

Trans Abstract

Recently, the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasing in Korean population. NAFLD includes a spectrum of hepatic pathology from simple steatosis in its most benign form, to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and/or cirrhosis. NAFLD has a strong association with type 2 diabetes and obesity, and thus it is now recognized to represent the hepatic manifestation of metabolic syndrome. The pathogenesis of simple steatosis occurrence and its progression to NASH is not entirely elucidated and multi-factorial. Liver fat accumulation is mainly induced by insulin resistance and increased free fatty acids, and then NASH is developed by oxidative stress, lipid peroxidation, mitochondrial dysfunction, gut-derived endotoxin, and cytokine/adipokine interplay. Genetic factors and environmental factors such as exercise and high fat and high fructose diet also participate in the development of NAFLD. This review is focused to summarize the up-to-date understanding of NAFLD pathogenesis. (Korean J Med 79:461-474, 2010)

서 론

비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 간세포에 지방의 과도한 축적만 있는 단순 지방증(simple steatosis), 간세포 괴사와 염증과 섬유화를 동반하는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 및 더 진행된 형태인 간경변증을 포함하는 일련의 질환군을 의미한다1). NAFLD 유병률은 서구의 여러 국가뿐만 아니라 국내에서도 최근 증가하고 있으며, 이는 성인과 소아 비만의 증가와 관련이 있고, 국가마다 차이가 있지만 선진 국가에서 전체 인구의 약 20~30%로 보고하고 있다2).

최근 NAFLD는 인슐린 저항성을 근간으로 한 비만, 고혈압, 제2형 당뇨병, 지질대상이상과 같이 간에 나타나는 대사 증후군(metabolic syndrome)의 한 모습으로 간주되고 있다. 유병률이 높은 NAFLD 환자의 다수는 의미있는 섬유화가 없는 단순 지방간으로 임상경과가 양호하다3). 하지만 문제의 심각성은 NAFLD 환자 중 약 10~20%에서 NASH가 발생하며 이 NASH 환자 중 약 9~25%에서 간경변증으로 진행되는 것이다4-6). 간경변증이 되면 다른 원인에 의한 간경변증과 비슷하게 간세포암의 발생 위험이 증가하고, 10년 이후 30~40%는 간질환의 합병증으로 사망한다.

지방간의 발병기전과 단순 지방간에서 지방간염 및 간경변증으로 진행하는 과정은 충분하게 알려져 있지 않지만, 최근 이러한 기전을 규명하고자 하는 노력들이 있어 왔고, 여기에서는 최근까지 밝혀진 유전과 환경적인 요인, 간에서의 지방 축적, 인슐린 저항성, 지방산과 지방독성(lipotoxicity), 산화스트레스와 미토콘드리아 기능장애 및 다양한 싸이토카인/아디포카인(cytokines/adipokines)의 상호작용 등에 대한 기전들을 정리해 보고자 한다7).

1. Two-hit 가설

NAFLD의 발생과 진행에 대한 설명이론으로 널리 인정되고 있는 ‘two-hit 가설’이 있는데, 이는 인슐린 저항성에 의한 첫번째 타격(first hit)으로 간세포에 지방이 침착하여 단순지방간이 되고, 여기에 다양한 산화스트레스(oxidative stress)가 발생하여 지방과산화와 염증성 싸이토카인의 과생성으로 두번째 타격(second hit)이 추가되어 간세포 손상 및 염증반응이 유발되어 지방간염으로 진행된다는 이론이다8,9). 하지만 최근 체내 과도한 유리지방산(free fatty acid, FFA)에 의한 간내 지방축적과 더불어 직접적인 간손상의 유발이 중요한 역할을 한다고 제시되면서 ‘two-hit 가설’에 대한 재정립이 이루어지고 있다. 비만하고 인슐린 저항성이 있는 경우에 간 내로 FFA의 유입이 증가하게 되는데 FFA는 베타산화과정(β-oxidation) 또는 중성지방(triglyceride, TG)의 에스테르화를 통해 간내 지방축적이 이루어지게 된다. 또한 과도한 FFA 자체로 인한 산화스트레스의 증가와 염증 신호전달과정의 활성화에 의해 직접적인 간손상이 일어나고 이에 대한 보호기전으로 간내 TG가 축적되게 된다10,11). 이로 인해 간세포사멸과 불충분한 복구는 궁극적으로 간섬유화와 질병의 진행을 유발한다12).

2. 유전적인 소인

인슐린 저항성과 같은 발병위험 요인이 있어도 일부에서만 NAFLD가 발생하고 또한 이 중 일부에서만 NASH와 간경변증으로 진행한다4-6). 이는 NAFLD의 병인에 유전적인 요인과 환경적인 요인이 상호 연관되어 있음을 의미한다. 물론 발병 기전의 복잡성과 다양성을 볼 때 발병 원인으로서 한 가지 유전자 장애보다는 많은 유전자들이 관계될 것으로 생각된다.

최근 연구들을 소개하면 초저밀도 지단백질(very low dense lipoprotein, VLDL)의 합성에 주요 인자인 microsomal triglyceride transfer protein (MTTP)의 유전자 다형성(polymorphism) 493G/T에 대한 동형접합체 GG 보유자는 아디포카인과 인슐린 저항성의 정도와 관계없이 지방증의 심한 정도와 연관된다13). 이외에도 tumor necrosis factor-α (TNFα)의 다형성, 아디포넥틴의 단일염기 다형성변이(single nucleotide polymorphisms, SNPs) 45GT와 276GT, T/C manganese superoxide dismutase (MnSOD) 다형성에서 T/T 유전자형, wild type Kruppel-like factor 6, patatin-like phospholipase A3 (rs738409)의 단일 변이 등이 정상대조군보다 NAFLD에서 흔하게 발견되거나 NASH의 진행과 관련되어 있다14-17). 또한 아시아계 인도인에서 apolipoprotein C3에서 C-482T와 T-455C의 다형성은 NAFLD 및 인슐린 저항성과 연관이 있다18).

3. 환경적인 요인: 식이(diet)와 운동

NASH 환자들은 포화지방(saturated fat)과 콜레스테롤이 풍부한 음식을 많이 섭취하는 반면, 다중불포화지방(polyunsaturated fat), 섬유질, 항산화 비타민 C와 E를 덜 섭취한다19). 다른 연구에서도 단순 지방간 환자에 비해 NASH 환자들은 탄수화물 섭취가 과다한 반면 단백질과 아연의 섭취가 낮고, 포화지방에 비해 불포화지방을 덜 섭취한다20). 이러한 포화지방을 과도하게 섭취하는 식사습관은 직접적으로 간에 TG의 축적과 염증을 증가시킬 뿐만 아니라 간접적으로 인슐린 저항성을 증가시켜 지방간염을 유발할 수 있다19). 탄수화물, 특히 과당(fructose)를 풍부하게 섭취시킨 실험 모델에서 간지방의 축적과 NASH로의 진행이 촉진된다21,22). 사람에서도 규칙적인 운동과 식사조절에 의한 체중감량은 혈청 ALT를 호전시킨 반면 고열량 식이는 혈청 ALT 수치를 높이고 지방의 축적을 증가시킨다23,24). 이러한 연구 결과들은 NAFLD의 발병 원인에서 식이 습관이 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다.

규칙적인 운동은 근육조직에서 tricarboxylic acid cycle (TCA) 회로에 관여하는 효소들의 활성 증가와 포도당 신호전달체계의 활성증가로 인해 glucose transporter protein 4 (GLUT4)와 insulin receptor substrate-1 (IRS-1)의 발현을 증가시키므로 근육에서의 포도당과 유리지방산의 이용을 촉진하게 되며, 체지방이 줄고 지방조직의 크기가 줄면서 지방세포에서 분비되는 혈장내 TNFα가 감소하게 되고 그로 인한 아디포넥틴의 증가가 인슐린 감수성을 증가시킨다. 반면 운동을 하지 않게 되면 미토콘드리아 생성의 주요한 조절인자로 peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator (PGC)-1α에 methyl기가 많이 붙게 되고 미토콘드리아 DNA (mtDNA)가 감소되는데, 이러한 미토콘드리아 수와 기능의 감소는 인슐린 저항성을 유발하고 결국 간내 지방축적을 유발하게 된다25).

4. 간의 지방 축적 기전과 지방간 발생

간의 지방증은 간의 전체 무게 중 지질 함유량이 5~10%를 초과할 때 진단된다26). 이는 체내 지방 대사 장애의 결과로 간세포에 TG가 과도하게 축적된 결과이다. 이러한 간 지방의 증가는 다음 다섯 가지 이유들에 의해 비롯할 수 있다27). 첫째로 식이 지방 혹은 칼로리의 과다 섭취에 의한 간으로 지방 유입(inflow)의 증가, 둘째로 지방조직(adipose tissue)에서 지방분해(lipolysis)의 증가와 이로 인한 간으로 FFA의 과도한 유입, 셋째로 간에서 신규 지방합성(de novo lipogenesis)의 증가, 넷째로 간에서 VLDL을 통한 TG 유출(outflow)의 감소, 다섯째로 간에서 지방산 산화(oxidation)의 감소, 즉 공복 중 당신생(gluconeogenesis) 등의 주요 에너지원으로서 사용의 감소 등이다(그림 1)12).

Figure 1.

Normal lipid metabolism. Adipose tissue undergoes lipolysis releasing free fatty acids (FFA) into the circulation. FFA are taken up in the liver where they either are oxidized in mitochondria and peroxisomes or are esterified to triglycerides that can then be packaged and exported as very low-density lipoproteins (VLDL). De novo FFA synthesis within the liver also contributes to the pool of FFA (modified from reference 12).

정상인에서는 간 지방의 80%가 지방조직에서 유래되고, 신규 지방합성이 5%, 식이 섭취가 15%를 차지한다. 이에 비해 NAFLD 환자에서 간 지방의 증가는 지방조직에서의 유입이 60%를 차지하는 반면, 신규 지방합성과 식이유래 지방산 유입이 각각 25%와 15%를 차지하여 상대적으로 더 증가한다28).

지방간 환자에서는 지속적인 에너지 공급과잉과 지방산 대사의 장애로 간에는 TG의 형태로 지질이 점차 축적되고, 혈중 TG 및 FFA의 농도도 증가한다. 이와 같이 간 지방의 양적 증가는 NAFLD 발생과 NASH로의 진행에 특징적인 소견이지만 최근에 지방 성분의 질적인 변화가 중요함이 제시되고 있다. 한 예로 NASH의 생쥐모델에서 간세포에서 중성지방 합성의 마지막 단계를 촉매하는 diacylglycerol aceyltransferase 2를 억제하면 간의 TG는 감소하지만 FFA은 증가하고, 이와 함께 지방과산화와 산화스트레스의 표지자가 증가하고 간소엽(lobule)의 괴사염증(necroinflammation)과 섬유화(fibrosis)가 증가해 NASH로의 진행을 볼 수 있다10). 최근 사람을 대상으로 한 연구에서도 NAFLD 환자에서 diacylglycerol과 TG가 증가되어 있지만 전체적인 FFA 수치는 증가되지 않은 반면, NASH 환자에서는 세포독성을 갖는 자유 콜레스테롤과 FFA 비율이 증가하지만 오히려 phosphatidylcholine은 감소되어 있다. 이런 결과들은 NAFLD의 진행에서 지방의 양적인 증가뿐 아니라 오히려 질적인 변화가 중요함을 지지한다29).

1) 간으로 지방의 유입

정상적으로 식사 후 지방은 창자(gut)에서 지방산과 monoglyceride의 형태로 각기 흡수되었다가 창자세포에서 TG로 재조립되고 chylomicrone (CM)으로 분비되어 먼저 지방조직과 근육에 운반된다. 거기에서 지방성분이 섭취되고 남은 것이 remnant CM의 형태로 다시 운반되어 간으로 유입된다. 장기간 과도한 고칼로리 식이에 의해 지방세포에서 소화할 수 있는 범위를 초과하면 정규 지방조직 밖의 다른 지방조직(ectopic fat)이나 근육과 간에 축적되고 결국 비만과 인슐린 저항성이 발생된다. 이와 같이 고열량/고지방 식이를 통해 과도한 지방이 직접적으로 간으로 유입이 증가될 뿐만 아니라 이차적으로 발생된 인슐린 저항성에 의해 지방조직에서 지방 분해가 증가(즉 FFA 증가)하고 결국 간으로 FFA 유입이 증가하여 간에 지방축적이 발생한다. 참고로 FFA의 간 유입은 caveolins, fatty acid transport proteins (FATPs), fatty acid translocase(FAT)/CD36, fatty acid binding proteins (FABPs) 등과 같은 포화될 수 있는 세포막 단백질 운반체(transporters)에 의해 엄격히 조절된다30).

2) 신규 지방합성(de novo synthesis of lipid) 과정과 조절인자(regulators)

간에서 지방산의 신규 생합성은 여러 가지 핵 수용체(nuclear receptors)와 세포질 전사인자(cytoplasmic transcription factors)들에 의해 조절되는데, sterol regulatory element binding protein(SREBP)-1c, carbohydrate response element binding protein(ChREBP)과 peroxisome proliferators activated receptor (PPAR)-γ의 세 가지가 주요 조절인자이다27,31-33).

이 중 SREBP-1c는 주로 인슐린에 의해 활성화되는 세포질전사인자로서 신규 지방합성을 유도하는데 중심 역할을 한다. 인슐린 외에도 oxysterol binding protein, endocannabinoid receptor CB1, liver X receptors (LXR), suppressor of cytokine signaling(SOCS)-3 등에 의해 활성화되고, 렙틴(leptin)과 glucagon에 의해 억제된다. 이는 acetyl CoA synthetase, acetyl CoA carboxylase(AAC), fatty acid synthase (FAS), stearoyl-CoA desaturase 1과 같은 지방합성 유전자들을 자극하여 지방산 합성을 유도한다34). 이와 같이 인슐린은 SREBP의 발현을 유도하므로 결국 인슐린 저항성 상태에서 증가된 혈중 인슐린은 간에서 지방산 합성을 증가시킨다. 한편 포도당과 포화지방과 sterol은 SREBP 농도를 증가시키는 반면 불포화지방은 감소시킨다.

ChREBP는 포도당 대사와 지방산과 TG의 합성에 필요한 여러 가지 간 효소의 발현에 필요한 전사인자로서, 해당작용(glycolysis)의 주요 조절 효소인 pyruvate kinase의 발현을 유도한다. 결국 이는 지방합성의 전구물질을 제공하게 된다35). 또한 앞서 언급한 대로 ChREBP는 간의 지방합성에 관여하는 효소인 ACC와 FAS을 자극하여 지방산과 TG 합성을 유도한다36). 선천적 비만 생쥐(ob/ob mice) 실험모델에서 ChREBP 유전자 발현이 증가되어 있고, 간에서 ChREBP의 억제는 지방합성의 속도를 감소시켜 지방증을 개선시킨다37).

PPARs는 DNA와 결합하여 유전자 전사를 조절하는 핵 호르몬 수용체(nuclear hormone receptor) 중 하나로 다양한 세포와 조직에 광범위하게 분포하며, α, β/δ, γ 등 세 종류의 동인자형(iso-form)이 있다. PPARα는 갈색 지방조직과 간에 풍부히 존재하며 일부 콩팥, 심장과 횡문근에 분포하는데, 주로 지방세포(adipocyte)의 성장과 분화, 지질 대사와 지질단백 합성과 조직염증반응을 조절한다. PPARα는 FFA을 미토콘드리아로 유입시키는 작용을 하는 carnitine palmitatoyltransperase(CPT)-1을 자극하여 FFA의 β-oxidation를 촉진한다38). PPARδ는 지방과 근육에서 지방 분해와 산화적 인산화를 조절하고 간 손상 시 간성상세포(hepatic stellate cell)를 활성화하는 기능도 있다. PPARγ는 아디포넥틴의 발현 유도를 통해 항염증 작용과 인슐린 감수성 개선 효과를 갖는다39,40). 인슐린은 PPARγ의 발현을 증가시키며, PPARγ에 의한 신규지방합성은 adipogenesis와 lipogenesis의 이중 작용이 관여한다. PPARγ2은 지방세포에서 주로 발현되며 지방세포의 분화와 liporotein lipase 활성을 통한 지방의 저장에 관여한다. PPARγ1는 역할이 아직 불명확하지만 간세포의 adipogenic transformation과 지방세포-특이 유전자(adipsin 등)의 발현 유도를 통해 지방축적에 관계될 수 있다41). 실제로 인슐린 저항성, 지질대사이상 및 지방간을 가진 동물모델에서 간에서 PPARγ1의 발현이 증가되어 있다33).

그밖에 지방합성의 조절에 관여하는 주요 핵 수용체로서 LXR가 있다. 이는 oxysterol에 의해 활성화되는데, retinoid X receptor (RXR)과 함께 LXR/RXR heterodimer를 형성하여 SREBP-1c와 ChREBP를 활성화시키고 앞서 설명한 대로 지방합성을 촉진시킨다42-44). 한편 LXR은 간세포의 FFA 흡수 운반체인 FAT (CD36)을 활성화함으로써 SREBP/ChREBP-비의존지방합성 경로를 매개할 수 있음이 제시되었다45). 따라서 인슐린 저항성 상태에서 증가된 oxisterols, 인슐린과 포도당은 SREBP과 ChREBP에 대한 직접 효과뿐 아니라 LXR의 발현 증가를 통해 신규 지방합성을 유도한다42,43,46). 이밖에 SOCS는 인슐린 저항성이 있는 상태에서 과발현되어 SREBP 활성화를 유도하며47), farnesoid X receptor (FXR)와 pregnane X recptor (PXR) 등의 핵 수용체들이 지질의 항상성 조절에 관여한다30).

한편 렙틴은 간에서 지방산의 β-oxidation과 TG 합성 사이에 대사를 어느 쪽으로 진행하는지 조절하는데 중요한 역할을 한다. 렙틴이 부족한 경우(예: ob/ob mice)나 렙틴 저항성이 있는 경우 β-oxidation보다 TG 합성이 많아져 지방 축적이 증가된다.

3) 지방의 유출(outflow)과 VLDL

간에서 지방의 유출은 TG를 VLDL의 형태로 분비하는 것으로, apolipoprotein B (ApoB)와 TG의 결합(lipidation)과 분비 과정에는 protein disulfide isomerase 효소와 MTTP의 촉매 작용이 필요하다. MTTP의 G/T 다형성에 의한 MTTP의 경미한 기능 장애가 있을 경우 당뇨병에서 지방간의 발생 위험이 증가된다. 반면에 MTTP의 심한 결핍에 의해 abetalipoproteinemia가 발생하는데, 이 경우 진행된 NASH 및 간경변증이 동반될 수 있다. 한편 인슐린은 ApoB 단백의 분해를 촉진하고 SREBP-1c는 MTTP 생성을 억제하는데, 이러한 이중 작용으로 인슐린 저항성 상태에서는 인슐린 증가에 의해 VLDL 합성의 감소와 더불어 결국 간에서 TG의 유출이 억제된다38).

5. 비만과 NAFLD

과체중과 비만은 NAFLD와 관련되어 있음은 잘 알려져 있으며, 비만이 심해질수록 NAFLD와 NASH의 발생이 증가하는 반면, 점진적인 체중감량은 지방간을 호전시킨다48,49). 비만한 사람은 지방조직에서 지방세포에 비해 대식세포(macrophage)의 비율이 증가해 있고, resistin과 visfatin과 같은 chemokines/아디포카인이 높은 농도로 발현한다50). 특히 resistin은 지방세포에서 TG 분해를 유도하며, 동시에 간에서 FAS를 자극하여 간세포내 TG와 FFA을 증가시킨다51). 결과적으로 유리지방산의 과잉 생산과 간세포로의 과도한 유입으로 간에 지방축적(지방간)이 발생한다.

한편 체질량지수를 기준으로 비만하지 않지만 중심부 비만(central obesity)인 경우에도 NAFLD가 발생하는데, 이는 내장지방(visceral fat)의 중요한 역할을 시사한다52). 이를 뒷받침하는 한 연구에서도 내장 지방의 증가는 인슐린 저항성과는 독립적으로 NAFLD의 진행과 연관되어 있다53). 한편 내장지방은 FFA의 저장소일 뿐 아니라 내분비 기관의 하나로서 아디포넥틴, 렙틴, TNFα, interleukin (IL)-6, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 등을 분비하며, 아래에서 설명할 싸이토카인/아디포카인의 복잡한 상호작용을 통해 인슐린 저항성을 유발한다54).

6. 인슐린 저항성

정상적인 지방 대사에 관련하여 식후에 췌장에서 분비된 인슐린은 지방생성(lipogenesis)을 증가시키고 미토콘드리아에서 지방분해와 지방산의 산화과정을 감소시킨다. 인슐린 저항성은 이러한 정상적인 대사 작용을 유지하는 데 필요한 인슐린의 농도가 정상 범위보다 증가된 상태 혹은 정상 범위의 인슐린 농도로는 정상적 대사 반응을 유지하지 못하는 상태를 의미한다52). 이는 인슐린의 세포 내 신호전달체계의 교란에 의해 발생하며 인슐린 저항성에 의해 혈중 인슐린 농도는 증가된다.

먼저 정상적인 인슐린의 신호전달과정을 간략히 기술하면 다음과 같다. 인슐린은 세포막의 인슐린 수용체와 결합하여 활성화(tyrosine 인산화)시키고, 이는 다시 두 가지 insulin resistance substrate (IRS)-1과 IRS-2를 tyrosine 인산화시킨다. 이후 각각의 세포 안 신호전달체계를 통해 대사 작용을 진행하게 된다. 첫째는 PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-AKT/PKB (protein kinase B) 경로로서 IRS-1은 PI3K와 결합하여 AKT/PKB를 활성화하고 이는 세포 안에 있던 GLUT4를 세포막으로 전위시켜 혈중에 있던 포도당을 세포 안으로 흡수시킨다. 이와 같이 IRS-1은 포도당 대사 과정의 시작점이 된다. 둘째는 IRS-2 활성화 이후 RAS-RAF-MEK-MAP (mitogen-activated protein) kinase 경로로서 주로 세포성장과 분화에 작용한다55). 또한 IRS-2는 앞서 설명한 전사인자 중 하나인 SREBP-1c를 유도하여 간세포의 신규 지방합성에서 핵심 역할을 담당한다56).

인슐린 저항성은 IRS의 일차적 결핍에서 발생할 수 있으나 거의 드물며, 대부분은 수용체 결합 이후 신호전달과정의 장애에 의해 발생한다. NAFLD에서 인슐린저항성의 가장 중요한 발병기전은 증가된 유리지방산에 의해 IRS-1의 tyrosine 인산화를 방해하여 불활성화를 유도하고 GLUT4의 세포표면으로의 이동을 억제하여 인슐린 신호전달이 하향 조절되는 것이다57).

이외에도 여러 가지 친염증성 아디포카인(렙틴, resistin 등)과 싸이토카인(TNFα, IL-6 등), 및 kinases (IKK-β, jun-kinase(JNK)-1, SOCS3) 등은 인슐린 신호전달을 교란하여 인슐린저항성을 유발할 수 있다. 이 중 TNFα는 IRS를 tyrosine 대신 serine 인산화시킴으로써 인슐린 신호전달 장애에 핵심 역할을 한다. SOCS 단백질은 아미노 말단 부위의 SH2 domain을 통해서 활성화된 IRS와 결합하여 유비퀴틴화(ubiquitination)를 일으켜 인슐린 신호전달을 방해한다58). 이외에 인슐린 감수성을 높이는 아디포넥틴의 결핍이나 앞서 언급한 resistin이 인슐린 저항성을 유발한다.

일단 유전적 요인과 환경적 요인 등에 의해 말초성 인슐린저항성이 발생하면 간에서 신규 지방합성이 증가되고 지방분해작용이 증가되어 결국 간에서 유리지방산이 증가한다. 이는 간의 인슐린 저항성을 일으키고 동시에 아래 설명할 미토콘드리아, peroxisome, microsome에서 β-oxidation을 증가시켜 reactive oxygen species (ROS) 생성을 증가시킨다59). 이러한 산화스트레스는 염증성 싸이토카인을 증가시키고 이는 다시 인슐린 저항성을 야기한다. 결국 이러한 악순환고리가 지속되어 간의 인슐린 저항성이 더 심해짐에 따라 단순 지방증에서 NASH로 진행될 수 있다60). 다른 한편으로는 고혈당과 고인슐린혈증은 결체조직 성장인자의 발현을 증가시키고, 산화스트레스는 간성상세포를 자극하여 증식시키고 섬유화의 진행을 유도할 수 있다. 실제로 인슐린 저항성의 정도가 심해짐에 따라 섬유화의 진행이 연관되어 있으며, 거꾸로 체중 감량이나 운동 혹은 약제로 인슐린 저항성을 감소시키면 NAFLD가 호전된다61-63). 결론적으로 동물 및 사람을 대상으로 시행한 많은 연구들은 인슐린 저항성이 NAFLD의 발생과 진행에 매우 중요한 역할을 하고 있음을 보여주고 있다38,60,64).

7. 유리지방산과 지방독성(lipotoxicity)

간세포는 정상적인 생리 상태에서 지방산을 산화하여 에너지를 생산하거나 남는 지방산은 독성이 없는 중성지방의 형태로 저장하게 된다. 그러나 간세포의 과도한 유리지방산은 앞서 설명한 대로 인슐린 신호전달을 교란하여 저항성을 일으킬 뿐만 아니라, 세포독성 효과를 유도하여 단순 지방간에서 지방간염으로 진행에 중요한 역할을 한다. 여기에는 아래와 같은 몇 가지 기전이 관여하는 것으로 알려져 있다12). 첫째, 유리지방산에 의한 직접적 세포독성 효과이다. 유리지방산의 계면활성 작용(detergent effect)에 의해 형질막(biologic plasma membrane)에 대한 직접적 손상으로 투과성을 증가시키는데, 예를 들면 lysosomal permeability를 증가시켜 세포독성을 일으킨다. 둘째, nuclear factor-κ B (NFκB)와 같은 염증성 핵 수용체와 TNFα와 같은 염증성 싸이토카인의 합성을 자극한다. TNFα는 앞서 설명한 인슐린 신호전달과정을 교란하여 인슐린저항성을 일으킬 뿐만 아니라 동시에 간세포의 생존신호를 차단하여 아래에 설명할 세포자멸사(apoptosis)에 중요한 역할을 한다. 또한 간성상 세포를 활성화시켜 섬유화에 작용하며, 염증세포의 침윤을 유도한다. 셋째, 유리 지방산은 앞에 설명한 PPAR의 natural ligand이며, PPARα는 미토콘드리아와 microsomes, peroxisomes에서의 지방산 산화 과정을 촉진하여 ROS의 생산을 증가한다. 반면 PPARγ는 NFκB와 TNFα를 억제하고 아디포넥틴을 증가시켜 염증에 길항작용을 한다. 이와 같은 핵 수용체의 정상적 상호 조절 작용을 통한 세포의 항상성 유지는 과도한 지방산의 축적으로 교란되어 친염증성 매개체(NFκB, TNFα 등)의 증가로 기울게 된다. 넷째, 수용 가능한 정상 생리적인 지방산의 산화 과정을 초과하는 과도한 FFA는 세포 안의 ROS의 증가와 항산화 방어물질의 감소로 이어져 결국 산화 스트레스를 유발한다. 이는 세포 안의 미토콘드리아의 기능 장애와 세포자멸사를 유도한다. 다섯째, 이와는 별도로 과도한 유리지방산은 직접적으로 세포질세망(endoplasmic reticulum, ER)에 계속적인 높은 부하(workload), 즉 ER stress를 주어 소위 unfolding protein response (UPR)라는 복잡한 반응을 일으킨다. 이 반응의 결과로 JNK-1, IKK-β/NFκB, TNFα의 염증 신호가 증폭되며, 동시에 간세포는 ER-매개 세포자멸사에 이른다. 여섯째, 유리지방산은 toll-like receptor (TLR)-4를 자극해 간의 쿠퍼세포를 활성화시켜 간섬유화에 일조한다52).

8. 산화스트레스(oxidative stress)와 미토콘드리아 기능장애(mitochondrial dysfunction)

동물 및 사람에서의 많은 연구에서 산화스트레스의 정도와 지방간염의 진행 정도에 강한 연관성이 있음이 잘 알려져 있다52). 이러한 NAFLD에서 산화스트레스는 위에서 설명한대로 주로 과도한 FFA에 의해 발생한다. 지방산의 산화는 정상적인 상태에서는 주로 미토콘드리아의 β-oxidation에 의해 이루어져 에너지 생산을 하게 되지만, NAFLD에서 지방산의 유입이 과다해지면 미토콘드리아의 β-oxidation가 포화가 되고 peroxisome과 microsome과 같은 변경된 장소에서 산화 과정이 증가하면서 ROS 생성이 증가한다60). 한편 미토콘드리아에서도 과도한 유리지방산 유입으로 β-oxidation이 증가함에 따라 산화과정에서 발생하는 전자(electron)가 과도하게 발생하고 미토콘드리아 호흡사슬(respiratory chain)에 원활하게 전달되지 못하면 미토콘드리아에서 ROS 생성이 더욱 증가하여 mtDNA를 손상시키며 형질막의 지질과산화를 일으키고, 결국 미토콘드리아의 기능장애를 야기한다. 이는 다시 호흡사슬을 손상시키는 악순환을 일으키게 한다65,66). 실제적으로 NASH환자에서 현미경적으로 미토콘드리아의 종창(swelling), mitochondrial cristae의 소실, paracrystalline inclusions가 관찰되는 일련의 변화를 볼 수 있고60), 미토콘드리아 호흡사슬의 활성도가 감소함을 볼 수 있다67). 결국 이러한 미토콘드리아의 기능장애로 세포는 세포자멸사 과정으로 진행된다.

다른 한편으로 세포 안에서 ROS는 다중불포화지방산(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)과 상호작용하여 지질과산화를 유도하고 그 결과 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)와 malondialdehyde(MDA)가 생성된다52). HNE와 MDA는 ROS보다 긴 반감기를 가지며 세포 밖으로 자유롭게 확산되어 멀리 있는 다른 세포에도 산화스트레스를 줄 수 있게 되고 결국 산화스트레스 효과를 증폭하게 된다. 다른 한편으로 이들은 nucleotide와 단백합성에 영향을 미치고, 친염증성 싸이토카인을 증가시키며 간성상세포를 활성화시켜 궁극적으로 염증과 간섬유화를 유도한다52).

9. NAFLD에서 선천면역과 창자(gut)의 역할

내독소(endotoxin)는 그람음성 세균의 외벽을 구성하는 성분으로 장내 미생물균체(gut microbiota)에 의해 분비되고 문맥혈관을 통해 간으로 직접 유입되는데, NAFLD 환자에서 염증의 진행과정에 중요한 역할을 한다. 즉, NAFLD 환자에서는 장내 세균총이 증가되는데, 장내 그람음성 세균의 lipopolysaccharides(LPS) 유입의 증가는 선천면역반응에서 중심 역할을 하는 TLR-4 수용체를 통해 TNFα 등의 친염증반응 매개체의 분비를 자극하게 되며 결국 간 손상과 섬유화에 일조하게 된다52). 한편 간의 쿠퍼세포(Kupffer cell)는 내독소에 의해 직접 활성화되며 NASH 환자에서 증가됨을 관찰할 수 있다68,69). 유전적으로 비만하거나 식이유도된 비만 생쥐에서 내독소에 의한 간 손상이 감작되기 쉽고, 소장세균의 과증식을 보인다70,71). 동물모델에서는 장관미생물총을 변화시켜 내독소의 양을 줄이는 항생제나 생균제(probiotics)가 지방증과 염증을 개선시킴을 보고하고 있다70-73).

다른 한편으로 최근 식이유도된 생쥐모델의 한 연구 결과에 따르면 장내세균의 DNA에서 풍부하게 발현되는 비메틸화(unmethylated) CpG motifs를 인식하는 TLR-9을 통해서도 염증반응이 증진되는데, 쿠퍼세포의 IL-1β 생산의 유도를 통하여 간의 지방증과 염증 및 섬유화 과정을 촉진하며 결국 NASH의 진행과 관계된다74).

10. 싸이토카인(cytokines)/아디포카인(adipokines)

앞서 설명한 대로 지방조직은 섭취된 잉여의 에너지를 지방으로 저장하는 동시에 공복 등의 에너지가 필요할 때 지방분해를 통해 FFA를 생산하여 에너지 공급원으로서 기능을 할 뿐만 아니라 다양한 싸이토카인/아디포카인을 분비하는 내분비 장기이기도 하다. 이들은 지방조직의 지방세포뿐 아니라 대식세포, 침윤성 단핵구와 섬유아세포(fibroblast) 등의 간질세포(stromal cells)에서도 분비한다. 이러한 싸이토카인/아디포카인은 실질적으로 특히 내장비만과 관련하여 강하게 발현되어 있으며, 대사 조절, 염증 조절, 조직손상의 복구 등의 다양한 기능을 수행하고, 이에 따라 종류도 매우 많다52,75). 이와 같이 NAFLD에서 대부분의 싸이토카인은 유리지방산 증가와 같은 대사장애로 인하여 지방조직에서 유래되지만, 앞서 설명한 대로 창자에서 내독소의 유입 증가로 인해서도 싸이토카인의 생성이 증가된다. 특히 진행된 NASH 환자에서는 다른 진행된 간 질환에서와 마찬가지로 창자에서 내독소의 유입이 더욱 증가된다.

여기서는 일부 잘 알려진 아디포카인들, 즉 아디포넥틴, 렙틴, TNFα, IL-6, resistin 등과 같은 일부 싸이토카인의 NAFLD 발병기전에 대한 역할을 중심으로 간략히 정리하고자 한다.

1) 아디포넥틴(adiponectin)

아디포넥틴은 지방조직과 부분적으로 간의 성상세포에서 분비되는 싸이토카인으로 전체 지방조직의 양과 밀접한 연관이 있으며, 지방조직의 양이 증가될수록 혈중 농도는 감소한다. 실제 NAFLD, 당뇨, 비만 환자에서 혈중 농도가 감소되어 있고, 포화 지방이 풍부한 식사는 아디포넥틴의 분비를 자극한다.

아디포넥틴은 두 가지의 수용체를 가지고 있는데 골격근과 지방조직에 많은 AdipoR1과 주로 간에 분포하는 AdipoR2가 있다76). AdipoR1과 AdipoR2 각각의 후속반응기(downstream effector)에는 adenosine monophosphate-activated protein kinase(AMPK)와 PPARα가 있다75). 아디포넥틴은 간, 골격근과 지방조직에서 인슐린 감작효과(sensitizing effect)를 가지고 있으며, 지방 조직에서 지방분해를 억제하고 간에서 지방산의 산화과정 촉진과 지방산 합성의 억제를 통해 지방 축적을 억제한다. 한편으로는 NFκB, TNFα, IL-6 등의 친염증성 매개체를 억제하고 IL-10과 같은 항염증성 매개체를 자극하여 염증 길항 작용에 중요한 역할을 한다. 이외에도 PDGF, TGF β 등 섬유화 물질과 활성화된 간성상세포를 억제하여 항섬유화 작용도 갖고 있다75). 또한 최근에는 Fas-mediated apoptosis의 억제 효과가 알려졌다77).

실제로 이와 관련된 몇몇 연구결과를 살펴보면 NASH의 실험 모델에서 아디포넥틴 투여로 TNFα의 부분적인 억제, 괴사성 염증과 지방증의 감소로 인한 간 보호효과 및 항섬유화 효과를 보여 준다78). NASH 환자에서 아디포넥틴의 낮은 혈중 농도는 인슐린저항성과 허리엉덩이 비율(waist-hip ratio)와는 독립적으로 관찰되며79), 간조직에서 증가된 지방의 양과 광범위한 간세포 괴사와 연관되어 있다80). 아디포넥틴은 심한 조직손상과 ALT 수치와 역비례하고, 인슐린 저항성을 가진 환자에서 비만 수술(bariatric surgery) 후에 낮은 아디포넥틴 mRNA 농도는 NASH의 존재를 예측하는데 도움이 된다81). NASH 환자에서 아디포넥틴과 AdipoR2 mRNA의 간에서의 발현은 단순 지방증 환자와 비교하여 감소되어 있고, AdipoR2 발현은 ALT 수치와 섬유화 진행 정도와 역비례한다82).

2) 렙틴(leptin)

렙틴은 비만 유전자(ob gene)의 산물로, 체내 지방조직의 양과 비례해서 주로 지방세포에서 혈중으로 분비된다. 렙틴의 역할은 에너지 초과 상태에서 시상하부에 작용하여 음식물 섭취, 교감신경계의 긴장도(tone)와 에너지 소비를 조절하여 항비만(anti-obesity) 신호를 내보낸다. 렙틴은 수용체에 결합 후 Janus kinase 2 (Jak2)와 signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) 경로를 통해 생리 작용을 수행한다.

렙틴은 유리지방산의 간으로의 유입을 감소시키고, 지방 조직이 아닌 다른 조직에서의 지방축적을 억제하는 효과를 갖고 있다83). 간에서 렙틴은 중추신경계를 통한 간접적 효과와 간에서 직접적으로 TG 합성을 억제하고 β-oxidation을 증가시키며 AMPK의 활성화를 통해 지방간의 발생을 억제한다. 실제 선천적 ob 유전자 결핍(ob/ob mice) 등에 의한 렙틴의 부족은 심한 비만과 지방간을 야기한다.

반면 렙틴은 T cell과 대식세포에서 싸이토카인의 생산 및 탐식작용(phagocytosis)을 조절하는 친염증성 기능을 갖고 있으며, 세균감염이나 알코올성 간 손상에 생리적인 방어 기능을 갖는다84). 실제 렙틴 결핍 동물실험에서 세균 혹은 바이러스 감염에 더 취약하며 내독소 투여 시 간 독성 증가와 사망률 증가를 관찰할 수 있다85).

다른 기능으로 렙틴은 렙틴 수용체를 통해 직접 간성상 세포를 자극하여, 섬유화를 촉진하고 ROS 생산을 증가시키며 vascular endothelial growth factor (VEGF)의 발현을 상향 조절하여 신생혈관 생성에도 관여한다. 기타 쿠퍼세포와 대식세포를 활성화하고 혈관내피세포를 자극하여 tumor growth factor (TGF) β를 분비하게 하는 등의 섬유화 작용도 있다. 최근에는 암 발생과의 연관성도 제시되었다. 직접적으로 암세포의 증식, 침윤과 전이를 촉진하며86), 앞서 설명한 대로 섬유화와 신생혈관 생성을 통해 간접적으로 발암 과정을 촉진한다.

한편 비만 환자에서 렙틴은 증가되어 있는데, 이는 렙틴 저항성이 있음을 의미한다. 이 기전은 충분히 밝혀지지 않았지만 SOCS3의 발현 증가와 같이 렙틴의 신호전달에 장애가 있을 것으로 여겨진다. 최근에는 cannabinoid receptor 1 (CB1)에 의한 렙틴 저항성 발생이 제시되었다87). 따라서 SOCS3나 CB1를 억제하면 렙틴 저항성이 개선될 수 있다.

NAFLD 환자에서 렙틴의 혈중 농도에 대한 논란은 많지만 렙틴 농도는 체지방과 일정하게 관련되어 있다. 혈중 렙틴의 농도는 NASH 환자에서 체질량지수와 독립적으로 증가되어 있고, 보다 진행된 경우에는 더 높은 농도를 보인다88). 최근 연구에 따르면 렙틴 농도는 지방증의 진행 정도와 직접적으로 관련이 있지만 간의 염증과 섬유화와는 관련이 없고89), 심지어 NASH 환자에서 대조군과 비교하여 혈청 렙틴의 농도가 차이가 없다90,91). NAFLD의 동물 모델에서는 만성적 간 손상 자극에 대한 섬유화의 과정에 핵심적인 역할을 하는 렙틴이 실제 사람에서는 다른 결과들을 보고하고 있어 좀 더 명확한 연구가 필요하다.

3) TNFα

앞서 설명한 대로 NAFLD와 관련하여 TNFα는 간세포, 지방세포와 간과 지방조직의 간질세포들에서 분비되는 강력한 염증성 싸이토카인의 하나로 인슐린 저항성의 발생과 지방증에서 지방간염의 진행의 병태생리에 매우 중요하다.

IKK-β/NFκB와 c-jun N-terminal kinase (JNK)의 활성화를 통해 IRS-1의 기능을 방해하여 인슐린 신호전달과정을 억제하며84), 동시에 염증성 경로를 활성화시킨다92). TNFα에 의해 활성화된 NFκB는 다시 TNFα 자체를 포함한 IL-8 (강력한 neutrophil chemotactic factor의 하나)과 IL-6 (말초 인슐린 저항의 매개체 중 하나)의 유전자 발현을 증가하여 친염증성 경로와 인슐린 저항성의 악순환 고리를 형성한다. 한편 TNFα는 아래에서 설명할 세포막의 사망수용체(death receptor)를 통해 mitochondrial permeability transition (MPT)을 유발하여 세포자멸사 과정을 촉진한다93). 이 세포자멸사 과정 중 생성되는 cytokeratin (CK)-18 분해산물의 혈중 농도는 세포자멸사가 증가되어 있는 지방간염을 단순 지방간과 구별하는 표식자가 될 수 있다94). 한편 앞서 설명한 대로 TNFα와 아디포넥틴은 생물학적인 작용이 정반대로 서로의 작용을 억제한다95).

실제로 유전적 비만생쥐에서 지방간은 TNFα의 발현을 억제하거나 TNFα 중화항체(neutralizing antibody)를 투여함으로써 호전되며84), NASH 환자에서 TNFα는 높은 농도를 보이고, 여러 실험 모델에서 혈청과 간의 TNFα는 NASH의 진행된 소견과 관련이 있다52).

4) IL-6

IL-6는 비만환자의 지방조직에서 발현이 증가되어 있고, 염증반응과 T 및 B 세포 조절에 중요한 역할을 한다75). IL-6는 수용체와 결합, glycoprotein 130 (gp130)을 경유하여 렙틴과 유사하게 Jak/Stat3 신호전달경로를 활성화시킨다. 한편 IL-6는 SOCS3 발현을 유도하고 이는 앞서 설명한 대로 렙틴 저항성과 IRS-1의 억제를 통한 인슐린저항성에 관여한다75).

인슐린 저항성과 NAFLD를 가진 실험모델에서 혈청 IL-6농도는 증가되어 있고52), 사람을 대상으로 한 연구에서 혈청과 간내 IL-6는 지방증, 괴사염증, 섬유화의 진행 정도와 선형의 유의한 관계를 보인다53,96).

5) Resistin

Resistin은 주로 지방조직에서 발현되며, 식이-유도 비만 혹은 유전적 비만 설치류 실험에서 혈중 농도가 증가되어 있고, 비만과 인슐린 저항성과의 연관성이 알려져 있다. Resistin은 간성상세포에서도 발현되어 있는데, 간성상세포가 활성화되어 있을 때 resistin에 반응하여 NFκB와 친염증성 싸이토카인의 발현이 증가된다.

고지방 섭취를 시킨 resistin 결핍 생쥐 모델에서 VLDL 분비와 지방침착이 감소되어 있는데, 이는 resistin이 지방간 발생에 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나 사람에서 resistin의 역할은 충분히 밝혀져 있지 않다. NAFLD 환자에서 정상인과 비교해 혈중 농도와 지방조직 내 resistin mRNA 발현이 증가되었고, NASH의 진행을 평가하는 NAFLD activity score(NAS)와 직접적인 연관성이 제시되었다97). 하지만 다른 연구에서는 NAFLD 환자에서 낮은 resistin 농도를 보이고, 인슐린 저항성이 아닌 간내 지방함량에 역비례함을 제시하고 있어, 서로 상이한 결과를 보이고 있다75).

6) 기타 아디포카인

Visfatin은 처음 내장지방에 보다 선택적으로 발현됨이 알려졌지만 아직 분명하지 않으며, 사람에서 NAFLD가 있는 제2형 당뇨병과 대사증후군과 관련되어 증가되어 있다98). 최근 한 연구에서 고농도의 visfatin은 간문맥염의 존재를 예측하였는데, 염증반응에도 관여함이 제시되었다99).

Retinol-binding protein 4 (RBP4)는 비타민 A에 대한 특이운반단백질로 주로 간세포(80%)와 일부 지방조직(20%)에서 분비된다. 세포의 대사와 증식 기능에 관여하여 지방합성(steatogenesis)을 유도한다. 건강한 성인에서 혈중 RBP4의 농도는 인슐린감수성에 역비례하고 인슐린저항성과 간 지방과는 양의 상관관계를 보인다100). 이와 같이 당뇨병이 없는 개체에서 RBP4의 농도는 말초 인슐린 감수성과 독립적인 연관성을 보임에 따라, 인슐린저항성의 훌륭한 표지자(marker)로 제시되었다. 최근 NAFLD를 가진 당뇨병 환자에서도 혈청 RBP4 농도 증가가 있으며, 인슐린 저항성 및 간의 지방과의 연관성이 다시 보여졌다. 그러나 RBP4가 원인 인자로 작용하는지 아니면 단지 지방간의 표지자에 불과한지는 좀더 연구가 필요하다.

11. 세포자멸사(apoptosis)

앞에 여러 곳에서 부분적으로 설명된 것처럼, 최근 NAFLD의 병인과 진행에서 세포자멸사의 역할이 중요하게 다루어지고 있다. 물론 세포자멸사는 여러 가지 원인에 의한 간손상에 공통되는 기전의 하나이다. 지면 관계상 자세히 다루기 어렵지만, 세포자멸사의 과정은 크게 외인성 세포자멸경로(extrinsic apoptotic pathway)와 내인성(intrinsic) 세포자멸경로가 있다. 외인성 경로는 TNFα와 Fas 등의 사망수용체(death receptor)를 통해 caspase-8이 활성화되는 경로이며, 내인성 경로는 미토콘드리아가 가장 중심역할을 하고 있고 기타 ER 등의 세포내부 소기관(organelle)의 장애에 의한 경로이다. 앞서 설명한대로 유리지방산은 미토콘드리아의 장애에 의한 caspase-9 활성화와 ER stress를 통한 caspase-12 활성화를 통해 세포자멸사를 유도할 수 있으며 TNFα는 사망수용체를 통해 작용한다.

실제 NASH의 실험모델에서 Fas 수용체의 발현이 증가되어 있으며101), 실제 단순 지방증 환자와 비교하여 NASH 환자에서 세포자멸사가 증가하고, NASH 환자에서 Fas 수용체 발현 증가와 간세포 자멸사와 간섬유화와 염증의 정도 사이에 양의 상관관계가 관찰되었다102). 더욱이 최근에 앞서 기술한 대로 세포사멸의 표지자로서 caspase-generated CK-18 fragments의 혈장 농도가 다중회귀 분석에서 NASH의 독립적인 예측인자로 밝혀졌다94).

12. 발병기전 요약

정상적으로는 식이섭취 혹은 지방조직에서 간으로 유입되었거나 간에서 생성된 FFA는 대부분 TG로 전환되어 VLDL의 상태로 간세포 밖으로 유출되거나 FFA가 미토콘드리아의 β-oxidation 과정에 의해 에너지로 이용된다. 이러한 균형된 정상 생리기능을 초과하거나 그 과정의 교란 혹은 장애로 인한 잉여의 지방산은 세포독성이 없는 TG로 간세포 안에 축적이 되고 결국 지방간이 발생한다. 한편 유전적인 요인과 생활 습관(식이와 운동) 등의 환경적인 요인에 의해 발생된 인슐린저항성은 이런 정상 생리기능 장애의 중심에 위치하며, 지방조직에서의 지방분해 증가와 간에서의 신규 지방합성의 증가로 이어져 과도한 FFA를 생산한다.

NASH의 발생과 진행 과정은 널리 인정되고 있는 이론인 ‘two-hit 가설’에 따라 간세포 안에 TG의 축적(즉 지방간, 첫 번째 타격)이 있고, 그 위에 두 번째 타격이 가해져 발생한다. 물론 단순 지방증 중 일부에서만 NASH가 발생하므로 유전적인 소인이 작용할 것으로 여겨진다. 두 번째 타격에는 과도한 FFA에 의한 직접적인 지방독성 효과와 미토콘드리아, microsome, peroxisome에서 지방산의 β-oxidation의 증가로 생성되는 산화스트레스가 중심 역할을 한다. 이로 인한 친염증성 핵 전사인자/수용체, 특히 NFκB와 싸이토카인/아디포카인, 특히 TNFα의 증가는 다시 인슐린저항성을 악화시키고, 악순환고리를 만든다. 여기에 창자에서 유래되는 내독소 유입의 증가에 따른 염증 반응의 자극도 일조하게 된다. 유리지방산과 염증성 매개체들에 의해 직접, 간접적으로 ROS의 재생산, 지질과산화, 미토콘드리아의 기능장애, 간세포의 세포자멸사 등이 복잡하게 서로 관련되어 있으며 다시 이들 사이의 악순환 고리를 통해 염증 반응은 재증폭된다. 다른 한편으로는 유리지방산 혹은 염증 매개체들에 의해 간의 간성상세포, 쿠퍼세포, 혈관내피세포 등이 자극되어 염증 및 간섬유화 과정의 악순환고리를 돌게 된다. 이러한 과정이 장기간 유지되면 염증과 섬유화가 더 진행되고 결국 간경변증이 발생된다(그림 2)103).

Figure 2.

Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease development and progression.

CTGF, connective tissue growth factor; ER, endoplasmic reticulum; FA, fatty acid; FFA, free fatty acid; HSC, hepatic stellate cell; IR,insulin resistance; IRS, insulin receptor substrate; NFκB, nuclear factor-κ B; ROS, reactive oxygen species; TNFα, tumor necrosis factor-α (modified from Reference 103).

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Figure 1.

Normal lipid metabolism. Adipose tissue undergoes lipolysis releasing free fatty acids (FFA) into the circulation. FFA are taken up in the liver where they either are oxidized in mitochondria and peroxisomes or are esterified to triglycerides that can then be packaged and exported as very low-density lipoproteins (VLDL). De novo FFA synthesis within the liver also contributes to the pool of FFA (modified from reference 12).

Figure 2.

Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease development and progression.

CTGF, connective tissue growth factor; ER, endoplasmic reticulum; FA, fatty acid; FFA, free fatty acid; HSC, hepatic stellate cell; IR,insulin resistance; IRS, insulin receptor substrate; NFκB, nuclear factor-κ B; ROS, reactive oxygen species; TNFα, tumor necrosis factor-α (modified from Reference 103).