골다공증의 치료
The medical treatment of osteoporosis
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서 론
골다공증은 연령증가에 비례하여 발생률이 상승하는 대표적인 질환이다. 급속한 경제 성장과 의료 기술의 발전으로 우리나라의 평균 수명은 1970년 62세에서 2005년에는 79세로 증가하였으며, 평균수명의 증가에 따라 노년인구도 증가하여 1960년 노년인구의 비율이 2.9%였던 것이 2005년에는 9.1% 증가하였다. 우리나라의 2008년 국민건강영양조사에 따르면 50세 이상 인구의 19.3% (약 251만명)가 골다공증 환자일 것으로 추정하고 있는데, 향후 그 수는 상당히 증가할 것으로 예상되고 있다. 건강보험심사청구자료에 따르면 매년 20만건 이상의 50세 이상의 골다공증성 골절이 발생하며 매년 발생률이 늘어나는 것으로 보고되고 있다. 골다공증으로 인한 고관절 및 척추골 골절은 직접 사망의 원인이 되기도 하며, 심각한 장애가 동반되고 많은 의료비가 소모되는 합병증이 흔히 동반되어 의학적, 사회적, 경제적으로 심각한 문제를 야기한다. 따라서 골다공증 환자를 적절히 치료하여 골절을 예방하는 것은 매우 중요하다. 여기서는 골다공증의 약물치료에 초점을 맞추어 이의 실제적인 사용에 대하여 알아보고자 한다.
1. 칼슘, 비타민 D
1) 칼슘
칼슘은 적게 섭취하면 골소실이 발생하므로 권장량 이상 섭취가 필요하다. 특히 칼슘 섭취가 적거나(400 mg/일 미만), 폐경 여성, 스테로이드 복용 환자인 경우 반드시 보충해 주어야 한다. 2005년 한국 영양학회의 권장 칼슘 섭취량은 여자 50세 이상인 경우 1,000 mg, 상한 섭취량은 2,500 mg이다.
2) 비타민 D
한국은 비타민 D 부족이 가장 심각한 나라 중의 하나로, 폐경 여성, 노인, 실내생활로 인하여 자외선에 덜 노출이 되는 경우 더 문제가 될 수 있다. 고령의 여성에 있어서 비타민 D3와 칼슘을 동시에 투여받을 경우 고관절 및 비척추성 골절을 43%까지 감소시켰다는 보고가 있다. 2005년 한국 영양학회의 비타민 D의 충분 섭취량은 20~49세의 경우 하루 200 IU이고, 이외의 연령에서는 400 IU이다. 임신, 수유부는 600 IU 이상의 비타민 D를 섭취해야 한다. 상한 섭취량은 2,400 IU이다. 중요 이상 반응은 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증이며 장기간 지속되면 신결석증이나 신석회화증이 발생할 수 있다. 고칼슘뇨증은 고칼슘혈증이 나타나기 전에 발생하므로 이상반응이 의심되면 6~8주마다 정기적인 검사를 시행하여 투여 용량을 조절한다.
적절한 투약 대상자: 모든 골다공증 또는 골감소증 환자
처방전 예: elemental calcium 500 mg+plain vitamin D 800 IU p.o. daily
2. 여성 호르몬 요법
1) 에스트로겐 단독 또는 에스트로겐+프로게스테론 복합 요법
에스트로겐 결핍은 폐경 후 여성에서 골 소실의 주요한 원인으로 잘 알려져 있다. 많은 연구에서 에스트로겐 보충은 골밀도의 증가, 골흡수표지자 감소, 골절의 위험도 감소와 연관이 있다. 에스트로겐 보충은 폐경 직후의 여성에 있어서 특히 효과적인데, 이는 폐경 초기에 골 소실이 가장 많이 일어나서 폐경 무렵 5~7년간 3~5%의 골 소실이 일어 나기 때문이다. 그러나 WHI 연구에 따르면 여성 호르몬 요법은 전체 사망률과 관상동맥 질환의 위험이 50대 이후 연령이 증가함에 따라 높아지는 경향을 보였다. 50대 여성에서 뇌졸중의 절대 위험 또한 증가를 보였다. 에스트로겐 요법에서는 유방암의 발생 위험이 감소하였으나 에스트로겐+프로게스테론 요법에서는 고령의 폐경 후 여성에서 5년 이상 장기간 사용할 경우 유방암 발생 위험을 24% 증가시켰다. 따라서 FDA에서는 골다공증 치료에 있어서 여성 호르몬 요법보다는 다른 치료 방법을 먼저 고려하도록 하였으며, 심한 폐경 관련 증상이 동반될 경우 폐경 초기 여성에 있어서 최소 용량으로 최소 기간 투여하도록 권고하였다. 에스트로겐 단독 치료의 경우 뇌졸중과 혈전색전증의 증가 이외에는 관상동맥 질환 및 유방암의 증가는 없으므로 자궁 적출 여성 등의 상황에서는 가능한 에스트로겐 단독요법으로 사용하는 것을 권장한다. 여성호르몬 치료 이후에는 최소 년 1회 진찰과 검사를 통하여 치료 지속 여부를 결정해야 한다. 진단이 불명확한 질출혈, 활동성 혈전색전증, 급성 담낭질환, 급성 간질환과 유방암과 자궁내막암 등 에스트로겐 의존성 암에서는 금기이다.
적절한 투약 대상자: 폐경직후 여성, 갱년기 증상 동반
처방전 예: 에스트로겐 단독제(자궁 적출 여성), 에스트로겐+프로게스테론 복합제(자궁 존재 여성) p.o. daily
2) 티볼론
에스트로겐 수용체를 통하여 에스트로겐 유사체의 역할을 하며, 효소 활성화의 변화에 의해 조직 선택성을 나타내어, 유방과 자궁내막 조직은 자극하지 않으면서 폐경 증상의 완화 및 폐경 후 골 소실을 예방하게 된다. 2년간 투여 시 요추 골밀도 및 대퇴골 골밀도가 증가하였으며, 골절의 위험도도 3년간 저용량(1.25 mg)을 투여한 결과 척추 골절의 상대 위험도가 43%, 비 척추 골절은 26% 감소하였다. 그밖에 안면홍조, 질 건조증 등 폐경 증상의 완화 효과가 있다.
위장관 장애 등의 소화기계 부작용과 어지러움, 우울증, 두통, 편두통 등의 정신 신경계 부작용이 있다. 관절 및 근육통, 가려움증 등이 나타날 수 있으며 지루성 피부, 안면 체모의 증가 등 안드로겐성 부작용이 나타날 수 있다. 금기증은 여성 호르몬 요법과 유사하다.
적절한 투약 대상자: 폐경직후 여성, 갱년기 증상 동반
처방전 예: 티볼론 2.5 mg (1 Tab) p.o. daily
3. 여성호르몬 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)
신체의 조직에 따라, 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나 길항제로 작용할 수 있는 특징을 가진 약제이다. 대규모 임상시험인 MORE 연구에서 4년간의 랄록시펜 투여로 새로운 척추골 골절을 30% 감소시켰으나, 고관절과 비척추골 골절의 위험도는 유의하게 감소시키지 못하였다. 유방암의 발생을 유의하게 감소시키며, 자궁내막암 및 난소암도 감소하는 것으로 보고되었다. 이상반응으로는 열성 홍조, 하지 저림, 사지 부종이 있다. 열성 홍조는 보통 치료 후 처음 수개월 동안 약 1/4에 나타나지만 그 정도는 가볍다. 그러나 폐경 직후에는 사용하지 않는 것이 좋다. 서양인에서 정맥 혈전색전증을 2~3배 증가시키며 치명적 뇌졸중의 위험도를 49% 증가시켜 이러한 현병력 또는 과거력 환자들에게는 금기이다.
적절한 투약 대상자: 55세~65세 폐경 후 여성, 척추골절 예방
처방전 예: 랄록시펜 60 mg (1 Tab) p.o. daily
4. 비스포스포네이트
현재 비스포스포네이트는 가장 널리 처방되는 골다공증 치료의 일차 선택 약제로 파골세포의 기능을 약화시키고 세포사멸을 유도하여 골흡수를 억제한다. 경구 알렌드로네이트(10 mg daily, 70 mg weekly), 경구 리세드로네이트(5 mg daily, 35 mg weekly, 150 mg monthly), 이반드로네이트(경구 150 mg monthly, 정주 3 mg quarterly), 졸레드로네이트(정주 5 mg yearly)가 미국 및 한국 FDA에서 승인된 비스포스포네이트 약제이며, 파미드로네이트(경구 100 mg daily, 정주 30 mg quarterly)는 국내에서 골다공증 치료제로 사용되고 있다. 이들 약제 모두 척추 및 대퇴골의 골밀도의 유의한 증가와 골다공증성 척추 및 비척추 골절을 의미있게 예방한다. 스테로이드유발성 골다공증(steroid-induced osteoporosis)에도 유의한 효과를 보인다.
일반적으로 독성이 별로 없으나 경구투여 시 경도의 소화관 증상이 나타날 수 있다. 따라서 경구 약제는 공복 시 약 150 mL 이상의 충분한 양의 물과 같이 복용 후 30분~1시간 동안 공복을 유지하면서 눕지 않도록 한다. 식도염 증상 발생 시 약제의 종류를 바꾸어 보거나, 일시적으로 약물 투여를 중지한 후 증상이 호전되면 재투약해 볼 수 있다. 또는 주사제제로의 변경도 고려할 수 있다. 식도협착, 역류성 식도염 등의 환자에게는 경구투여하지 않도록 한다. 과도한 골재형성 억제로 인한 비전형적 골절의 문제가 지속적으로 제기되었으나 최근 보고에서 연관성은 크지 않은 것으로 보고되었다.
주로 항암제와 병행해서 사용되는 고용량 주사용 비스포스포네이트의 부작용으로 보고된 턱뼈괴사(osteonecrosis of the jaw, ONJ)는 골다공증 치료로 사용되는 경구 용량에서는 매우 드물지만 장기간 사용 시 증가할 수 있다는 보고가 있어 주의하여야 한다. 치과 진료 시 비스포스포네이트를 복용한다는 사실을 알려야 하며, 구강 위생 청결을 유지하고 동통이나 부종 및 노출된 턱뼈가 보이면 즉시 진료를 받도록 한다. 3년 이상 비스포스포네이트 사용 환자이거나 스테로이드 제제를 같이 복용하는 환자의 경우 침습적인 치과 치료 시, 최소 3개월간 비스포스포네이트를 중단하도록 한다. 주사용 비스포네이트를 사용 시에는 빠르게 정맥 주사할 경우 신장 기능에 장애를 줄 수 있으므로 정해진 주입속도를 준수해야 한다.
적절한 투약 대상자: 폐경 후 여성 또는 노인 남성 또는 스테로이드 유발성 골다공증, 골절 예방
처방전 예: 비스포스포네이트 식전 경구 투약 또는 정맥 주사(적절한 투약 간격 선택)
5. 칼시토닌
파골세포의 수용체에 결합하여 골 흡수를 억제한다. 칼시토닌은 근육, 피하주사 또는 비강 내 투여가 가능하다. PROOF 연구에서 칼시토닌은 요추 골절의 위험도를 감소시켰으나 비 척추성 골절에서는 위험도의 감소를 보여주지 못하였다. 칼시토닌은 급성 척추 골절 시 동통의 감소에도 이용할 수 있다. 칼시토닌은 비스포스포네이트에 비해 치료 효과가 떨어져 골다공증의 일차 약제는 아니지만 폐경 후 5년이 지난 골다공증 환자, 다수의 약제들을 복용하고 있는 고령의 환자나 골절 시 진통효과를 위하여 고려해 볼 수 있다. 부작용으로는 칼시토닌의 비강 분무에 의한 비염 정도가 문제 될 수 있다. 주사제는 안면 홍조, 오심, 구토 등이 발생할 수 있다.
적절한 투약 대상자: 골절에 의한 통증을 동반한 골다공증 환자
처방전 예: 칼시토닌 경구 또는 비강 투여
6. 부갑상선호르몬
현재 골다공증 치료 약제 중 유일한 골형성 촉진제이다. 간헐적인 소량의 부갑상선호르몬 1-34의 투여는 골흡수의 증가나 고칼슘혈증을 발생시키지 않고 골형성을 촉진시킨다. 21개월의 치료 기간 동안 골밀도의 증가와 더불어 65%의 골절의 위험도를 감소시키는 효과를 보였다. 스테로이드 유발성 골다공증에도 유효하여 비스포스포네이트제제(알렌드로네이트)보다 골밀도 증가 및 척추 골절 예방 효과가 우월한 것으로 보고되었다. 유의한 이상 반응으로는 기립성 저혈압에 의한 어지러움증과 다리의 통증이 있다. 일부의 환자에서 경미한 고칼슘혈증이 있었으며, 지속 시 칼슘투여 용량의 조절이 필요하다. 파제트병, 설명되지 않는 알칼리성 인산분해효소의 증가를 보이는 환자, 소아, 골에 대한 방사선 치료를 받는 환자 등 골육종의 발생 위험이 증가된 경우 등은 금기증이고, 이외에도 골전이암 혹은 골의 악성 종양, 골다공증 이외의 대사성 골질환, 고칼슘혈증이 있는 경우, 임신 혹은 수유 시에도 금기이다. 요로결석이 있는 경우 또는 강심제를 복용 중인 경우는 주의를 기울여야 한다. 부갑상선 호르몬제의 투여 기간은 국내에서는 1년 6개월(미국은 2년)이내로 할 것을 권장하고 있다.
적절한 투약 대상자: 골절을 동반한 중증 골다공증 또는 스테로이드유발성 골다공증
처방전 예: 테리파라타이드 20 μg daily subcutaneous injection
일반적인 골다공증 약제의 보험 급여 기준
골다공증 약제의 일반적인 보험 급여 기준은 표 1과 같다. 미국 National Osteoporosis Foundation (NOF) guideline에서는 50세 이상의 남성 및 폐경 후 여성에서 T-값 -2.5인 경우 및 골감소증이라도 골절의 위험인자를 동반한 경우 약물치료를 권고하고 있어 국내 보험기준과 차이를 보인다. 또한 현재 국내에서는 6개월간의 처방후 재심사를 하여 급여 여부가 결정되는데, 골다공증 질병의 특성상 1년 이상의 장기간 투약이 요구된다. 향후 건강보험 급여 기준의 개정이 필요하다고 사료된다.
The Coverage of Pharmacologic Agents to Prevent or Treat Osteoporosis by National Health Insurance