류마티스 관절염 환자에서 infliximab 치료 후 발생한 간질성 폐렴 1예

Interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy in a rheumatoid arthritis patient

Article information

Korean J Med. 2010;79(2):215-218
Publication date (electronic) : 2010 August 1
1Department of Internal Medicine, Chungnam National University College of Medicine, Korea
2Division of Rheumatology, Taejon Choongang General Hospital, Daejeon, Korea
유인설1, 송주경2
1충남대학교 의과대학 내과학교실
2대전중앙병원 류마티스내과
Correspondence to Ju Kyoung Song, M.D.,   Department of Internal Medicine, Taejon Choongang General Hospital, 285-3 Bob-dong, Daeduk-gu, Daejeon 306-060,   Korea E-mail: songsari75@hanmail.net
Received 2009 June 30; Accepted 2009 September 21.

Abstract

종양괴사인자 억제제는 류마티스 관절염에서 효과 및 안정성이 입증되어 현재 보편화된 치료이다. 부작용으로는 결핵 및 감염에 의한 폐렴, 급성 주사 반응, 루프스 유사 증후군, 악성 종양, 울혈성 심부전의 악화 등이 있으며 드물게 비감염성 간질성 폐렴이 외국에서 보고되었다. 비감염성 간질성 폐렴은 주로 methotrexate와 병용할 때 호발하며 국내에서는 아직 보고된 바가 없다. 저자들은 종양괴사인자 억제제인 infliximab을 사용한 류마티스 관절염 환자에서 발생한 비감염성 간질성 폐렴으로 고용량의 스테로이드를 사용한 후 호전된 증례를 경험하여 보고하는 바이다.

Trans Abstract

Tumor necrosis factor (TNF)-α inhibitors are well-established biological agents for the treatment of a wide variety of chronic autoimmune diseases and inflammatory conditions, including rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. Although these drugs have been noted to have good safety profiles, some important side effects, including infection, injection site reactions, lupus-like syndrome, congestive heart failure, and malignancies have been reported. Therefore, utilization of TNF-α inhibitors demands caution. Interstitial pneumonitis is a very rare complication of TNF-α inhibitors. We report here a 71-year-old man with RA who developed interstitial pneumonitis after the third infusion of infliximab. (Korean J Med 79:215-218, 2010)

서 론

종양괴사인자는 면역 반응에서 중요한 역할을 담당하여 염증 반응을 유도하고, 염증 관련 물질을 증폭시킨다. 특히 류마티스 관절염에서 활막의 염증이 지속되고 관절 파괴를 일으키는 데에 종양괴사인자가 중추적인 역할을 하는 것은 이미 입증된 사실이다. 류마티스 관절염에서 종양괴사인자를 억제하는 치료가 놀라운 효과가 있다는 여러 연구들이 보고되면서 종양괴사인자 억제제의 사용이 보편화되었고, 향후에도 계속 증가할 전망이다1). 그러나 종양괴사인자 억제제가 감염, 심부전, 악성종양 등의 부작용을 증가시킬 수 있어 많은 주의를 요한다. 이외에도 드물게 보고되는 부작용으로 비감염성 간질성 폐렴이 외국에서 보고된 예가 있다. 이는 매우 치명적인 부작용으로 주로 methotrexate와 병용하여 사용할 때 호발하는 것으로 알려져 있으며 아직 국내에서는 보고된 사례가 없다. 이에 저자들은 종양괴사인자 억제제인 infliximab을 3회 주사한 후 발생한 호흡곤란 및 기침으로 비감염성 간질성 폐렴으로 진단을 받은 환자에서 고용량의 스테로이드를 사용한 후 호전된 예가 있어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 70세, 남자

주 소: 호흡곤란

현병력: 양측 무릎 관절과 손허리손가락 관절, 근위지 관절의 종창, 통증, 뻣뻣함으로 수년 전 류마티스 관절염으로 진단을 받고 sulfasalazine , methotrexate, hydroxychlorquine, glucocorticoid 등으로 치료를 받았다. 2년 이상 치료를 하였으나 증상의 호전이 없어 infliximab 주사를 시작하였고, methotrexate와 병용하였다. infliximab 투여 후 급성 주사 반응은 없었다. 이후 조조강직, 관절통, 종창 등의 증상이 매우 호전되었고, 적혈구 침강속도 및 C-반응 단백의 수치도 정상화되어 주사를 유지하였다. 세번째 infliximab을 주사한 후 심한 기침 및 호흡곤란으로 입원하였다.

과거력: 고혈압, 당뇨병으로 치료 중이며 심방 세동으로 항응고제를 복용 중이다.

가족력: 특이사항 없음

사회력: 음주나 흡연은 하지 않았다.

이학적 소견: 입원 당시 혈압 120/80 mm, 맥박 75회/분, 호흡 28회/분, 체온은 36.3℃였고, 심한 호흡곤란과 기침을 호소하였다. 흉부 청진상 심박동은 불규칙적이었고, 심잡음은 들리지 않았으며 양측 폐야에서 수포음이 들렸다. 복부 진찰에서 이상소견은 없었다. 관절통 및 부종은 없었다.

검사실 소견: 혈액검사에서 백혈구 8,280/mm3 (호중구 71.9%, 호산구 9.2%), 혈색소 13.6 g/dL, 혈소판 251,000/mm3, 적혈구 침강속도는 65 mm/hr, C-반응 단백은 8.0 mg/dL이었다.

Rheumatoid factor는 267.1 IU/mL이었다. 혈청 생화학검사상 BUN 22.3 mg/dL, 크레아티닌 1.5 mg/dL, 총 단백 7.0 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, AST 52 IU/L, ALT 56 IU/L, 총 빌리루빈 0.6 mg/dL, 알칼리 인산분해효소 186 IU/L, LDH 1342 IU/L aPTT 51.6초, PT 28.3초(INR 2.1)였다. 입원 당시 시행한 동맥혈가스분석에서 pH 7.35, PaCO2 37 mmHg, PaO2 63 mmHg, HCO3-20.4 mEq/L, SaO2 90%였다. 심전도 및 심초음파 검사상 비판막성 심방 세동 외에 심기능은 정상이었다. 객담 도말 및 배양 검사, 혈액배양 검사에서 이상소견은 없었다.

방사선 검사: 단순흉부촬영(그림 1) 및 흉부 전산화단층촬영(그림 2)에서 양측 폐야에 전반적으로 간유리음영이 증가되어 있으며 기관지 확장 소견도 동반되어 있어 비감염성 간질성 폐렴의 소견을 보였다.

Figure 1.

Chest PA at the admission. It shows bilateral reticular ground glass opacities in both upper and lower lung field.

Figure 2.

Chest computed tomography. It shows bilateral reticular ground glass opacity with bronchiectasis in both upper lobe and lower lobe.

폐기능 검사: 폐기능 검사상 FVC 1.66 L (50%), FEV1 1.16 L (51%)로 감소되어 있었고, FEV1/FVC는 70%였으며 DLCO/VA치는 70%였다.

치료 및 경과: 산소 5 Liter 및 감염성 질환을 배제하기 어려워 경험적 항생제를 투여하였다. methotrexate 및 infliximab 투여를 중단하기로 하였고, 폐 병변에 대하여 폐조직 생검술을 고려하였으나 심방 세동으로 와파린을 복용 중이라 시행하지 못하였다. 기관지경 및 경기관지 폐생검술, 기관지폐포세척술 등의 검사도 호흡곤란으로 시행하기 어려운 상태였으며 입원 2 병일에 시행한 단순흉부촬영에서 간유리음영이 현저히 진행하였다. 비감염성 간질성 폐렴으로 추정 진단을 하고 prednisolone을 1 mg/kg로 투여하였다. prednisolone을 사용하고 3일 후부터 호흡곤란 및 기침이 호전되었고, 흉부 전산화단층촬영상 간유리음영도 감소하였다(그림 3).

Figure 3.

Chest PA at the admission. It shows bilateral reticular ground glass opacities in both upper and lower lung field.

이후 환자의 상태는 점점 호전되어 prednisolone을 감량하면서 외래에서 추적관찰 중이다.

고 찰

류마티스 관절염은 관절 외 여러 장기를 침범할 수 있다. 특히 폐 침범은 증상이 뚜렷하게 나타나지 않을 수 있지만 흔한 소견이다. 폐결절 및 비특이성 간질성 폐렴, 범발성 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 특발성 기질화 폐렴, 급성 폐장염 등 다양한 종류의 간질성 폐질환이 류마티스 관절염과 관련되어 있다2). 마른 기침, 호흡 곤란이 주된 증상으로 감염에 의한 폐렴, 약제에 의한 폐질환과의 감별이 반드시 필요하다. 특히 류마티스 관절염을 치료하기 위해 사용되는 항류마티스 약제가 폐 합병증을 일으킬 수 있으며 methotrexate가 대표적으로 알려져 있다3).

Infliximab은 종양괴사인자에 대한 키메라(사람-쥐) IgG1 단클론항체로서 류마티스 관절염의 증상을 호전시키고 방사선학적인 진행을 억제함이 증명된 약제이다4). 대개 종양괴사인자 억제제는 류마티스 관절염의 치료 효과를 더욱 증폭시키며 항키메라항체(antichimeric antibody)가 생성되는 것을 예방하기 위해 methotrexate와 병합하여 사용한다. 효과 및 안전성이 입증되어 그 사용이 점차 증가하고 있으나 결핵 및 감염에 의한 폐렴, 급성 주사 반응, 루프스 유사 증후군, 악성 종양, 울혈성 심부전의 악화 등의 부작용이 보고된 바가 있어 사용에 주의를 요한다. 드물게 발생하는 부작용으로 감염과 관련이 없는 간질성 폐렴이 보고된 바가 있다5-8). 일본에서 발표한 postmarketing surveillance에서는 infliximab을 투여한 환자에서 비감염성 간질성 폐렴의 발생률을 0.5%로 보고하였다9). 이미 보고된 증례를 살펴보면 호흡 곤란, 발열, 마른 기침 등이 주요 증상이며 방사선학적으로 양 폐야에 간질성 음영이 증가한다. 고용량의 스테로이드를 투여하면서 종양괴사인자 억제제의 투여를 중단하였을 때 일부 증례에서 호전이 되었지만 호흡 부전으로 사망하는 경우도 보고되었다. 종양괴사인자 억제제, 특히 infliximab 주사 후 발생한 간질성 폐렴의 공통점으로는 발생하는 시기가 infliximab을 2~3회 주사하고 나서 약 1~3주 후에 증상이 시작된다는 점이다. 조직학적으로는 type II pneumocyte의 증식과 폐포 손상, 다양한 정도의 섬유화를 동반한다. 발병 기전에 대하여는 아직 명확히 알려져 있지 않다. Kuroki 등은 종양괴사인자가 폐조직의 염증을 억제하는 데 중요한 역할을 담당한다고 하였다. Mice에 bleomycin을 경 기관지로 투여하여 폐에 염증을 유발한 실험에서 종양괴사인자가 결핍된 mice에서 지속적이고, 심한 염증이 발생하였으며 이것은 염증세포의 세포자멸이 감소되어 있기 때문이라고 추정하였다. 이들에게 다시 종양괴사인자를 주입하였을 때 폐포 및 기관지 내에서 염증세포가 세포자멸에 의해 제거되고 손상되었던 폐가 회복되는 것을 관찰하였다10). 류마티스 관절염과 연관된 간질성 폐질환에서 살펴보면 폐포대식세포에서 생산하는 종양괴사인자의 비율이 다른 폐질환과 비교하여 매우 높은 편이다11). T 세포와 폐포대식세포의 표면에 존재하는 종양괴사인자에 종양괴사인자 억제제가 결합하여 세포를 파괴하고 여러 단백 분해 효소들이 방출되어 폐손상을 유발할 가능성도 있다12). 류마티스 관절염에 의한 간질성 폐렴과는 감별이 어려운데, 류마티스 관절염에 의한 간질성 폐렴의 경우 섬유화를 동반한 벌집구조를 보이며 임파구의 침윤이 동반되어 있다. 또 류마티스 관절염의 활성도와 관련이 있으며, 호흡곤란 등의 증상이 점진적으로 증가하는 만성 질환의 경과를 보인다13,14). 본 증례에서는 호흡곤란과 마른 기침 등의 증상이 일주일 만에 급격히 발생하여 일반적인 류마티스 관절염에 의한 간질성 폐렴과는 다른 임상양상을 보였다.

현재까지 종양괴사인자 억제제와 관련된 간질성 폐렴을 예방하거나 조기 진단할 수 있는 방법은 없다. 류마티스 관절염에서 비교적 폐질환이 흔하며 특히 치료를 위해 사용하는 약제에 의해서도 발생할 수 있고, 이러한 합병증이 매우 치명적일 수 있음을 항상 염두에 두어야 한다. 또한 발생한 후에는 류마티스 관절염의 치료를 위해 선택할 수 있는 약제의 폭이 매우 제한되어 호흡기계뿐만이 아닌 관절염의 근본 치료에도 어려움이 발생할 수 있음을 주지하여야 할 것이다.

아울러 종양괴사인자 억제제와 간질성 폐질환의 위험성, 치료 및 예후에 대한 추가적인 연구가 반드시 시행되어야 할 것이다.

References

1. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 343:1594–1602. 2000;
2. Vassallo R, Thomas CF. Advances in the treatment of rheumatic interstitial lung disease. Curr Opin Rheumatol 16:186–191. 2004;
3. Bathon JM, Cohen SB. The 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: where the rubber meets the road. Arthritis Rheum 59:757–759. 2008;
4. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J, Emery P, Harriman G, Feldmann M, Lipsky P. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 354:1932–1939. 1999;
5. Mori S, Imamura F, Kiyofuji C, Sugimoto M. Development of interstitial pneumonia in a rheumatoid arthritis patient treated with infliximab, an anti-tumor necrosis factor alpha-neutralizing antibody. Mod Rheumatol 16:251–255. 2006;
6. Kramer N, Chuzhin Y, Kaufman LD, Ritter JM, Rosenstein ED. Methotrexate pneumonitis after initiation of infliximab therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 47:670–671. 2002;
7. Villeneuve E, St-Pierre A, Haraoui B. Interstitial pneumonitis associated with infliximab therapy. J Rheumatol 33:1189–1193. 2006;
8. Wiener CM, Muse VV, Mark EJ. A 63-year-old woman with dyspnea on exertion. N Engl J Med 359:1823–1832. 2008;
9. Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, Ishiguro N, Tanaka Y, Yamanaka H, Kamatani N, Harigai M, Ryu J, Inoue K, Kondo H, Inokuma S, Ochi T, Koike T. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 67:189–194. 2008;
10. Kuroki M, Noguchi Y, Shimono M, Tomono K, Tashiro T, Obata Y, Nakayama E, Kohno S. Repression of bleomycin-induced pneumopathy by TNF. J Immunol 170:567–574. 2003;
11. Gosset P, Perez T, Lassalle P, Duquesnoy B, Farre JM, Tonnel AB, Capron A. Increased TNF-alpha secretion by alveolar macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Am Rev Respir Dis 143:593–597. 1991;
12. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine 7:251–259. 1995;
13. 김 지연, 김 완욱, 김 성일, 류 완희, 박 성환, 홍 연식, 김 석찬, 조 철수, 김 호연, 이 연수. 류마티스관절염 환자에서 Methotraxate와 관련된 간질성 폐렴 1예. 대한류마티스학회지 5:126–132. 1998;
14. 지 종대, 이 영호, 송 관규. 류마티스 관절염 환자에서 간질성 폐질환 유무에 대한 임상양상의 비교. 대한류마티스학회지 5:187–192. 1998;

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Figure 1.

Chest PA at the admission. It shows bilateral reticular ground glass opacities in both upper and lower lung field.

Figure 2.

Chest computed tomography. It shows bilateral reticular ground glass opacity with bronchiectasis in both upper lobe and lower lobe.

Figure 3.

Chest PA at the admission. It shows bilateral reticular ground glass opacities in both upper and lower lung field.